Antikörper gegen CGRP: Erste Ergebnisse in der Vorbeugung der chronischen Migräne

Der Hintergrund

Fünf kontrollierte Studien haben die Wirksamkeit der Hemmung von Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) in der akuten Behandlung der Migräne belegt. In zwei Studien konnte das Konzept einer vorbeugenden Behandlung der episodischen Migräne mit monoklonalen Antikörpern gegen CGRP bestätigt werden. CGRP als Zielmolekül in der Behandlung der chronischen Migräne ist bisher noch nicht bestätigt worden.

Die neuen Fakten in Kurzform

Bigal et al. (2015) publizierten in der Septemberausgabe von Lancet Neurology (2015) erstmals Daten zur Wirksamkeit eines monoklonalen Antikörpers gegen CGRP in der Vorbeugung der chronischen Migräne. Eingesetzt wurde der Wirkstoff TEV-48125. Der Antikörper wurde subkutan im Abstand von 28 Tagen injiziert. Es wurden Dosierungen von 675/225 mg und 900 mg eingesetzt. Die Behandlung führte zu einer signifikanten Reduktion primärer und sekundärer Wirksamkeitsparameter im Vergleich zu Placebo. Der Beginn der Wirkung setzte schnell ein. Die Daten bestätigen eine signifikante Reduktion der Anzahl der Kopfschmerzstunden und der Tage mit mittleren bzw. schweren Kopfschmerzen innerhalb des ersten Monats. Auch war die Behandlung mit einer Reduktion des Verbrauchs von Kopfschmerzakutmedikamenten zur Behandlung der Migräneattacke verbunden. Die Verträglichkeit und die Sicherheit der Behandlung waren gut.

Was ist CGRP

CGRP ist ein Eiweiß, das zu der Calcitonin-Familie gezählt wird. Es kommt in zwei Unterformen im zentralen und peripheren Nervensystem vor. Zusammen mit anderen Peptiden ist es häufig auf C- und A-Delta-Nervenfasern lokalisiert. Diese Nervenfasern sind für die Weiterleitung von Nervenimpulsen im schmerzverarbeitenden System des Körpers bedeutsam. In Studien der letzten Jahre wurde die Bedeutung von CGRP in der Entstehung der Migräne umfangreich untersucht. CGRP findet sich in trigeminalen Nervenendigungen und Nervenkernen. Die Freisetzung von CGRP verursacht Gefäßerweiterung und Entzündungen. Im zentralen Nervensystem moduliert CGRP die Schmerzverarbeitung. CGRP wird in aktuellen Studien intensiv als bedeutendes Molekül für die Behandlung der episodischen Migräne untersucht. In ersten Pilotstudien wurde der Einsatz von CGRP-Rezeptorantagonisten und von CGRP-Antikörpern zur Vorbeugung der episodischen Migräne analysiert. Darin konnte die Bedeutung für die Entstehung der Migräne konzeptionell bestätigt werden.

Chronische Migräne

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) zählt die chronische Migräne zu einer der am stärksten behindernden Erkrankungen der Menschheit. Chronische Migräne führt zu starker individueller Behinderung, schwerem Leidensdruck, Verlust des Arbeitsplatzes, familiären Stresssituationen, Scheidung und schmerzunterhaltenden psychologischen Begleiterkrankungen. Als einzige bisher zugelassene Therapieoption steht Onabotulinumtoxin zur Verfügung.

TEV-48125

TEV-48125 ist ein monoklonaler Antikörper, der hocheffektiv und selektiv an CGRP bindet. Er verhindert dadurch die Wirkung von CGRP am Rezeptor. Die Studie von Bigal et al. (2015) untersuchte erstmals mit zwei unterschiedlichen Dosierungen die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von TEV-48125 für die vorbeugende Behandlung der chronischen Migräne.

Das Design der Studie

Die Studie wurde randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert im Double-Dummy-Design durchgeführt. Eingesetzt wurden zwei Dosierungen von TEV-48125 (675/225 mg und 900 mg) sowie Placebo. Die Anwendung erfolgte subkutan alle 28 Tage über einen Zeitraum von 3 Monaten. Eingeschlossen wurden Männer und Frauen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren mit der Diagnose „chronische Migräne“ entsprechend ICHD (3. Auflage, Betaversion). Die Patienten konnten während der Studie ihre übliche Akutmedikation gegen Migräne einsetzen. Patienten konnten an der Studie nicht teilnehmen, wenn sie 6 Monate vor Studienbeginn mit Onabotulinumtoxin A behandelt wurden, sie Opioide oder Barbiturate über mehr als 4 Tage während der Run-In-Phase einnahmen oder drei bzw. mehr vorbeugende Behandlungen ohne Effektivität eingesetzt hatten.

TEV-48125 oder Placebo wurde mit 4 subkutanen Injektionen im Bauchbereich zu Beginn eines jeden Behandlungszyklus gegeben. Patienten in der 900 mg Gruppe erhielten 4 aktive Injektionen zu Beginn eines jeden Behandlungszyklus. Patienten in der 675/225 mg Gruppe erhielten initial 675 mg und bei den folgenden Behandlungszyklen 225 mg als Unterhaltungsdosis. Patienten in der Placebogruppe erhielten jeweils 4 Placeboinjektionen zu Beginn jedes Behandlungszyklus.

Der Hauptzielparameter war die mittlere Veränderung im Vergleich zur Ausgangslage bzgl. der Anzahl der Kopfschmerzstunden während des dritten Behandlungszyklus (Woche 9-12).

Der sekundäre Zielparameter war die mittlere Veränderung im Vergleich zur Ausgangslage der Anzahl der Kopfschmerztage mit mindestens mittlerer oder schwerer Intensität während des dritten Behandlungszyklus. Zusätzlich wurden weitere exploratorische Zielparameter untersucht.

Die Ergebnisse

Insgesamt wurden 264 Probanden rekrutiert. Während der Baseline-Phase bestanden in der Placebogruppe 169,1, in der 675/225 mg Gruppe 159,1 und in der 900 mg Gruppe 157,7 Kopfschmerzstunden von jeglicher Intensität pro Monat. In der Placebogruppe traten 13,9 Kopfschmerztage, in der 675/225 mg Gruppe 13,8 und in der 900 mg Gruppe 13,1 Kopfschmerztage von mindestens mittelstarker Intensität pro Monat auf.

Die mittlere Reduktion der Kopfschmerzstunden während der Woche 9-12 im Vergleich zur Ausgangssituation betrug -67,51 Stunden (43%) in der der 900 mg Gruppe, -59,84 Stunden (38%) in der 675/225 mg Gruppe und -37,10 Stunden (22%) in der Placebogruppe. Die Reduktion in der Anzahl der Kopfschmerzstunden war signifikant größer für beide Verumgruppen als die der Placebogruppe.

Die Veränderung in der mittleren Anzahl der Kopfschmerztage und der Migränetage unterschied sich signifikant zwischen Placebo und der 900 mg Gruppe, war jedoch nicht signifikant zwischen Placebo und der 675/225 mg Gruppe. Beide Dosierungen reduzierten signifikant die Anzahl der notwendigen Medikamente für die Akutbehandlung der Migräne im Vergleich zu Placebo.

Unerwünschte Ereignisse wurden in der Placebogruppe von 40%, in der 675/225 mg Gruppe von 53% und in der 900 mg Gruppe von 48% berichtet. Am häufigsten wurde von einem leichten Schmerz in der Injektionsstelle und Kribbeln berichtet.

Die Bedeutung der Ergebnisse

Die Untersuchungsbefunde bestätigen zum ersten Mal die therapeutische Wirksamkeit des Einsatzes eines CGRP-Antikörpers in der präventiven Behandlung der chronischen Migräne. Bereits einen Monat nach Behandlungsbeginn konnten klinisch relevante Verbesserungen der Migräne beobachtet werden. Auch führte die Behandlung zu einer signifikanten Reduktion der Akutmedikation der Migräne.

Als Zielpunkte für den Wirksamkeitsnachweis wurden spezielle Aspekte des Kopfschmerzphänotyps der chronische Migräne berücksichtigt. Chronische Migräne entwickelt sich in der Regel aus der episodischen Migräne. Dabei erhöht sich die Zeit mit Kopfschmerzen. Die Kopfschmerzintensität wird dabei jedoch geringer, auch der Kopfschmerzphänotyp wird uncharakteristischer und kann schließlich in einen Dauerkopfschmerz mit darübergelagerten schweren Attacken auftreten.

Aus diesem Grunde wurde über den Parameter „Kopfschmerzstunden“ die gesamte Kopfschmerzzeit erfasst und über den Parameter „Kopfschmerztage“ die Zeit mit mittleren oder schweren Kopfschmerzen ermittelt. Eine besondere Stärke dieser Studie ist, dass ein Querschnitt aller Patienten mit chronischer Migräne untersucht worden ist. Es konnten Patienten, die im Vorfeld andere präventive Medikamente eingesetzt hatten und ohne strikte Limitierung der Akutmedikation, untersucht werden. Ebenfalls wurden Patienten mit Dauerkopfschmerzen eingeschlossen.

Die Studie hat Auswirkungen auf das Verständnis der Entstehung und Aufrechterhaltung der chronischen Migräne. Die peripheren CGRP-Konzentrationen sind bei Patienten mit chronischer Migräne im Vergleich zu Patienten mit episodischer Migräne erhöht. Die Studie bestätigt, dass CGRP ein wichtiges Molekül in der Behandlung der chronischen Migräne darstellt. Nur ein sehr geringer Teil (0,1-0,5%) der Antikörper kann die Bluthirnschranke überwinden. Aus diesem Grunde kann angenommen werden, dass die CGRP-Antikörper ihre Wirkung im Bereich peripherer Nervenstrukturen bedingen.

Auf Grundlage dieser Studie können nunmehr weiterführende größere Phase-3-Studien durchgeführt werden.

Bigal ME, Edvinsson L, Rapoport AM, Lipton RB, Spierings EL, Diener HC, Burstein R, Loupe PS, Ma Y, Yang R, Silberstein SD. Safety, tolerability, and efficacy of TEV-48125 for preventive treatment of chronic migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b study. Lancet Neurol. 2015 Nov;14(11):1091-100. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00245-8. Epub 2015, Sep 30. PubMed PMID: 26432181.