جي-بي إيه: فيراباميل لعلاج الصداع العنقودي

وفقًا لقرارٍ صدر مؤخرًا عن اللجنة الفيدرالية المشتركة (G-BA)، ضمن التأمين الصحي الحكومي لعلاج الصداع العنقودي، حتى خارج نطاق استخدامه المعتمد حاليًا . وقد أدرجت اللجنة الفيدرالية المشتركة هذا الدواء في إرشاداتها الدوائية.

لم تُصدر جميع الشركات المصنعة بيانًا بهذا الشأن. لذا، فإن المنتجات التي تُصرف بوصفة طبية من الشركات المصنعة التالية فقط هي: 1A/Hexal/Sandoz، وAbbott، وAliud/Stada، وBasics، وHeumann، وWörwag. أما منتجات الشركات المصنعة الأخرى، فقد لا تُصرف بوصفة طبية ضمن برنامج التأمين الصحي الحكومي.

يُعدّ هذا القرار موضع ترحيب كبير، وقد طال انتظاره. مع ذلك، فإنه يترك العديد من التساؤلات دون إجابة، ويُثير شكوكًا جديدة في العلاج العملي. فعلى الرغم من الإجماع الدولي على ضرورة تحديد جرعة دواء الصداع العنقودي لكل مريض على حدة، وضرورة العلاج بجرعات عالية، لا سيما للمرضى الذين يعانون من حالات شديدة، إلا أنه يُحدد جرعة يومية قياسية أولية تبلغ 120 ملليغرامًا، يُمكن زيادتها إلى 360 ملليغرامًا كحد أقصى. وبناءً على خبرتنا ومراجعة الأدبيات الطبية، فإن هذه الجرعة لا تُعالج بفعالية إلا نسبة ضئيلة من المرضى. يُطلق على الصداع العنقودي اسم "صداع الانتحار"؛ إذ يدفع الألم المرضى إلى اليأس، وفي بعض الأحيان، يُقدمون على الانتحار في حال عدم تلقيهم العلاج المناسب. لذا، لا يبدو أن الحد الأقصى للجرعة الحالي يُراعي سلامة المرضى. كما أن القرار لا يُقدم معايير عملية لمراقبة تخطيط كهربية القلب، ولا يُشير إلى استخدام المستحضرات ممتدة المفعول.

نوضح فيما يلي تجربتنا مع فيراباميل في علاج الصداع العنقودي. تجدر الإشارة إلى أنه نظرًا لقلة الدراسات المضبوطة الكافية، فإن استخدامه في المراكز المتخصصة يعتمد على سنوات عديدة من الخبرة، ويجب أن يُصمم خصيصًا لكل مريض.

من منظور عملي وقانوني للتأمين الصحي، لم يكن توفير دواء فيراباميل لمرضى الصداع العنقودي مشكلة، حتى بدون ترخيص تسويقي. وبناءً على تجربتي الشخصية، وكذلك تجارب العديد من الزملاء، لا أعرف أي تعارض ناشئ عن وصف فيراباميل للوقاية من الصداع العنقودي. لذلك، لم يكن توفير فيراباميل لمرضى الصداع العنقودي عائقًا أو مقيدًا، حتى بدون ترخيص تسويقي.

بهذا القرار، تمت الموافقة رسميًا على استخدام فيراباميل للوقاية من الصداع العنقودي العرضي والمزمن لدى البالغين من عمر 18 عامًا فما فوق. ينص البند 1(ب) على أن هدف العلاج هو "تقليل عدد نوبات الصداع العنقودي بشكل ملحوظ سريريًا (أي بنسبة 50% على الأقل)". هذا التقليل، المُستمد من الوقاية من نوبات الشقيقة، غير مناسب، في رأيي، للصداع العنقودي. نظرًا لشدة النوبات، يجب أن يكون هدف علاج الصداع العنقودي هو الوصول إلى حالة خالية من النوبات. من وجهة نظر الطبيب العام الذي، دون معرفة تفصيلية بالأبحاث ذات الصلة، يُدير العلاج الآن بناءً على نص الموافقة، سيفترض أن تقليل عدد النوبات بنسبة 50% مقبول. مع ذلك، فإن تقليل 60 نوبة شهريًا إلى 30 نوبة ليس هدفًا علاجيًا ذا صلة سريريًا أو مقبولًا للمريض.

يُقدّم القسم 1(و) تعليمات الجرعات، حيث يُوصي بالعلاج الأحادي عن طريق الفم بجرعة ابتدائية قدرها 120 ملغ، يُمكن زيادتها إلى 360 ملغ. ويبرز تناقض في معلومات المنتج من الجملة التالية مباشرةً: "تختلف جرعة فيراباميل اللازمة لكبح نوبات الصداع العنقودي بشكل كبير بين الأفراد، وقد تتقلب أيضًا لدى الشخص نفسه". بينما ينص القسم 1(ب) على هدف علاجي يتمثل في خفض وتيرة النوبات بنسبة 50% على الأقل، يشير هذا القسم بشكل صحيح إلى كبح نوبات الصداع العنقودي بشكل كامل. سيؤدي هذا إلى مزيد من الارتباك لدى الأطباء في الرعاية الروتينية.

من الناحية العملية، لا أرى مبرراً لتحديد جرعة يومية ابتدائية مقدارها 120 ملغ كمعيار. بناءً على تجربتي الشخصية والدراسات المنشورة، فإن هذه الجرعة المنخفضة فعالة فقط لنسبة ضئيلة جداً من المرضى. سيعاني العديد من المرضى من نوبات متكررة دون داعٍ مع هذه الجرعة غير الكافية، ولا أعتبر الجرعة الموحدة بهذا الشكل مناسبة. علاوة على ذلك، لا تحدد الإرشادات كيفية زيادة الجرعة إلى 360 ملغ أو المدة الزمنية اللازمة لذلك. وهنا أيضاً، يُترك القرار للطبيب المعالج. وأخيراً، لا تحدد الإرشادات ما إذا كان ينبغي استخدام فيراباميل فوري الإطلاق أو ممتد الإطلاق. من منظور أمراض القلب، أصبح استخدام فيراباميل فوري الإطلاق قديماً منذ سنوات عديدة. وللأسف، لم تُراعَ هذه المعلومة في الإرشادات العصبية والممارسة السريرية إلا في حالات نادرة.

ينص البند 1(ز) على أنه لا يمكن تقييم الفعالية العلاجية إلا بعد أسبوع واحد على الأقل من العلاج. وهذا غير صحيح. ففي العادة، يستغرق ظهور التأثير مع الجرعة المناسبة مدة تصل إلى أسبوع. مع ذلك، يشعر بعض المرضى بتأثير العلاج حتى قبل مرور أسبوع. علاوة على ذلك، يعتمد التأثير على الجرعة، كما يعتمد بدء مفعول الدواء على العلاجات المصاحبة الأولية، مثل الكورتيكوستيرويدات أو ناهضات مستقبلات السيروتونين 5-HT. في رأيي، البدء بجرعة 120 ملغ من فيراباميل ثم الانتظار لمدة أسبوع غير كافٍ. ولأن مدة الزيادة التدريجية في جرعة فيراباميل غير محددة، يبقى الطبيب المعالج دون توجيه. كما لا توجد تعليمات دقيقة أو حتى توصية بشأن زيادات الجرعة.

في رأيي، فإنّ القول بأنّ علاج الصداع العنقودي النوبي يجب أن يستمرّ عمومًا ستة أسابيع تقريبًا غير مُبرّر موضوعيًا. قد يستند هذا القول إلى حقيقة أنّ نوبات الصداع العنقودي النوبي تستمرّ عادةً ستة أسابيع. مع ذلك، يتجاهل هذا حقيقة أنّ العديد من المرضى يعانون من فترات نشطة أطول بكثير، حتى مع الصداع العنقودي النوبي، بينما يعاني آخرون من فترات أقصر. لا توجد إرشادات عملية بشأن المدة التي يجب الاستمرار في تناول فيراباميل فيها بعد توقّف آخر النوبات، بغضّ النظر عن المدة غير المعروفة لفترة العلاج الحالية في أيّ حالة.

ينص البند 1.ح) على ضرورة إيقاف العلاج إذا لم يتحقق الهدف العلاجي المتمثل في خفض وتيرة النوبات بنسبة 50%. أرى مشكلة جوهرية في هذا البيان، إذ أن العديد من مرضى الصداع العنقودي الحاد لا يستجيبون إلا لجرعات تزيد عن 360 ملغ. بالنسبة للعديد من المرضى، لا يتحقق التأثير العلاجي الكافي إلا بجرعة 240 ملغ مرتين يوميًا أو أكثر. هذا التوحيد في إجراءات الموافقة يجبر هؤلاء المرضى الآن على العودة إلى استخدام الدواء خارج نطاق الاستخدام المعتمد، كما أن زيادة الجرعة التي كانت تُعتبر سابقًا غير إشكالية أصبحت تُوصم. مع هذه الموافقة، يجب علينا استدعاء المرضى، وإبلاغهم بالوضع الجديد، وتعديل علاجهم إذا لزم الأمر. في الوقت نفسه، تُشكل هذه الموافقة تهديدًا قانونيًا للأطباء الذين يصفون الدواء. يزداد خطر حدوث مضاعفات بطبيعة الحال مع الجرعات العالية. الآن، يجب على الطبيب الذي يصف الدواء أن يصفه ليس فقط على مسؤوليته الخاصة، بل حتى ضد الموافقة الرسمية، وعليه أن يكون مستعدًا للدفاع عن نفسه. ستكون النتيجة أن المرضى الذين يحتاجون إلى علاج بجرعات عالية سيقل احتمال حصولهم عليه، وسيعانون نتيجة لذلك. سيؤدي هذا إلى الاستسلام والنظر في التحول إلى العلاجات المركبة ذات الآثار الجانبية الإضافية، والعلاجات الجراحية بما في ذلك التحفيز العميق للدماغ، وعلاجات النوبات الحادة. سينتج عن ذلك عبء أكبر على المريض الفردي وزيادة كبيرة في تكاليف نظام الرعاية الصحية. في رأيي، فإن توحيد الجرعات والقيود الموضحة في ترخيص التسويق لا تتوافق مع الأدبيات العلمية، وبصيغتها الحالية، تُعقّد العلاج. يُعدّ علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني أسهل بكثير باستخدام فيراباميل، حيث تمت الموافقة على جرعات تصل إلى 480 ملغ.

يشير القسم 1.أ) إلى ضرورة المراقبة المنتظمة لتخطيط كهربية القلب. ومع ذلك، فإنه لا يحدد حدودًا تشغيلية أو يوضح التغيرات في تخطيط كهربية القلب التي تستدعي إيقاف العلاج. لا يتلقى الممارسون أي توجيهات ذات صلة، وفي حالات الشك، يمتنعون عن العلاج بدلًا من تقديمه بشكل صحيح.

في ضوء هذه الخلفية، من المفهوم أن العديد من شركات الأدوية لم تقدم بيانًا بشأن الموافقة على الأدوية التي تحتوي على الفيراباميل، وعلى هذا الأساس، لم تُبدِ أي اهتمام بأن يكون دوائها مؤهلًا للوصفة الطبية.

باختصار، يُعدّ اعتماد فيراباميل خطوةً إيجابية من حيث المبدأ. مع ذلك، أرى أنه بصيغته الحالية سيُعيق علاج مرضى الصداع العنقودي بدلًا من أن يُحسّنه. ونحن نشهد بالفعل تبعات هذا الاعتماد: فالمرضى الذين يتلقون جرعات عالية من أدوية أخرى ذات آثار جانبية خطيرة، بدءًا من 360 ملغ من فيراباميل يوميًا، يفقدون فعاليتهم، ما يُؤدي إلى اليأس والاستسلام. بالطبع، يُمكننا التغاضي عن حد الجرعة في المراكز المتخصصة، لكننا سنعود حينها إلى استخدام الدواء خارج نطاق الاستخدام المُصرّح به، كمًّا ونوعًا. أما في الممارسة السريرية الروتينية، فمن النادر أن يُفكّر الأطباء في هذا الأمر. لذا، ينبغي بذل الجهود لتعديل الاعتماد بما يُناسب المرضى المُتضررين.

مناقشة حول الموضوع على موقع Doc-Check

فيراباميل في علاج الصداع العنقودي
(المصدر: H. Göbel, Die Köpfe, 3rd ed., 2012, Springer-Verlag, Heidelberg )

ينتمي فيراباميل إلى مجموعة حاصرات قنوات الكالسيوم، وبفضل تحمله الجيد، يُعدّ مناسبًا بشكل خاص للعلاج طويل الأمد للصداع العنقودي المزمن. وقد وصف ماير وهاردنبرغ (1983) فعاليته في علاج الصداع العنقودي لأول مرة. مع ذلك، غالبًا لا يُوقف فيراباميل المرحلة النشطة من الصداع العنقودي بشكل كامل. وقد أظهرت الدراسات تحسنًا يزيد عن 75% في مؤشرات الصداع العنقودي لدى 69% من المرضى. يُظهر فيراباميل والليثيوم فعالية مماثلة، إلا أن فيراباميل يتميز بتحمل أفضل وسرعة بدء مفعوله.

• للحفاظ على مستويات ثابتة في الدم، يجب استخدام المستحضرات ذات الإطلاق المتأخر فقط والتي تدوم فعاليتها لمدة 12 ساعة.
• كما تسمح هذه الإجراءات بالحفاظ على تركيز كافٍ في مصل الدم، وخاصة في الليل.
• تبدأ الجرعة بـ 2 × 120 ملغ يوميًا (على سبيل المثال Isoptin KHK 2 × 1)، والجرعة المتوسطة هي 2 × 240 ملغ (على سبيل المثال Isoptin RR 2 × 1).

بحسب نجاح العلاج، قد يتطلب تحقيق الفعالية العلاجية في مراكز متخصصة للمرضى المقيمين زيادة الجرعة إلى 1200 ملغ يوميًا. ونظرًا لتحمله الجيد وتوافقه مع العلاجات الحادة كالأكسجين أو السوماتريبتان، يُعتبر فيراباميل العلاج الأولي.

• بما أن الفيراباميل عادة ما يكون فعالاً بعد أسبوع واحد فقط، يمكن إعطاء دورة أولية لمدة ثلاثة أيام من العلاج النبضي بالكورتيكوستيرويد بجرعة عالية (مثل ميثيل بريدنيزولون 1000 ملغ عن طريق الوريد) مصحوبة بحماية المعدة (مثل بانتوبرازول 40 ملغ) لتحقيق توقف سريع للنوبات.
• بالإضافة إلى ذلك أو كبديل، لسد فترة الانتظار حتى يبدأ مفعول الفيراباميل، يمكن إعطاء طرطرات الإرغوتامين (مثل الإرغوتامين 2 × 1-2 ملغ) أو التريبتان (مثل ناراتريبتان 2 × 2.5 ملغ) وفقًا لجدول زمني ثابت لمدة أسبوع واحد.
• ينبغي إجراء التعديل من قبل مراكز ذات خبرة، وربما في ظل ظروف المرضى الداخليين، وخاصة في حالة التعديل الأولي للعلاج بالأكسجين، والتشخيص الأولي لحالة غير نمطية، وفشل مادتين وقائيتين وقيود التطبيق.

إجراء في العلاج بجرعات عالية من فيراباميل ريتارد لعلاج الصداع العنقودي

الجرعة اليومية القصوى المعتمدة من فيراباميل لعلاج ارتفاع ضغط الدم وأمراض الشريان التاجي هي 480 ملغ. في طب الأعصاب، قد تتجاوز هذه الجرعة في بعض الحالات للوقاية من الصداع العنقودي، حيث قد تتراوح الجرعات بين 240 و960 ملغ يوميًا، وقد تصل إلى جرعات أعلى في بعض الحالات. يؤدي استخدام فيراباميل سريع المفعول إلى تقلبات في مستويات الدواء في البلازما، مما يقلل من فعاليته. كما تنخفض مستويات فيراباميل ليلًا عند تناوله سريع المفعول. ويكون خطر النوبات مرتفعًا بشكل خاص خلال الساعات الأولى من اليوم. لذلك، يُنصح باستخدام فيراباميل ممتد المفعول فقط كعلاج قياسي.

• كما هو الحال مع المؤشرات القلبية، يبدأ علاج مرضى الصداع العنقودي بجرعة 240 ملغ/يوم (فيراباميل ريتارد 120 ملغ مرتين يوميًا بفاصل 12 ساعة). في حالات النوبات الشديدة والمتكررة، يمكن البدء بالعلاج مباشرةً بفيراباميل ريتارد 240 ملغ مرتين يوميًا.
• خلال الأسبوع الأول، وحتى ظهور الفعالية، يمكن إعطاء طرطرات الإرغوتامين (مثل الإرغوتامين 2 × 1-2 ملغ) أو التريبتان (مثل ناراتريبتان 2 × 2.5 ملغ) وفقًا لجدول زمني ثابت، أو يمكن إعطاء نظام الكورتيكوستيرويد كدواء مصاحب.
• إذا تكررت النوبات بعد التوقف عن تناول الدواء المصاحب، يمكن إعطاء فيراباميل ريتارد 2 × 240 ملغ على فترات 12 ساعة، وإذا لزم الأمر، يمكن زيادة الجرعة تدريجياً كل 3 إلى 7 أيام حتى جرعة 960 ملغ.
• يجب الانتباه إلى الآثار الجانبية مثل اضطرابات التوصيل، والإمساك، والوذمة، واحمرار الوجه.
• يجب إجراء تخطيط كهربية القلب الأساسي وتقييمه فيما يتعلق بفترة PQ لجميع المرضى الذين يتلقون فيراباميل.
• هذا إجراءٌ مُعتادٌ للمرضى الذين يُعانون من أمراض القلب وارتفاع ضغط الدم. إذا لم يكن لدى المرضى الذين يُعانون من الصداع العنقودي تخطيط كهربية القلب حديث، فيجب إجراؤه قبل البدء في العلاج بالفيراباميل.
• لا يُعدّ الحصار الأذيني البطيني من الدرجة الأولى (PQ > 0.20 ثانية) مانعًا لاستخدام فيراباميل، ولكنه يحدّ من استخدامه. لا يُنصح بوصف فيراباميل في حال كانت مدة PQ حوالي 0.25 ثانية أو أكثر، وبالتأكيد ليس في حال كانت 0.30 ثانية أو أكثر.
• أي حصار أذيني بطيني أعلى من الدرجة الثانية فصاعدًا يعتبر مانعًا للاستخدام، وكذلك أي اشتباه في قصور القلب.
• إذا كان هناك مؤشر صارم لاستخدام فيراباميل في الصداع العنقودي المصحوب بحصار أذيني بطيني من الدرجة الأولى، فيجب تسجيل تخطيط كهربية القلب لأول مرة بعد 1-2 أسبوع، وكذلك بعد 1-2 أسبوع من كل زيادة في الجرعة.
• في حال تفاقم الحصار الأذيني البطيني، يجب إيقاف دواء فيراباميل. أما إذا لم يطرأ أي تغيير على الحصار، فينبغي إجراء فحوصات متابعة كل ستة أشهر. يُنصح بالتعاون بين مختلف التخصصات الطبية، بما في ذلك التعاون مع طبيب قلب لمتابعة مسار العلاج. ويُمنع تناول حاصرات بيتا بالتزامن مع هذا الدواء.
• لم تُسجّل أي وفيات نتيجة استخدام فيراباميل للوقاية من الصداع العنقودي. كما لم تُسجّل أي آثار سامة على الأجنة.

قد يحدّ من استخدام فيراباميل للوقاية من الصداع العنقودي الآثار الجانبية القلبية. وقد بحث فريق بحث فرنسي سلامة القلب عند استخدام جرعات عالية من فيراباميل لعلاج الصداع العنقودي، حيث تجاوزت الجرعات 720 ملغ يوميًا. من بين 200 مريض، استخدم 29 مريضًا (14.8%) جرعات بلغت 877 ± 227 ملغ يوميًا. لوحظت تغيرات في تخطيط كهربية القلب لدى 38% من المرضى (11/29). عانى سبعة مرضى (24%) من بطء القلب كأثر جانبي طفيف، بينما عانى أربعة مرضى (14%) من اضطرابات في نظم القلب، والتي صُنفت كآثار جانبية خطيرة. احتاج المرضى الذين عانوا من تغيرات في تخطيط كهربية القلب إلى جرعات أعلى (1003 ± 295 ملغ يوميًا مقابل 800 ± 143 ملغ يوميًا). لم يكن ظهور الآثار الجانبية الطفيفة أو الخطيرة مرتبطًا بمستوى الجرعة. عانى ما يقرب من ثلاثة أرباع المرضى من تأخر ملحوظ في ظهور الآثار الجانبية القلبية، حيث ظهرت الأعراض الموصوفة بعد أكثر من عامين. تؤكد هذه النتائج على ضرورة المراقبة القلبية المنتظمة والدقيقة للمرضى الذين يخضعون للعلاج بجرعات عالية من الفيراباميل، فضلاً عن ضرورة المتابعة الدقيقة ومراقبة نجاح العلاج على المدى الطويل.