قبل خمسة وسبعين عامًا، ثبت أن الأوعية الدموية الشريانية والوريدية الكبيرة في السحايا حساسة للألم، على عكس نسيج الدماغ نفسه. قبل خمسة وعشرين عامًا، تم تحديد الببتيدات العصبية، أي البروتينات التي تفرزها الألياف العصبية، والتي تنظم قطر هذه الأوعية الدموية. إحدى هذه المواد هي CGRP ( الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين ). يُعد CGRP من أقوى موسعات الأوعية الدموية في الجسم. في الوقت نفسه، يترافق توسع الأوعية الدموية الناتج عن CGRP مع الألم في التجارب.

برز الدور المحوري لـ CGRP في تطور الصداع النصفي عندما وُجدت مستويات مرتفعة منه في الدم الوريدي لمرضى يعانون من نوبات الصداع النصفي. وقد عادت هذه المستويات إلى طبيعتها بعد انحسار الصداع النصفي عقب تناول دواء سوماتريبتان. وتأكدت هذه الملاحظات عندما أمكن تحفيز نوبات الصداع النصفي لدى المرضى عن طريق حقن CGRP. يُنتَج CGRP، من بين أماكن أخرى، في الألياف العصبية للعصب ثلاثي التوائم، ويُفرَز عند تنشيطها أثناء نوبة الصداع النصفي (انظر الشكل 1). يرتبط CGRP المُفرَز بمستقبلات CGRP في جدران الأوعية الدموية في السحايا، مما يؤدي إلى توسع الأوعية الدموية، وفي الوقت نفسه إلى تحسس مستقبلات الألم في جدران الأوعية الدموية. يصبح نبض الأوعية الدموية المتوسعة هو محفز الألم، الذي يشعر به المرضى على شكل ألم نابض وشديد في الصداع النصفي، يزداد مع أي مجهود بدني، حتى عند الانحناء.

تسكين ألم الصداع النصفي عبر الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP)

الشكل 1: توسط CGRP في ألم الصداع النصفي. أثناء نوبة الصداع النصفي، يتم إطلاق CGRP (1) من ألياف العصب ثلاثي التوائم، ويرتبط بمستقبل CGRP (2)، ويحفز توسع الأوعية الدموية في السحايا (3) ويؤدي في النهاية إلى تحسس مستقبلات الألم (4) التي تستجيب لنبض الأوعية الدموية المجاورة بإحساس ألم الصداع النصفي النابض.

 

ترتبط التريبتانات بمستقبلات السيروتونين المحددة الموجودة في نهايات ألياف العصب ثلاثي التوائم، وتثبط إطلاق الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP) أثناء نوبة الصداع النصفي. يستغرق الأمر بعض الوقت حتى يتحلل CGRP الذي تم إطلاقه سابقًا، وحتى تنقبض الأوعية الدموية مرة أخرى، وحتى تستعيد مستقبلات الألم حساسيتها الطبيعية. عندها، يتوقف الصداع النصفي مؤقتًا لدى المريض. وهذا يوضح أن التريبتانات، كأي دواء آخر، تعمل بشكل أسرع وأكثر فعالية كلما تم تناولها مبكرًا أثناء النوبة، وكلما قلّ إطلاق CGRP. مع ذلك، يتضح أيضًا أن التريبتانات لا تنهي نوبات الصداع النصفي. يستمر إنتاج CGRP، ولكن يتم تثبيط إطلاقه مؤقتًا. يتراكم CGRP في ألياف العصب ثلاثي التوائم، في انتظار استقلاب التريبتانات. يؤدي الإطلاق اللاحق، وأحيانًا بكميات كبيرة، لـ CGRP إلى عودة ألم الصداع النصفي لدى المرضى، وهو ما يُعرف بالصداع الارتدادي. عادةً ما يكون تناول جرعة أخرى من التريبتان فعالًا مرة أخرى. تتكرر هذه الدورة حتى تهدأ نوبة الصداع النصفي نهائيًا، عادةً بعد 4 إلى 72 ساعة. وكبديل للتريبتانات، جُرِّبت أدوية قبل عدة سنوات لا تمنع إطلاق الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP)، بل تمنع مستقبلات CGRP نفسها. وبالتالي، لم يجد CGRP المُطلق أي هدف في نوبات الصداع النصفي. كانت مضادات مستقبلات CGRP هذه فعالة بشكل مشابه للتريبتانات، ولكن لسوء الحظ، أدى الاستخدام المنتظم بجرعات عالية إلى تلف الكبد، لذا لم تُطرح في الأسواق.

 

علاج نوبات الصداع النصفي باستخدام التريبتانات ومضادات مستقبلات CGRP

الشكل 2: علاج نوبة الصداع النصفي باستخدام التريبتانات ومضادات مستقبلات CGRP. ترتبط التريبتانات بمستقبلات السيروتونين على نهايات العصب ثلاثي التوائم (5)، وبالتالي تثبط إطلاق CGRP (6). فتخف أعراض الصداع النصفي الناتجة عن CGRP. ويمكن تحقيق التأثير نفسه عن طريق حجب مستقبلات CGRP باستخدام مضادات مستقبلات CGRP (8). تكمن مشكلة التريبتانات في أنه حتى بعد زوال الصداع النصفي ظاهريًا، يستمر إنتاج CGRP (7) ثم يُطلق بعد زوال تأثير التريبتان، مما يؤدي إلى تكرار الصداع.

 

كان إدخال التريبتانات بلا شكّ تقدماً حاسماً في نوبات . وحتى الآن، لم يتحقق نجاح مماثل في الوقاية الصداع النصفي تُطوّر . جميع هذه الأدوية استُخدمت في البداية لعلاج حالات أخرى، مثل حاصرات بيتا لعلاج ارتفاع ضغط الدم، ولها نسبة فائدة إلى مخاطر غير مواتية إلى حدٍّ ما. من المتوقع أن يتغير هذا الوضع في المستقبل، ومرة ​​أخرى، يلعب الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP) دوراً حاسماً.

تُجرى حاليًا تجارب سريرية، بمشاركة عيادة كيل للألم، الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للوقاية من الصداع النصفي. تعمل هذه الأجسام المضادة إما على تدمير بروتين CGRP، الذي يُفرز أثناء نوبات الصداع النصفي، أو تستهدف مستقبلات CGRP. وبذلك، يُحصّن المرضى بشكل غير مباشر ضد الصداع النصفي. تُعطى الأجسام المضادة تحت الجلد مرة واحدة شهريًا. تُشير نتائج الدراسة الأولية إلى نتائج واعدة، حيث أثبتت هذه المواد فعاليتها بشكل ملحوظ مقارنةً بالدواء الوهمي، كما أنها لاقت استحسانًا جيدًا حتى الآن. لكن ما يُشجع على وجه الخصوص للمستقبل هو أن مجموعة صغيرة من المرضى في تجارب المرحلة الثانية المنشورة قد شفوا تمامًا من نوبات الصداع النصفي. يبقى أن نرى ما إذا كانت هذه النتائج ستُؤكد، والأهم من ذلك، ما إذا كانت هذه التأثيرات ستستمر.

هدف الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للوقاية من الصداع النصفي

الشكل 3: هدف الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للوقاية من الصداع النصفي. تُحقن هذه الأجسام المضادة تحت الجلد مرة واحدة شهريًا، ثم تعمل إما على تدمير الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP) (9) الذي يُفرز أثناء نوبات الصداع النصفي، أو على تدمير مستقبلات CGRP (10). نظريًا، من المفترض أن يمنع هذا تحول نوبات الصداع النصفي إلى نوبات غير مؤلمة نتيجةً لإلغاء تأثير CGRP.

الدكتور أكسل هاينز، الدكتورة كاتيا هاينز كون، البروفيسور الدكتور هارتموت جوبل، عيادة كييل للألم

إضافة: استفسر العديد من القراء عن المشاركة في الدراسة. للمشروع معايير محددة للمشاركة، والتي يجب مراجعتها بشكل فردي. إنها دراسة دولية. ولضمان إمكانية مقارنة النتائج على مستوى العالم، لا يمكن لكل مركز اختيار سوى عدد محدود من المشاركين. وهذا يتطلب عادةً فترات علاج أطول في عياداتنا الخارجية.