في 29 نوفمبر 2017، نُشرت نتائج دراستين حول فعالية الأجسام المضادة لبروتين CGRP في الوقاية من الصداع النصفي المزمن والنوبات العرضية، على التوالي، في مجلة نيو إنجلاند الطبية.<sup> 1،2</sup> يستهدف العلاج بالأجسام المضادة جزيئًا يلعب دورًا محوريًا في الالتهاب والحساسية والألم أثناء نوبة الصداع النصفي. وفيما يلي ملخص لأهم الحقائق.

حقائق حديثة حول الصداع النصفي

  • يُعدّ الصداع النصفي ثالث أكثر الأمراض شيوعاً في العالم (بعد تسوس الأسنان والصداع التوتري)، حيث يُقدّر معدل انتشاره العالمي السنوي بنحو 14.7%. وهذا يعني أن واحداً من كل سبعة أشخاص تقريباً يُعاني من نوبات الصداع النصفي خلال عام. وتُصاب به واحدة من كل ثلاث نساء تقريباً تتراوح أعمارهن بين 30 و40 عاماً.
  • تُعد الصداع النصفي أكثر شيوعاً من مرض السكري والصرع والربو مجتمعة.
  • يُصيب الصداع النصفي المزمن ما يقارب 2% من سكان العالم. وتشير تقديرات منظمة الصحة العالمية إلى أن ما بين 127 و300 مليون شخص حول العالم يعانون من الصداع النصفي المزمن.
  • تؤثر الصداع النصفي على النساء بثلاثة أضعاف عدد الرجال.
  • يُصاب 900 ألف شخص في ألمانيا يومياً بالصداع النصفي، حيث يعجز 100 ألف شخص عن العمل ويلازمون الفراش يومياً بسببه.
  • في المتوسط، يتناول 8.3 مليون ألماني أقراصًا مسكنة للصداع يوميًا عن طريق العلاج الذاتي.
  • يتم تناول ما معدله 58853 جرعة فردية من التريبتانات، وهي أدوية خاصة لعلاج نوبات الصداع النصفي، كل يوم في ألمانيا
  • يعاني أكثر من نصف المصابين من ضعف شديد نتيجة النوبات.
  • غالباً ما تبدأ نوبات الصداع النصفي في سن البلوغ، وتكون أشدّ وطأةً بين سن 35 و45 عاماً. مع ذلك، يُصاب بها أيضاً العديد من الأطفال الصغار. وقد شهدت السنوات الأخيرة زيادةً ملحوظةً في انتشارها، لا سيما بين الأطفال.
  • يحتل الصداع النصفي المرتبة السابعة عالمياً بين أكثر الأمراض المنهكة، وهو السبب الرئيسي للإعاقة بين جميع الأمراض العصبية.
  • تشير التقديرات إلى أن سكان ألمانيا يفقدون 32 مليون يوم عمل بسبب الصداع النصفي.
  • تصنف منظمة الصحة العالمية نوبات الصداع النصفي الحادة على أنها من بين الأمراض الأكثر إعاقة، وهي قابلة للمقارنة بالخرف، والشلل السفلي الذي يصيب الأطراف الأربعة (الساقين والذراعين)، والذهان النشط.
  • يُعد الصداع النصفي والصداع المزمن ثاني أكثر الأسباب شيوعاً للعجز عن العمل على المدى القصير.
  • في ألمانيا، تبلغ تكلفة الإجازات المرضية بسبب الصداع النصفي وحده 3.1 مليار يورو سنوياً، وذلك بناءً على حساب 32 مليون يوم ضائع.
  • إن خطر الإصابة بالاكتئاب واضطرابات القلق والانتحار أعلى بمقدار 3 إلى 7 مرات لدى الأفراد المصابين مقارنة بالأفراد الأصحاء.
  • يزداد خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، والنوبات القلبية، والسكتات الدماغية بمقدار 1.5 إلى 2 ضعف مقارنةً بالأفراد الأصحاء. وينطبق هذا بشكل خاص على الشابات دون سن 45 عامًا.
  • من الثابت علمياً أن للصداع النصفي أساساً وراثياً. حالياً، تم التعرف على 44 متغيراً جينياً في 38 جيناً مرتبطاً بخطر الإصابة بالصداع النصفي.
  • يُعد الصداع أحد أكثر المشاكل الصحية شيوعاً التي يتم علاجها بعلاجات غير تقليدية وغير مثبتة علمياً.
  • على مستوى العالم، في المتوسط، يتم تخصيص ما بين ساعتين إلى أربع ساعات فقط للمعلومات المتعلقة بتشخيص وعلاج الصداع خلال برنامج الشهادة الطبية الذي يستغرق ست سنوات.
  • على الرغم من الفعالية المثبتة لاستخدام الممرضات المتخصصات في علاج الصداع، إلا أنه لا يوجد تدريب متخصص في ألمانيا.
  • صُنِّفَ الصداع النصفي وأنواع الصداع الأخرى دوليًا لأول مرة عام ١٩٨٨ من قِبَل الجمعية الدولية للصداع، التي وضعت أيضًا معايير تشخيصية عملية. التصنيف الدولي لاضطرابات الصداع، الإصدار الثالث (ICHD-3) التجريبي، عام ٢٠١٣، وهو معتمد من قِبَل منظمة الصحة العالمية. يعتمد الباحثون والأطباء في جميع أنحاء العالم على هذه المعايير التشخيصية المعتمدة دوليًا. حاليًا، يُفرَّق بين ٣٦٧ تشخيصًا رئيسيًا للصداع. لا يوجد اضطراب عصبي آخر له نظام تشخيصي وتصنيفي مماثل ومتمايز.

حقائق حول تطور الصداع النصفي

من المعروف اليوم أن مرضى الشقيقة يُظهرون العديد من الخصائص الجينية المميزة. حاليًا، يُعرف أن 38 موقعًا جينيًا، تضم 44 متغيرًا جينيًا، تزيد من خطر الإصابة بالشقيقة. تتحكم هذه المتغيرات الجينية، من جهة، في نقل الإشارات العصبية وحساسيتها ومعالجتها. ومن جهة أخرى، تُنظم أيضًا إمداد الطاقة للخلايا العصبية وتنظيم جدران الشرايين. لا ينبغي تصور جدران الشرايين كأنابيب جامدة، بل إن بطانة الأوعية الدموية هي أكبر غدة صماء في جسمنا. تُنتج فيها العديد من المواد الناقلة التي تُنظم تدفق الدم والاستجابات الالتهابية. كما تُنشط فيها العديد من المواد ذات الصلة بعمليات تنظيمية مهمة في الجسم. يمكن أن يؤدي اضطراب إمداد الطاقة، على سبيل المثال، بسبب الإجهاد التأكسدي، إلى اختلال هذا التنظيم وظهور خلل وظيفي. لذا، يلعب الاستعداد الوراثي، بالإضافة إلى العوامل البيئية والسلوكية والاجتماعية، دورًا هامًا في تطور نوبات الشقيقة.

تتميز الاستعدادات للإصابة بالصداع النصفي بخصائص فريدة، إذ يستطيع المصابون به إدراك المؤثرات الخارجية بشدة بالغة، كما أنهم قادرون على التمييز بينها بدقة وفعالية. فإذا تكررت هذه المؤثرات، لا يعتاد عليها مرضى الصداع النصفي، بل يدركونها بدقة متناهية؛ إذ يكاد ينعدم لديهم ما يُعرف بالتكيف مع المؤثرات أو تشتيت الانتباه عنها. ونتيجة لذلك، يستطيع مرضى الصداع النصفي، مجازيًا، سماع صوت صنبور الماء وهو يقطر من غرفة أخرى. لديهم بالفعل إجابات لأسئلة لم يطرحها أحد بعد. يصبغون أفكارهم وإدراكاتهم بمشاعر جياشة. يلاحظون التغيرات في محيطهم بسرعة فائقة؛ فعلى سبيل المثال، إذا كانت صورة معلقة بشكل مائل على الحائط، يلاحظون ذلك فورًا ويشعرون برغبة ملحة في تعديلها. هذه المعالجة السريعة والفعالة للمؤثرات قد تؤدي أيضًا إلى إنجازات عظيمة. فالعديد من المشاهير الذين حققوا إنجازات عظيمة كانوا يعانون من الصداع النصفي. من الأمثلة على ذلك ماري كوري، التي عانت من نوبات صداع نصفي حادة بشكل شبه يومي خلال دراستها، وأصبحت لاحقًا الشخص الوحيد الذي حصل على جائزة نوبل في مجالين علميين مختلفين. وقد صوّر ريتشارد فاغنر، في المقطع الافتتاحي لأوبرا "سيغفريد"، معاناته من الصداع النصفي موسيقيًا، محولًا الصداع النابض إلى صوت، بل وأبدع نصبًا موسيقيًا لهالة الصداع النصفي البصرية التي كانت تُصاحبه. كما جسّد فنسنت فان جوخ على لوحته كيف يُغيّر الإدراك البصري أثناء رؤية هالة الصداع النصفي البصرية. ومن الأمثلة الأخرى تشارلز داروين، وألفريد نوبل، وسلفادور دالي، وكلود ديبوسي، وفريدريك شوبان، وغيرهم الكثير. من المهم إدارة هذا "النظام التشغيلي" بطريقة تسمح لسلوك الفرد وأسلوب حياته بالعمل بسلاسة قدر الإمكان. وأهم قاعدة هي الانتظام والاتساق، بحيث يمكن تجنب أي شيء سريع جدًا، أو كثير جدًا، أو مفاجئ جدًا، أو متهور جدًا في الحياة اليومية، وبالتالي منع الإرهاق الحسي واستنزاف الطاقة العصبية.

حقائق عن CGRP

لأول مرة، نجح الباحثون في تطوير أجسام مضادة نوعية ضد مواد ناقلة تُسبب التهابًا في شرايين السحايا. يُمكن لإعطاء ما يُسمى بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة أن يُوقف تأثيرات هذه المواد الالتهابية لعدة أسابيع، ويُقلل بشكل ملحوظ من احتمالية حدوث نوبات الصداع النصفي. يلعب بروتين CGRP الالتهابي دورًا محوريًا في هذه العملية. حاليًا، يجري تطوير أربعة أجسام مضادة تستهدف هذا البروتين، ويتم اختبارها في العديد من الدراسات.

أثبتت جميع الأجسام المضادة المتوفرة حاليًا فعاليتها في دراسات دولية واسعة النطاق. تعمل بعض الأجسام المضادة مباشرةً ضد الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP)، بينما تعمل أجسام مضادة أخرى على حجب مستقبلات CGRP. ويجب إعطاؤها بفاصل زمني يقارب أربعة أسابيع.

يقوم الجسم المضاد (الأزرق) بحجب مستقبل CGRP (البرتقالي) ويحميه من CGRP. وبذلك، لا يستطيع CGRP الوصول إلى المستقبل وتفعيله، مما يمنع الالتهاب والألم.

على عكس جميع الأدوية الوقائية الأخرى المتوفرة حاليًا، يُعد هذا العلاج المناعي الجديد الأول من نوعه الذي طُوّر خصيصًا للوقاية من الصداع النصفي. ولا يتطلب الأمر زيادة تدريجية في الجرعة بسبب عدم تحمل الدواء أو ظهور آثار جانبية. يبدأ مفعوله سريعًا، في غضون أيام قليلة، بينما مع الأدوية الوقائية التقليدية، غالبًا ما يستغرق الأمر أسابيع أو حتى أشهر. كما أنه لا يُسبب الآثار الجانبية للأدوية الوقائية السابقة للصداع النصفي، مثل زيادة الوزن، وتقلبات المزاج، والتعب، وانخفاض الطاقة، أو النعاس. وعلى عكس الأدوية السابقة، التي غالبًا ما يتم إيقافها بعد فترة قصيرة بسبب هذه الآثار الجانبية، يستمر المرضى الذين يتلقون هذا العلاج على المدى الطويل نظرًا لتحمله الجيد وفعاليته.

دواء فريمانيزوماب من وتيرة الصداع النصفي في دراسة المرحلة الثالثة لعلاج الصداع النصفي المزمن

يُقلل إعطاء دواء فريمانيزوماب كوقاية بشكل ملحوظ من عدد أيام الصداع شهريًا لدى مرضى الشقيقة المزمنة. ويمكن إعطاء الدواء كل شهر أو ثلاثة أشهر. وقد تأكدت فعاليته السريرية في دراسة من المرحلة الثالثة نُشرت 29

شملت الدراسة 1130 مريضًا يعانون من الصداع النصفي المزمن. يتميز الصداع النصفي المزمن بحدوث الصداع لأكثر من 15 يومًا في الشهر، على أن يتوافق 8 أيام منها على الأقل مع النمط المعتاد لنوبات الصداع النصفي. تم توزيع المرضى عشوائيًا على ثلاث مجموعات متساوية الحجم. تلقت المجموعة الأولى جرعة واحدة من فريمانيزوماب بتركيز 675 ملغ عند بدء العلاج، تلتها حقن دواء وهمي بعد 4 و8 أسابيع. تلقت المجموعة الثانية فريمانيزوماب بتركيز 675 ملغ عند بدء العلاج، تلتها حقن فريمانيزوماب بتركيز 225 ملغ بعد 4 و8 أسابيع. تلقت المجموعة الثالثة دواءً وهميًا في كل من الفترات الزمنية المذكورة.

بعد مرور 12 أسبوعًا، تم تقييم انخفاض عدد أيام الصداع شهريًا بنسبة 50% على الأقل. وكانت نسبة المرضى الذين حققوا هذا الانخفاض بنسبة 50% على الأقل في وتيرة نوبات الصداع كما يلي:

  • 38% في المجموعة التي تلقت فريمانيزوماب بشكل ربع سنوي
  • 41% في المجموعة التي تلقت فريمانيزوماب بعلاج شهري و
  • 18% في مجموعة الدواء الوهمي.

كان العلاج الوهمي أقل فعالية بشكل ملحوظ في كلتا المجموعتين (P < 0.001).

تم الإبلاغ عن آثار جانبية لدى 64% من المرضى الذين تلقوا العلاج الوهمي، و70% من المرضى الذين تلقوا فريمانيزوماب كل ثلاثة أشهر، و71% من المرضى الذين تلقوا فريمانيزوماب شهريًا. تراوحت شدة هذه الآثار الجانبية بين خفيفة ومتوسطة لدى 95-96% من المرضى في المجموعات الثلاث. كان ألم موضع الحقن أكثر الآثار الجانبية شيوعًا، حيث ظهر لدى 30% من المرضى الذين تلقوا فريمانيزوماب كل ثلاثة أشهر، و26% ممن تلقوا العلاج شهريًا، و28% ممن تلقوا العلاج الوهمي. أدت الآثار الجانبية إلى توقف الدراسة لدى 1% من المرضى في المجموعة التي تلقت العلاج كل ثلاثة أشهر، و2% في المجموعة التي تلقت العلاج شهريًا، و2% في مجموعة العلاج الوهمي.

يمكن للمرضى مواصلة العلاج بالأجسام المضادة بعد انتهاء الدراسة مزدوجة التعمية لتحليل فعاليتها وسلامتها على المدى الطويل. تتوافق نتائج الدراسة مع دراسات سابقة لتحديد الجرعة المناسبة في حالات الصداع النصفي المزمن. ويشير الباحثون إلى ضرورة إجراء المزيد من الدراسات على مرضى الصداع النصفي والأمراض المصاحبة الشائعة له.

أظهر دواء إيرينوماب انخفاضًا في عدد النوبات في دراسة المرحلة الثالثة لعلاج الصداع النصفي العرضي.

في العدد نفسه من مجلة نيو إنجلاند الطبية بتاريخ 29 نوفمبر 2017، نُشرت بيانات جديدة حول استخدام إيرينوماب للوقاية من الصداع النصفي العرضي. أُعطي إيرينوماب عن طريق الحقن تحت الجلد كل أربعة أسابيع بجرعة 70 ملغ أو 41 ملغ. أظهر التحليل أن الجسم المضاد قلل بشكل ملحوظ من وتيرة الصداع النصفي، وتأثيره على الأنشطة اليومية، والحاجة إلى أدوية الصداع النصفي الحادة على مدى ستة أشهر.

شملت الدراسة 955 مريضًا. تلقى 317 منهم إيرينوماب بجرعة 70 ملغ، وتلقى 319 منهم إيرينوماب بجرعة 140 ملغ، بينما تلقى 319 مريضًا المتبقون دواءً وهميًا. في بداية الدراسة، كان متوسط ​​عدد أيام الصداع النصفي شهريًا 8.3 يومًا.

معدل انخفاض لا يقل عن 50% في أيام الصداع النصفي شهريًا مقارنة بما قبل العلاج مع التكرار خلال مرحلة العلاج المزدوجة التعمية (2)

تم تحليل معايير الفعالية بعد 4-6 أشهر من العلاج. وقد تم الحصول على النتائج التالية:

انخفض عدد أيام الصداع النصفي بمقدار

  • 3.2 أيام في مجموعة إيرينوماب 70 ملغ
  • 3.7 أيام في مجموعة إيرينوماب 140 ملغ
  • 1.8 يومًا في مجموعة الدواء الوهمي (P < 0.001 لكل جرعة مقابل الدواء الوهمي)

تم تحقيق انخفاض يزيد عن 50% في متوسط ​​عدد أيام الصداع النصفي شهريًا لـ

  • 43.3% من المرضى في مجموعة إيرينوماب 70 ملغ
  • 50% من المرضى في مجموعة إيرينوماب 140 ملغ
  • 26.6% في مجموعة الدواء الوهمي (P < 0.001 لكل جرعة مقابل الدواء الوهمي)

انخفض عدد الأيام التي تتطلب استخدام أدوية الصداع النصفي الحاد إلى

  • 1.1 يوم في مجموعة إيرينوماب 70 ملغ
  • 1.6 يوم في مجموعة إيرينوماب 140 ملغ
  • 0.2 يوم في مجموعة الدواء الوهمي (P < 0.001 لكل جرعة مقابل الدواء الوهمي)

تحسنت الإعاقة الجسدية بالدرجات التالية:

  • 4.2 نقطة في مجموعة إيرينوماب 70 ملغ
  • 4.8 نقطة في مجموعة إيرينوماب 140 ملغ
  • 2.4 نقطة في مجموعة الدواء الوهمي (P < 0.001 لكل جرعة مقابل الدواء الوهمي)

تحسنت الأنشطة اليومية بالنسب المئوية التالية، وفقًا للنتائج التي تم تحليلها:

  • 5.5 نقطة في مجموعة إيرينوماب 70 ملغ
  • 5.9 نقطة في مجموعة إيرينوماب 140 ملغ
  • 3.3 نقطة في مجموعة الدواء الوهمي (P < 0.001 لكل جرعة مقارنة بالدواء الوهمي)

كان معدل حدوث الآثار الجانبية وشدتها متماثلين تقريبًا في المجموعات التي تلقت إيرينوماب وتلك التي تلقت العلاج الوهمي.

يستنتج الباحثون من هذه البيانات أن إيرينوماب قد يكون مادة فعالة في الوقاية من الصداع النصفي العرضي. ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحليل سلامته وتحمله على المدى الطويل. كما تتطلب فعاليته على المدى الطويل واستدامة تأثيراته السريرية مزيدًا من البحث في دراسات إضافية.

وماذا تعني هذه النتائج بالنسبة لتوفير الرعاية الصحية؟

تُظهر تحليلات مُستفيضة أن المواد الجديدة لا تُحدث تأثيرًا سريريًا إلا لدى فئة مُحددة من المرضى. وبالنظر إلى متوسط ​​انخفاض أيام الصداع شهريًا، فإن التغييرات مُقارنةً بالدواء الوهمي تُعدّ كبيرة، ولكنها مُشابهة سريريًا لتلك التي تُحدثها الأدوية الوقائية الموجودة. وقد تستمر نوبات الصداع النصفي في الحدوث.

يمكن تقليل وتيرة نوبات الصداع النصفي بنسبة 25% تقريبًا مقارنةً بالدواء الوهمي. مع ذلك، يستجيب بعض المرضى للعلاج بشكل ممتاز، وتختفي لديهم الصداع بشكل شبه كامل. يُعزى هذا التأثير إلى أن الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP) ليس سوى واحد من عدة نواقل عصبية تلعب دورًا هامًا في تطور الصداع النصفي.

هذا أمر متوقع. إذا كان ما لا يقل عن 38 جينًا مُسببًا للصداع النصفي و44 متغيرًا جينيًا مسؤولًا عن الآليات المختلفة المُشاركة في هذا المرض، فهذا يُشير إلى وجود أساس مُعقد يتضمن مسارات مُتنوعة في الجهاز العصبي لتوليد نوبات الصداع النصفي. يُمكن للمرضى الذين يلعب لديهم الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP) دورًا محوريًا أن يتوقعوا تحسنًا ملحوظًا مع العلاج المُناسب.

أما الأفراد الآخرون المتضررون، والذين تركز عليهم آليات أخرى بشكل أساسي، فيجب عليهم انتظار التطورات العلاجية المستقبلية.

مع ذلك، تُقدّم هذه المواد الجديدة، ولأول مرة في تاريخ البشرية، طريقةً مُحددةً للوقاية من الصداع النصفي من خلال التدخل المباشر في آلياته الأساسية. فبينما لم تُظهر أدوية الصداع النصفي السابقة فعاليتها إلا عرضيًا عند استخدامها لعلاج أمراض أخرى، طُوّرت الأجسام المضادة الجديدة خصيصًا للوقاية من الصداع النصفي. وهي تُقدّم أملًا جديدًا للمرضى الذين لم يحصلوا سابقًا على راحة كافية. ومن المزايا الأخرى أن هذه الأجسام المضادة الجديدة تعمل خارج الحاجز الدموي الدماغي، وبالتالي تتجنب الآثار الجانبية على الجهاز العصبي المركزي، مثل التعب والدوار وتقلبات المزاج وزيادة الوزن.

بينما شهد بعض المرضى انخفاضاً بنسبة 100% في وتيرة النوبات، لم يستجب آخرون للعلاج. وقد تفاوتت درجة الفعالية بشكل كبير بين المشاركين في الدراسة الذين تلقوا العلاج.

تُظهر النتائج الجديدة فتح آفاق جديدة في علاج الصداع النصفي. وفي حال تأكيد هذه البيانات، سيتمكن المزيد من المرضى من تخفيف حدة الصداع النصفي والعودة إلى حياة طبيعية في المستقبل.

إن الرغبة في التخلص من نوبات الصداع النصفي دون تكييف نمط الحياة مع الاستعداد الوراثي له قد تكون خطيرة. فالحلم بتجاهل أهم قاعدة وقائية، ألا وهي الحفاظ على انتظام الدورة الشهرية وإيقاعها، لمجرد الاستمتاع بالحياة على أكمل وجه، قد يتحول إلى مشكلة. فكل ما هو سريع جدًا، أو متكرر جدًا، أو مفاجئ جدًا، أو متهور، يؤدي إلى إرهاق حسي واستنزاف للطاقة العصبية. وعلى المدى البعيد، قد يتسبب ذلك في مضاعفات نفسية وجسدية. ولذلك، فإن الآليات الكامنة المعقدة لا تزال تتطلب علاجًا شاملًا.

الأمر أشبه بإطار دراجة مثقوب بخمسة ثقوب. إذا قمتَ بترقيع ثقب واحد فقط، فسيتسرب الهواء منه مجدداً في صباح اليوم التالي. عليكَ إيجاد الثقوب الخمسة جميعها وترقيعها في آنٍ واحد قبل أن تتمكن من الركوب.

 

الأدب

1. سيلبرشتاين إس دي، وآخرون. فريمانيزوماب للعلاج الوقائي للصداع النصفي المزمن. مجلة نيو إنجلاند الطبية 2017؛ 377: 2112-22. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709038

2. غودسبي بي جيه، وآخرون. دراسة مضبوطة لعقار إيرينوماب لعلاج الصداع النصفي العرضي. مجلة نيو إنجلاند الطبية 2017؛ 377: 2123-32. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705848