الصداع النصفي هو ثالث أكثر الأمراض البشرية شيوعًا في جميع أنحاء العالم بعد تسوس الأسنان والصداع الناتج عن التوتر [28]. يبلغ معدل انتشار جميع أشكال الصداع النصفي لمدة عام واحد في أوروبا 43.6% لدى النساء و26.9% لدى الرجال [29]. في كل يوم يصاب حوالي 900 ألف شخص في ألمانيا وحدها بنوبات الصداع النصفي. 100 ألف شخص غير قادرين على العمل وطريحي الفراش كل يوم بسبب نوبات الصداع النصفي. في المتوسط، يتناول ثلاثة ملايين ألماني قرصًا واحدًا للصداع يوميًا من خلال العلاج الذاتي. يتم استخدام حوالي 59000 جرعة فردية من التريبتان يوميًا في ألمانيا لعلاج نوبات الصداع النصفي [19].

وفقا للمعرفة الحالية، يعتمد ألم الصداع النصفي على تفاعل التهابي عصبي في شرايين السحايا. يتم إطلاق المواد الالتهابية هناك في المرحلة الأولى من نوبة الصداع النصفي [5، 10، 16، 25]. هذه تؤدي إلى زيادة حساسية الألم في السحايا مع تورم وتوسيع جدران الأوعية الدموية. كل نبضة تؤدي إلى ألم الصداع النصفي الخفقان والقصف، وكل حركة للرأس تؤلمني وتزيد الألم. أثناء النوبة، يحاول مرضى الصداع النصفي البقاء هادئين وحماية أنفسهم من المنبهات قدر الإمكان وتجنب النشاط البدني والاهتزازات.

في السنوات الأخيرة، أصبح من الممكن تطوير أجسام مضادة محددة ضد المواد الناقلة التي تسبب الالتهاب أثناء نوبات الصداع النصفي. ينصب التركيز على الببتيد المرتبط بجينات الكالسيتونين، أو CGRP للاختصار [1، 13، 14، 20، 23، 24]. وهو عبارة عن ببتيد عصبي يتكون من 37 حمضًا أمينيًا ويتم تشفيره بواسطة الجين المطابق لهرمون الكالسيتونين. يعد CGRP واحدًا من أقوى موسعات الأوعية الدموية ويلعب دورًا مهمًا في تطور الصداع النصفي. إذا أعطيت ما يسمى بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة، فيمكن إيقاف تأثيرات هذه المواد الالتهابية لبضعة أسابيع ويمكن تقليل احتمالية الإصابة بنوبات الصداع النصفي. تم تطوير واختبار أربعة أجسام مضادة في العديد من الدراسات: إرينوماب (AMG 334)، جالكانيزوماب (LY2951742)، فريمانيزوماب (TEV-48125)، وإبتينيزوماب (ALD403) [4، 8، 12، 14، 15، 21، 22، 32، 33]. كان Erenumab أول ممثل لهذه الفئة الجديدة من المكونات النشطة التي تمت الموافقة عليها في ألمانيا في يوليو 2018، وهو متاح في الصيدليات منذ نوفمبر 2018. والأجسام المضادة المتوفرة الآن أثبتت جميعها فعاليتها في دراسات دولية كبيرة جدًا. توجد أجسام مضادة تعمل ضد ligand CGRP (galcanezumab، fremanezumab، eptinezumab) أو تمنع مستقبل CGRP (erenumab) [31].

بالنسبة لـ erenumab، تتوفر بيانات الدراسة للصداع النصفي العرضي، أي ما يصل إلى 14 يومًا من الصداع النصفي شهريًا، والصداع النصفي المزمن، أي أكثر من 15 يومًا من الصداع شهريًا [2، 3، 6، 7، 9، 11، 17، 26، 27). ، 30]. كما تم فحص ما إذا كان المرضى الذين لم يستجيبوا بعد للأدوية الوقائية المعتمدة بالفعل لا يزال بإمكانهم تحقيق تأثير [26]. الدراسات المقارنة مع الأدوية الوقائية السابقة ليست متاحة بعد. إن الانخفاض في أيام الصداع النصفي شهريًا مقارنة بالعلاج الوهمي، في حوالي يوم إلى ثلاثة أيام من الصداع النصفي، له حجم مماثل لما حققته وسائل الوقاية السابقة المعتمدة لهذا المؤشر. ولذلك فإن متطلبات فعالية التكلفة تلعب أهمية خاصة في اللائحة: سعر الجرعة الشهرية البالغة 70 ملغ من إرينوماب (Aimovig®) هو 688.36 يورو. وهذا يتوافق مع تكاليف العلاج السنوية البالغة 8,260.32 يورو، والتي يمكن أن تحدث على مدى سنوات أو عقود. للعلاج بجرعة 140 ملغ، تبلغ تكاليف العلاج السنوية 16,520.64 يورو. لم يتم بعد تحديد أنواع الصداع النصفي بشكل قاطع والمرضى الذين سيتم تعويضهم من قبل شركات التأمين الصحي القانوني. من أجل تلبية متطلبات الفعالية من حيث التكلفة، ونظرًا لارتفاع التكاليف، لن يتم النظر في العلاج المناعي الجديد إلا إذا كانت التدابير السلوكية الخاصة المتاحة حاليًا وأدوية الصداع النصفي الوقائية غير فعالة، أو لا يمكن تحملها أو لا يمكن تناولها بسبب موانع الاستعمال. .

على هذه الخلفية، تسعى الشركة المصنعة للحصول على تعويض مؤقت لمرضى الصداع النصفي المصابين بشدة، والذين تتراوح أعمارهم بين أربعة (للصداع النصفي العرضي، أي أقل من 15 يومًا من الصداع شهريًا) إلى خمسة (للصداع النصفي المزمن، أي 15 يومًا أو أكثر من الصداع شهريًا) تمت الموافقة على العلاجات السابقة التي لم تكن ناجحة. لم يتم بعد تحديد العلاجات السابقة التي يجب أن تكون محددة بشكل نهائي. وفقا للمبادئ التوجيهية، أميتريبتيلين، حاصرات بيتا (ميتوبرولول، بروبرانولول، بيسوبرولول)، فلوناريزين، توبيراميت وفالبروات ذات صلة لعلاج الصداع النصفي العرضي. بالنسبة للعلاج الوقائي للصداع النصفي المزمن، يعد الأونابوتولينومتوكسين حاليًا الدواء الوحيد المعتمد على وجه التحديد والذي يجب أن يؤخذ في الاعتبار أيضًا. بالنسبة للمرضى الذين لم يتم إكمال هذه العلاجات السابقة لهم بشكل صحيح، يجب تقييد القدرة على الوصف.

ومع ذلك، لا يمكن تحديد دليل مباشر على وجود فائدة إضافية لعلاج مجموعة المرضى المستهدفة مباشرة من البيانات. فحصت دراسة LIBERTY [26] فعالية وسلامة 140 ملغ من erenumab في المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي العرضي مع أربعة إلى 14 يومًا من الصداع النصفي شهريًا والذين فشلت فيهم علاجان إلى أربعة علاجات وقائية سابقة بسبب نقص الفعالية أو الآثار الجانبية التي لا تطاق. أظهر 30.3% فقط ممن تناولوا عقار إيرينوماب 140 ملغ مقارنة بـ 13.7% تناولوا الدواء الوهمي انخفاضًا في أيام الصداع الشهرية بنسبة 50% على الأقل. ومع ذلك، من الناحية السريرية، كان هذا يعني فقط انخفاضًا مطلقًا بمقدار 1.76 يومًا من أيام الصداع شهريًا مع استخدام الإرينوماب 140 ملجم و0.15 يومًا من الصداع شهريًا مع الدواء الوهمي. انخفضت أيام تناول دواء حاد محدد للصداع النصفي شهريًا بمقدار -1.3 يومًا مع عقار إيرينوماب 140 ملغ مقارنة بـ +0.5 يومًا مع الدواء الوهمي.

في ظل ظروف الدراسة، لا يتوقع حدوث تأثير كبير في حوالي 70٪ من المرضى المعالجين. تجدر الإشارة إلى أن هذه هي الدراسة الوحيدة حتى الآن التي تتناول الفعالية في حالة فشل العلاج الآخر، ولم يتم إجراؤها بالجرعة القياسية البالغة 70 مجم المقدمة، ولكن مع 140 مجم من الإرينوماب للصداع النصفي العرضي. كما أن العلاجات السابقة غير الناجحة لم تتضمن بشكل صريح المكونات النشطة الأربعة التي يتم التركيز عليها الآن كجزء من قيود السداد المقصودة في ألمانيا. وهي تشمل أميتريبتيلين، كانديسارتان، فلوناريزين، ليسينوبريل، ميتوبرولول، بروبرانولول، توبيراميت، فالبروات، فينلافاكسين، من بين أمور أخرى. 39% من المشاركين في الدراسة استخدموا اثنين فقط من الأدوية الوقائية دون نجاح. لم يتم حاليًا إثبات الفائدة الإضافية لجرعة 70 ملغ من الإرينوماب مقارنة بخيارات العلاج السابقة من خلال بيانات الدراسة الخاصة بالصداع النصفي العرضي أو المزمن. بالنسبة لمجموعة المرضى المصابين بشدة والذين يعانون من الصداع النصفي المزمن مع فشل كامل في علاجات الخط الأول للوقاية من الصداع النصفي، فإن تأثير 70 مجم و140 مجم من الإرينوماب مفتوح تمامًا.

تمت الموافقة على إرينوماب للوقاية من الصداع النصفي لدى البالغين الذين يعانون من الصداع النصفي لمدة أربعة أيام على الأقل شهريًا. يجب أن يبدأ العلاج من قبل الأطباء ذوي الخبرة في تشخيص وعلاج الصداع النصفي. الجرعة الموصى بها هي 70 ملغ من الإرينوماب كل أربعة أسابيع. قد يستفيد بعض المرضى من جرعة 140 ملغ كل أربعة أسابيع، تعطى على شكل حقنتين تحت الجلد كل منها 70 ملغ. في الدراسات السريرية، أدت جرعة 140 ملغ إلى معدل استجابة أعلى عدديًا، على الرغم من أن هذا لم يكن ذا دلالة إحصائية [2، 11، 17، 26، 30]. يمكن أن تصبح الاستجابة للعلاج واضحة في الأسبوعين الأولين من العلاج. لا ينبغي أن يستمر العلاج في المرضى الذين لا يظهرون استجابة بعد ثلاثة أشهر. يجب تقييم العلاج بشكل مستمر. يعد تطبيق الصداع النصفي (المتوفر مجانًا لنظامي التشغيل iOS وAndroid) مناسبًا لرصد التقدم والنجاح، لأنه يتيح إجراء تقييم كمي دقيق للوقاية والعلاج الحاد. بالإضافة إلى ذلك، يتم نقل المعرفة الواسعة حول الصداع النصفي والتقنيات السلوكية للمتضررين.

ما يقرب من 50٪ من المرضى الذين يعانون من أكثر من 15 يومًا من الصداع شهريًا لمدة ثلاثة أشهر على الأقل، بالإضافة إلى الشكل الأساسي الأصلي للصداع، يعانون من الصداع الناتج عن الإفراط في استخدام الدواء (MÜK) كسبب سببي آخر لزيادة تكرار أيام الصداع [18] ، 19]. وعلى النقيض من الوضع الأولي، يظهر معظم المصابين انخفاضًا في عدد أيام الصداع شهريًا بعد انقطاع الدواء واستجابة متجددة للأدوية الوقائية والحادة. ولذلك فإن النصائح حول هذا الأمر ومعرفة العلاقة بين الصداع الناتج عن الإفراط في تناول الدواء وعواقبه أمر ضروري. يجب على المرضى الذين يعانون من الصداع الناتج عن الإفراط في تناول الأدوية (MOH) أخذ فترة راحة كافية من الدواء قبل بدء العلاج باستخدام عقار إرنيوماب وتشجيعهم على الالتزام بقاعدة 10-20: يجب استخدام مسكنات الألم وأدوية محددة للصداع النصفي أقل من 10 أيام في الشهر، وعلى الأقل 20 يومًا. يوما في الشهر يكون خاليا تماما من تناولها.

يتم إجراء الحقن باستخدام حاقن تلقائي على فترات كل أربعة أسابيع. العديد من مرضى الصداع النصفي على دراية باستخدام هذا الحاقن التلقائي، حيث يتم استخدام قلم مطابق تقريبًا أيضًا للإعطاء تحت الجلد لسوماتريبتان تحت الجلد. وفي المقابل لا يستخدم القلم في الهجوم عند الضرورة. بل يتم استخدامه على فترات محددة مدتها أربعة أسابيع للوقاية وفق خطة علاجية محددة. هذا العلاج المناعي هو التحصين السلبي. لا يتم إنتاج الأجسام المضادة في جسم الإنسان نفسه، ولكن يتم إنتاجها في المختبر كجسم مضاد IgG2 أحادي النسيلة بشري بالكامل في خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO) باستخدام تقنية الحمض النووي المؤتلف. ولهذا السبب يجب تكرار الجرعة بانتظام. العلاج المناعي أو "التطعيم" السلبي لا يعني أن المرض لم يعد يحدث. يتم تقليل خطر الهجمات المستقبلية. خلال فترة الجرعات، يتم التخلص من الإرينوماب في المقام الأول عبر مسار تحلل بروتيني غير محدد ويبلغ عمر النصف للتخلص منه حوالي 28 يومًا.

يتم إعطاء إرينوماب تحت الجلد من قبل المرضى أنفسهم. يمكن إعطاء الحقنة على المعدة أو الفخذ أو خارج الجزء العلوي من الذراع. يجب استخدام موقع حقن مختلف لكل حقنة لاحقة. لا ينبغي إعطاء الحقن في المناطق الحساسة أو المصابة أو الحمراء أو الصلبة من الجلد. الحاقن التلقائي مخصص للاستخدام الفردي. كإجراء وقائي، ينبغي تجنب إرينوماب أثناء الحمل. لذلك من المهم التأكد من استخدام وسائل منع الحمل المناسبة.

تشمل الآثار الجانبية التي تم الإبلاغ عنها عند استخدام إرينوماب 70 ملجم و140 ملجم، على التوالي، تفاعلات في موقع الحقن، والإمساك، وتشنجات العضلات، والحكة. معظم هذه الآثار الجانبية خفيفة أو معتدلة في شدتها. ومع ذلك، فإن الآثار طويلة المدى والآثار الجانبية طويلة المدى غير معروفة حاليًا.

يجب حفظ الدواء في الثلاجة عند درجة حرارة 2-8 درجة مئوية ولا يجب تجميده. يجب تخزين الحاقن التلقائي في الصندوق الخارجي، محميًا من الضوء. إذا تم تخزين الدواء في درجة حرارة الغرفة حتى 25 درجة مئوية، فيجب استخدامه خلال 14 يومًا أو التخلص منه. قبل الاستخدام، يجب فحص الحل بصريا. إذا كان يحتوي على غيوم أو رقائق أو جزيئات أو تغير في اللون الأصفر، فيجب عدم استخدامه. لتجنب الانزعاج في موقع الحقن، يجب إخراج الحاقن الذاتي من الثلاجة قبل الحقن وتخزينه في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة على الأقل، مع تجنب اهتزازه وأشعة الشمس المباشرة أو مصادر الحرارة الأخرى.

وعلى النقيض من جميع الأدوية الوقائية الأخرى المتاحة حتى الآن، تم تطوير العلاج المناعي الجديد خصيصًا للوقاية من الصداع النصفي لأول مرة. ليس من الضروري زيادة الجرعة ببطء بسبب التعصب المحتمل والآثار الجانبية. إذا كانت هناك استجابة، فيمكن توقع بداية الإجراء بسرعة، في البداية خلال بضعة أيام. من غير المتوقع حدوث آثار جانبية لوسائل الوقاية السابقة من الصداع النصفي، مثل زيادة الوزن أو تغيرات المزاج أو التعب أو انخفاض القدرة على الحركة أو النعاس. ومع ذلك، فإن البيانات المتاحة حتى الآن تظهر أنه لا ينبغي للمرء أن يفترض أن المبدأ النشط الجديد سيوقف الصداع النصفي، وأنه يمكن للمرء أن يعيش كما يريد. حوالي 70٪ من المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي العرضي والذين فشلوا سابقًا في محاولات العلاج الأخرى ربما لن يستجيبوا لآلية العمل الجديدة. ليس من الممكن حتى الآن التنبؤ بمن سيكون من بين 30% من المستجيبين. ومع ذلك، من غير المعروف حاليًا مدى فعاليته في المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي المزمن والذين لم يستجيبوا بعد للعلاج الوقائي القياسي بما في ذلك توكسين الأونابوتولينوم والذين يأملون بشدة في تحسن حالتهم. وتم استبعادهم من برنامج الدراسة.

الأدب

  1. Ashina H، Schytz HW، Ashina M (2018) CGRP في النماذج البشرية للصداع النصفي. هاندب إكسب فارماكول
  2. Ashina M، Dodick D، Goadsby PJ، Reuter U، Silberstein S، Zhang F، Gage JR، Cheng S، Mikol DD، Lenz RA (2017) Erenumab (AMG 334) في الصداع النصفي العرضي: تحليل مؤقت لدراسة مفتوحة مستمرة . علم الأعصاب 89: 1237-1243
  3. Ashina M، Tepper S، Brandes JL، Reuter U، Boudreau G، Dolezil D، Cheng S، Zhang F، Lenz R، Klatt J، Mikol DD (2018) فعالية وسلامة erenumab (AMG334) في مرضى الصداع النصفي المزمن مع الوقاية المسبقة الرعاية فشل العلاج: تحليل مجموعة فرعية لدراسة عشوائية، مزدوجة التعمية، وهمي تسيطر عليها. صداع 38: 1611-1621
  4. Cauchi M، Robertson NP (2016) CGRP والصداع النصفي. جي نيورول 263: 192-194
  5. تشارلز أ (2018) الفيزيولوجيا المرضية للصداع النصفي: الآثار المترتبة على الإدارة السريرية. لانسيت نيورول 17: 174-182
  6. de Hoon J، Van Hecken A، Vandermeulen C، Herbots M، Kubo Y، Lee E، Eisele O، Vargas G، Gabriel K (2018) المرحلة 1، عشوائية، مجموعة متوازية، مزدوجة التعمية، تجربة مضبوطة بالعلاج الوهمي لتقييم آثار erenumab (AMG 334) وما يصاحب ذلك من سوماتريبتان على ضغط الدم لدى متطوعين أصحاء. الصداع النصفي: 333102418776017
  7. de Hoon J، Van Hecken A، Vandermeulen C، Yan L، Smith B، Chen JS، Bautista E، Hamilton L، Waksman J، Vu T، Vargas G (2018) المرحلة الأولى، العشوائية، مزدوجة التعمية، التي تسيطر عليها وهمي، دراسات الجرعة الواحدة والجرعات المتعددة من الإرينوماب على الأشخاص الأصحاء والمرضى الذين يعانون من الصداع النصفي. كلين فارماكول هناك 103: 815-825
  8. Deen M، Correnti E، Kamm K، Kelderman T، Papetti L، Rubio-Beltran E، Vigneri S، Edvinsson L، Maassen Van Den Brink A، مدرسة الاتحاد الأوروبي للصداع المتقدمة S (2017) منع CGRP لدى مرضى الصداع النصفي – مراجعة من إيجابيات وسلبيات. ي ألم الصداع 18:96
  9. Depre C، Antalik L، Starling A، Koren M، Eisele O، Lenz RA، Mikol DD (2018) دراسة عشوائية، مزدوجة التعمية، خاضعة للتحكم الوهمي لتقييم تأثير Erenumab على وقت التمرين أثناء اختبار جهاز الجري في المرضى الذين يعانون من الذبحة الصدرية المستقرة. الصداع 58: 715-723
  10. Dodick DW (2018) مراجعة تدريجية للفيزيولوجيا المرضية للصداع النصفي. الصداع 58 (ملحق 1: 4-16).
  11. Dodick DW، Ashina M، Brandes JL، Kudrow D، Lanteri-Minet M، Osipova V، Palmer K، Picard H، Mikol DD، Lenz RA (2018) ARISE: تجربة عشوائية من المرحلة 3 للإرينوماب لعلاج الصداع النصفي العرضي. صداع 38: 1026-1037
  12. Edvinsson L (2015) الرحلة لتأسيس CGRP كهدف للصداع النصفي: نظرة استرجاعية. الصداع 55: 1249-1255
  13. Edvinsson L (2018) مسار CGRP في الصداع النصفي كهدف قابل للتطبيق للعلاجات. الصداع 58 (ملحق 1: 33-47).
  14. Edvinsson L، Haanes KA، Warfvinge K، Krause DN (2018) CGRP كهدف لعلاجات الصداع النصفي الجديدة - ترجمة ناجحة من مقاعد البدلاء إلى العيادة. نات القس نيورول 14: 338-350
  15. Fiala JL ، Lowery D (2016) ساعة براءات الاختراع: علاج الصداع النصفي يستهدف مسار CGRP: المشهد الفكري للملكية. Nat Rev Drug Discov 15: 8-9
  16. Goadsby PJ ، Holland PR ، Martins-Oliveira M ، Hoffmann J ، Schankin C ، Akerman S (2017) الفيزيولوجيا المرضية للصداع النصفي: اضطراب في المعالجة الحسية. Physiol Rev 97: 553-622
  17. Goadsby PJ ، Reuter U ، Hallstrom Y ، Broessner G ، Bonner JH ، Zhang F ، Sapra S ، Picard H ، Mikol DD ، Lenz RA (2017) تجربة خاضعة للرقابة من Erenumab للصداع النصفي العرضي. N Engl J Med 377: 2123-2132
  18. Göbel H ، Heinze A (2011) الصداع النصفي المزمن والصداع عن طريق الإفراط في استخدام الأدوية. تطور ومراجعة التصنيف. ألم 25: 493-500
  19. Göbel H (2012) الصداع. سبرينغر ، برلين ، هايدلبرغ ، نيويورك ، لندن ، باريس ، طوكيو ، هونغ كونغ ، برشلونة ، بودابست
  20. Holland PR (2018) مقدمة: مسار CGRP والوقاية من الصداع النصفي: تقليل عبء المرض. الصداع 58 ملحق 1: 1-3
  21. Karsan N ، Goadsby PJ (2015) مضادات آلية CGRP وإدارة الصداع النصفي. Curr Neurol Neurosci Rep 15:25
  22. Khan S، Olesen A، Ashina M (2017) CGRP، هدف للعلاج الوقائي في الصداع النصفي والصداع العنقودي: مراجعة منهجية للبيانات السريرية. الصداع النصفي: 333102417741297
  23. Maasumi K، Michael RL، Rapoport AM (2018) CGRP والصداع النصفي: دور منع مستقبلات الببتيد المرتبطة بجينات الكالسيتونين في إدارة الصداع النصفي. المخدرات 78: 913-928
  24. Messina R، Goadsby PJ (2018) CGRP – هدف للعلاج الحاد في الصداع النصفي: البيانات السريرية. الصداع النصفي: 333102418768095
  25. Ong JJY، Wei DY، Goadsby PJ (2018) التطورات الحديثة في العلاج الدوائي للوقاية من الصداع النصفي: من الفيزيولوجيا المرضية إلى الأدوية الجديدة. المخدرات 78: 411-437
  26. Reuter U، Goadsby PJ، Lanteri-Minet M، Wen S، Hours-Zesiger P، Ferrari MD، Klatt J (2018) فعالية وتحمل erenumab في المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي العرضي الذين لم ينجح في علاجهم الوقائي السابق اثنان إلى أربعة: دراسة عشوائية، مزدوجة التعمية، خاضعة للتحكم الوهمي، المرحلة 3 ب. لانسيت
  27. Schwedt T ، Reuter U ، Tepper S ، Ashina M ، Kudrow D ، Broessner G ، Boudreau GP ، McAllister P ، Vu T ، Zhang F ، Cheng S ، Picard H ، Wen ، Kahn J ، Klatt J ، Mikol D (2018) Open stist of فعالية مع Erenumab in EverespiC و Chronice Magne. J آلام الصداع 19:92
  28. Steiner TJ ، Stovner LJ ، Birbeck GL (2013) الصداع النصفي: The Seventh Absabler. Cephalalgia 33: 289-290
  29. Steiner TJ، Stovner LJ، Katsarava Z، Lainez JM، Lampl C، Lanteri-Minet M، Rastenyte D، Ruiz de la Torre E، Tassorelli C، Barre J، Andree C (2014) تأثير الصداع في أوروبا: النتائج الرئيسية لـ مشروع يورولايت. ي ألم الصداع 15:31
  30. Tepper S، Ashina M، Reuter U، Brandes JL، Dolezil D، Silberstein S، Winner P، Leonardi D، Mikol D، Lenz R (2017) سلامة وفعالية erenumab للعلاج الوقائي للصداع النصفي المزمن: عشوائية مزدوجة التعمية ، تجربة المرحلة الثانية التي تسيطر عليها الدواء الوهمي. لانسيت نيورول 16: 425-434
  31. Tepper SJ (2018) تاريخ ومراجعة علاجات الببتيد المرتبطة بالجينات المضادة للكالسيتونين (CGRP): من الأبحاث الانتقالية إلى العلاج. الصداع 58 ملحق 3: 238-275
  32. Wrobel Goldberg S, Silberstein SD (2015) استهداف CGRP: عصر جديد لعلاج الصداع النصفي. أدوية الجهاز العصبي المركزي 29: 443-452
  33. Yuan H، Lauritsen CG، Kaiser EA، Silberstein SD (2017) الأجسام المضادة وحيدة النسيلة CGRP للصداع النصفي: الأساس المنطقي والتقدم. الأدوية الحيوية 31: 487-501