يحتل الصداع النصفي المرتبة الثالثة بين أكثر الأمراض شيوعًا في العالم، بعد تسوس الأسنان والصداع التوتري [28]. ويبلغ معدل انتشاره السنوي في أوروبا 43.6% لدى النساء و26.9% لدى الرجال [29]. ويعاني ما يقارب 900 ألف شخص يوميًا في ألمانيا وحدها من نوبات الصداع النصفي، ما يُسبب عجز 100 ألف شخص عن العمل وملازمة الفراش يوميًا. ويتناول ثلاثة ملايين ألماني، في المتوسط، أقراصًا مسكنة للصداع يوميًا دون وصفة طبية. ويُستخدم حوالي 59 ألف جرعة من التريبتانات يوميًا في ألمانيا لعلاج نوبات الصداع النصفي [19].

بحسب الفهم الحالي، ينشأ ألم الشقيقة من تفاعل التهابي عصبي في شرايين السحايا. تُفرز مواد التهابية هناك في المرحلة الأولى من نوبة الشقيقة [5، 10، 16، 25]. يؤدي ذلك إلى زيادة حساسية السحايا للألم مع تورم وتوسع جدران الأوعية الدموية. كل نبضة قلب تُسبب ألمًا نابضًا وشديدًا في الشقيقة؛ وكل حركة للرأس مؤلمة وتزيد من حدة الألم. لذلك، يحاول مرضى الشقيقة الحصول على أكبر قدر ممكن من الراحة وتجنب المؤثرات الخارجية قدر الإمكان أثناء النوبة، بالإضافة إلى تجنب النشاط البدني والحركات المفاجئة.

في السنوات الأخيرة، أصبح من الممكن تطوير أجسام مضادة نوعية ضد مواد ناقلة تُحفز الالتهاب أثناء نوبة الصداع النصفي. وينصب التركيز هنا على الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين، أو CGRP اختصارًا [1، 13، 14، 20، 23، 24]. وهو ببتيد عصبي يتكون من 37 حمضًا أمينيًا، ويُشفّر بواسطة نفس جين هرمون الكالسيتونين. يُعد CGRP من أقوى موسعات الأوعية الدموية، ويلعب دورًا محوريًا في تطور الصداع النصفي. ويمكن لإعطاء ما يُسمى بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة أن يمنع تأثير هذه المواد الالتهابية لعدة أسابيع، ويقلل من احتمالية حدوث نوبات الصداع النصفي. تم تطوير أربعة أجسام مضادة واختبارها في العديد من الدراسات: إيرينوماب (AMG 334)، وغالكانزوماب (LY2951742)، وفريمانيزوماب (TEV-48125)، وإبتينيزوماب (ALD403) [4، 8، 12، 14، 15، 21، 22، 32، 33]. كان إيرينوماب أول دواء من هذه الفئة الجديدة يُعتمد في ألمانيا في يوليو 2018، وهو متوفر في الصيدليات منذ نوفمبر 2018. وقد أثبتت جميع الأجسام المضادة المتوفرة حاليًا فعاليتها في دراسات دولية واسعة النطاق. تستهدف بعض الأجسام المضادة الرابط CGRP (غالكانزوماب، وفريمانيزوماب، وإبتينيزوماب)، بينما تحجب أجسام مضادة أخرى مستقبل CGRP (إيرينوماب) [31].

بالنسبة لدواء إيرينوماب، تتوفر بيانات دراسات حول الصداع النصفي العرضي (حتى 14 يومًا من الصداع النصفي شهريًا) والصداع النصفي المزمن (أكثر من 15 يومًا من الصداع شهريًا) [2، 3، 6، 7، 9، 11، 17، 26، 27، 30]. كما تم التحقق مما إذا كان المرضى الذين لم يستجيبوا للأدوية الوقائية المعتمدة سابقًا لا يزال بإمكانهم الاستفادة منه [26]. ولا تتوفر حتى الآن دراسات مقارنة مع الأدوية الوقائية الحالية. ويُقدّر انخفاض عدد أيام الصداع النصفي شهريًا مقارنةً بالدواء الوهمي بما يتراوح بين يوم واحد وثلاثة أيام تقريبًا، وهو انخفاض مماثل لما تحققه الأدوية الوقائية الحالية المعتمدة لهذا الغرض. ولذلك، تلعب فعالية التكلفة دورًا بالغ الأهمية في وصف إيرينوماب: إذ يبلغ سعر الجرعة الشهرية من إيرينوماب (Aimovig®) بتركيز 70 ملغ 688.36 يورو. وهذا يعادل تكاليف علاج سنوية قدرها 8260.32 يورو، والتي قد تتراكم على مدى سنوات أو حتى عقود. تبلغ تكلفة العلاج بجرعة 140 ملغ سنويًا 16,520.64 يورو. ولم يُحدد بعد بشكل نهائي أنواع الصداع النصفي التي يشملها العلاج، ولا المرضى الذين ستغطيهم شركات التأمين الصحي الحكومية. ونظرًا لارتفاع التكاليف، والتزامًا بمبدأ فعالية التكلفة، لن يُنظر في العلاج المناعي الجديد إلا إذا كانت التدابير السلوكية المحددة والأدوية الوقائية للصداع النصفي المتوفرة حاليًا غير فعالة، أو غير محتملة، أو ممنوعة الاستخدام.

في هذا السياق، تسعى الشركة المصنعة للحصول على تعويضات لفترة محدودة لمرضى الصداع النصفي الحاد الذين لم تُجدِ معهم نفعًا أربعة علاجات سابقة معتمدة (للصداع النصفي العرضي، أي أقل من 15 يومًا من الصداع شهريًا) إلى خمسة علاجات سابقة معتمدة (للصداع النصفي المزمن، أي 15 يومًا أو أكثر من الصداع شهريًا). ولم يُحدد بعد بشكل نهائي ماهية هذه العلاجات السابقة. ووفقًا للإرشادات، يُعد كل من أميتريبتيلين، وحاصرات بيتا (ميتوبرولول، وبروبرانولول، وبيسوبرولول)، وفلوناريزين، وتوبيراميت، وفالبروات مناسبًا لعلاج الصداع النصفي العرضي. أما بالنسبة للعلاج الوقائي للصداع النصفي المزمن، فينبغي أيضًا النظر في استخدام أونابوتولينومتوكسين، وهو الدواء الوحيد المعتمد حاليًا لهذا الغرض. وينبغي تقييد صلاحيات وصف الأدوية للمرضى الذين لم تُستنفد لديهم هذه العلاجات السابقة بشكل كافٍ.

مع ذلك، لا يمكن استخلاص دليل مباشر على فائدة إضافية لعلاج فئة المرضى المستهدفة من البيانات. ففي حين بحثت دراسة LIBERTY [26] فعالية وسلامة إيرينوماب بجرعة 140 ملغ لدى مرضى الصداع النصفي العرضي الذين يعانون من 4 إلى 14 يومًا من الصداع النصفي شهريًا، والذين فشلت معهم علاجات وقائية سابقة (من اثنين إلى أربعة) بسبب انعدام الفعالية أو الآثار الجانبية غير المحتملة، أظهر 30.3% فقط من المرضى الذين تلقوا إيرينوماب بجرعة 140 ملغ، مقارنةً بـ 13.7% ممن تلقوا العلاج الوهمي، انخفاضًا في عدد أيام الصداع الشهرية بنسبة 50% على الأقل. لكن سريريًا، تُرجم هذا إلى انخفاض مطلق قدره 1.76 يومًا فقط من الصداع شهريًا مع إيرينوماب بجرعة 140 ملغ، و0.15 يومًا فقط مع العلاج الوهمي. وانخفض عدد الأيام الشهرية التي تتطلب أدوية محددة للصداع النصفي الحاد بمقدار 1.3 يومًا مع إيرينوماب بجرعة 140 ملغ، مقارنةً بـ 0.5 يومًا مع العلاج الوهمي.

بالنظر إلى معايير الدراسة، لا يُتوقع أي تأثير يُذكر لدى حوالي 70% من المرضى المُعالَجين. تجدر الإشارة إلى أن هذه الدراسة، وهي الوحيدة حتى الآن التي تناولت فعالية العلاج في حالات فشل العلاجات الأخرى، لم تُجرَ بالجرعة القياسية البالغة 70 ملغ، بل بجرعة 140 ملغ من إيرينوماب لعلاج الصداع النصفي العرضي. علاوة على ذلك، لم تتضمن العلاجات السابقة غير الناجحة المكونات الفعالة الأربعة التي يستهدفها حاليًا التقييد المقترح لسداد تكاليف العلاج في ألمانيا. وشملت هذه المكونات: أميتريبتيلين، كانديسارتان، فلوناريزين، ليسينوبريل، ميتوبرولول، بروبرانولول، توبيرامات، فالبروات، فينلافاكسين، وغيرها. في الواقع، لم يسبق لـ 39% من المشاركين في الدراسة تجربة سوى دوائين وقائيين فقط دون جدوى. لذلك، فإن الفائدة الإضافية لجرعة 70 ملغ من إيرينوماب مقارنةً بخيارات العلاج الحالية غير مدعومة حاليًا ببيانات الدراسة، سواءً للصداع النصفي العرضي أو المزمن. بالنسبة لمجموعة المرضى المتضررين بشدة والذين يعانون من الصداع النصفي المزمن والفشل التام لأدوية الوقاية من الصداع النصفي من الخط الأول، فإن تأثير كل من 70 ملغ و 140 ملغ من إيرينوماب غير معروف تمامًا.

تمت الموافقة على استخدام إيرينوماب للوقاية من الصداع النصفي لدى البالغين الذين يعانون من أربعة أيام على الأقل من الصداع النصفي شهريًا. يجب أن يبدأ العلاج أطباء متخصصون في تشخيص وعلاج الصداع النصفي. الجرعة الموصى بها هي 70 ملغ من إيرينوماب كل أربعة أسابيع. قد يستفيد بعض المرضى من جرعة 140 ملغ كل أربعة أسابيع، تُعطى على شكل حقنتين تحت الجلد، كل منهما 70 ملغ. في التجارب السريرية، حققت جرعة 140 ملغ معدل استجابة أعلى عدديًا، على الرغم من أن هذا لم يكن ذا دلالة إحصائية [2، 11، 17، 26، 30]. قد تظهر الاستجابة للعلاج خلال الأسبوعين الأولين. يجب إيقاف العلاج لدى المرضى الذين لا يستجيبون له بعد ثلاثة أشهر. يجب تقييم العلاج باستمرار. تطبيق الصداع النصفي (متوفر مجانًا لأنظمة iOS وAndroid) مناسب لمتابعة التقدم ونجاح العلاج.

يعاني ما يقارب 50% من المرضى الذين تزيد أيام الصداع لديهم عن 15 يومًا شهريًا لمدة ثلاثة أشهر على الأقل من صداع ناتج عن الإفراط في استخدام الأدوية، كسبب إضافي لزيادة عدد أيام الصداع، بالإضافة إلى اضطراب الصداع الأساسي لديهم [18، 19]. وعلى عكس حالتهم قبل العلاج، يشهد معظم المصابين انخفاضًا في عدد أيام الصداع شهريًا واستجابة متجددة للأدوية الوقائية والعلاجية بعد التوقف عن تناولها. لذا، يُعدّ تقديم المشورة، وفهم العلاقة بين الصداع الناتج عن الإفراط في استخدام الأدوية وعواقبه، أمرًا بالغ الأهمية. ينبغي على المرضى الذين يعانون من هذا النوع من الصداع التوقف عن تناول الأدوية لفترة كافية قبل بدء العلاج بالإيرينوماب، وتشجيعهم على الالتزام بقاعدة 10-20: أي استخدام المسكنات وأدوية الصداع النصفي المحددة لأقل من 10 أيام شهريًا، مع ضرورة التوقف التام عن استخدامها لمدة 20 يومًا على الأقل شهريًا.

تُعطى الحقن باستخدام جهاز حقن ذاتي على فترات أربعة أسابيع. يعرف العديد من مرضى الشقيقة هذا الجهاز، إذ يُستخدم قلم مشابه له تقريبًا لإعطاء السوماتريبتان تحت الجلد. على عكس ذلك، لا يُستخدم القلم أثناء النوبة عند الحاجة، بل يُعطى على فترات ثابتة كل أربعة أسابيع للوقاية، وفقًا لخطة علاجية محددة. يُعد هذا العلاج المناعي شكلًا من أشكال التحصين السلبي. لا يُنتج الجسم البشري الأجسام المضادة، بل تُصنّع في المختبر كجسم مضاد أحادي النسيلة IgG2 بشري بالكامل في خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO) باستخدام تقنية الحمض النووي المؤتلف. لهذا السبب، يجب تكرار الإعطاء بانتظام. لا يعني العلاج المناعي، أو "التطعيم" السلبي، أن المرض لن يتكرر، بل يقلل من خطر حدوث نوبات مستقبلية. خلال فترة الجرعات، يُطرح الإرينوماب بشكل أساسي عبر مسار تحلل بروتيني غير محدد، ويبلغ نصف عمره حوالي 28 يومًا.

يُعطى إيرينوماب ذاتيًا عن طريق الحقن تحت الجلد. يمكن إعطاء الحقنة في البطن أو الفخذ أو الجزء الخارجي من أعلى الذراع. يجب استخدام موضع حقن مختلف لكل حقنة لاحقة. لا ينبغي إعطاء الحقن في المناطق الحساسة أو المتشققة أو المحمرة أو المتصلبة من الجلد. جهاز الحقن الذاتي مُخصص للاستخدام لمرة واحدة فقط. كإجراء احترازي، يجب تجنب استخدام إيرينوماب أثناء الحمل. لذا، يجب استخدام وسائل منع حمل فعالة.

تشمل الآثار الجانبية المُبلغ عنها مع جرعات 70 ملغ و140 ملغ من إيرينوماب تفاعلات موضع الحقن، والإمساك، وتشنجات العضلات، والحكة. معظم هذه الآثار الجانبية خفيفة أو متوسطة. مع ذلك، لا تزال الآثار طويلة المدى والآثار الجانبية طويلة الأمد غير معروفة.

يجب حفظ الدواء في الثلاجة عند درجة حرارة تتراوح بين 2 و8 درجات مئوية، ويُمنع تجميده. يجب حفظ جهاز الحقن الذاتي في عبوته الخارجية بعيدًا عن الضوء. في حال حفظ الدواء في درجة حرارة الغرفة حتى 25 درجة مئوية، يجب استخدامه خلال 14 يومًا أو التخلص منه. يجب فحص المحلول بصريًا قبل الاستخدام. إذا كان عكرًا أو يحتوي على رقائق أو جزيئات أو تغير في اللون إلى الأصفر، فلا يُستخدم. لتجنب الشعور بعدم الراحة في موضع الحقن، يجب إخراج جهاز الحقن الذاتي من الثلاجة قبل الحقن وحفظه في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة على الأقل، مع تجنب رجه وتعريضه لأشعة الشمس المباشرة أو أي مصادر حرارة أخرى.

على عكس جميع الأدوية الوقائية الأخرى المتوفرة حاليًا، طُوّر هذا العلاج المناعي الجديد خصيصًا للوقاية من الصداع النصفي. ولا داعي لزيادة الجرعة تدريجيًا بسبب احتمالية عدم تحمل المريض له أو ظهور آثار جانبية. إذا استجاب المريض للعلاج، فمن المتوقع أن يبدأ مفعوله سريعًا، في غضون أيام قليلة مبدئيًا. ولا يُتوقع ظهور الآثار الجانبية للأدوية الوقائية السابقة للصداع النصفي، مثل زيادة الوزن، وتقلبات المزاج، والتعب، وانخفاض الطاقة، أو النعاس. ومع ذلك، تشير البيانات المتاحة حتى الآن إلى أنه لا ينبغي افتراض أن آلية العمل الجديدة ستقضي على الصداع النصفي تمامًا وتُمكّن المريض من عيش حياته كما يشاء. من المرجح أن حوالي 70% من المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي العرضي والذين لم يستجيبوا للعلاجات الأخرى لن يستجيبوا لآلية العمل الجديدة أيضًا. ولا يمكن التنبؤ حتى الآن بمن سيكون ضمن نسبة الـ 30% الذين سيستجيبون للعلاج. ومع ذلك، فإن فعالية العلاج لدى المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي المزمن والذين لم يستجيبوا لأي علاج وقائي قياسي، بما في ذلك أونابوتولينومتوكسين، والذين يأملون بشدة في تحسن حالتهم، غير معروفة حاليًا. تم استبعادهم من البرنامج الدراسي.

الأدب

  1. أشينا هـ، شيتز هـ و، أشينا م (2018) الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين في النماذج البشرية للصداع النصفي. دليل علم الأدوية التجريبي
  2. أشينا م، دوديك د، غودسبي ب ج، رويتر يو، سيلبرشتاين س، تشانغ ف، غيج ج ر، تشينغ س، ميكول د د، لينز ر أ (2017) إيرينوماب (AMG 334) في علاج الصداع النصفي العرضي: تحليل مؤقت لدراسة مفتوحة التسمية جارية. علم الأعصاب 89: 1237-1243
  3. أشينا م، تيبر س، براندس جيه إل، رويتر يو، بودرو جي، دوليزيل دي، تشينغ س، تشانغ إف، لينز آر، كلات جيه، ميكول دي دي (2018) فعالية وسلامة إيرينوماب (AMG334) لدى مرضى الصداع النصفي المزمن الذين لم يستجيبوا للعلاج الوقائي سابقًا: تحليل فرعي لدراسة عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل. سيفالجيا 38: 1611-1621
  4. كوتشي إم، روبرتسون إن بي (2016) الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين والصداع النصفي. مجلة علم الأعصاب 263: 192-194
  5. تشارلز أ (2018) الفيزيولوجيا المرضية للصداع النصفي: الآثار المترتبة على الإدارة السريرية. لانسيت نيورول 17: 174-182
  6. دي هون جيه، فان هيكن إيه، فاندرمولين سي، هيربوتس إم، كوبو واي، لي إي، إيزيل أو، فارغاس جي، غابرييل كيه (2018). دراسة المرحلة الأولى، عشوائية، متوازية المجموعات، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل، لتقييم تأثيرات إيرينوماب (AMG 334) والسوماتريبتان المصاحب له على ضغط الدم لدى متطوعين أصحاء. سيفالجيا: 333102418776017
  7. دي هون جيه، فان هيكن إيه، فاندرمولين سي، يان إل، سميث بي، تشين جيه إس، باوتيستا إي، هاميلتون إل، واكسمان جيه، فو تي، فارغاس جي (2018) دراسات المرحلة الأولى، العشوائية، مزدوجة التعمية، المضبوطة بالغفل، أحادية الجرعة، ومتعددة الجرعات من إيرينوماب على الأفراد الأصحاء والمرضى المصابين بالصداع النصفي. مجلة علم الأدوية السريرية والعلاجية 103: 815-825
  8. Deen M، Correnti E، Kamm K، Kelderman T، Papetti L، Rubio-Beltran E، Vigneri S، Edvinsson L، Maassen Van Den Brink A، مدرسة الاتحاد الأوروبي للصداع المتقدمة S (2017) منع CGRP في مرضى الصداع النصفي – مراجعة الإيجابيات والسلبيات. ي ألم الصداع 18:96
  9. ديبري سي، أنتليك إل، ستارلينج إيه، كورين إم، إيزيل أو، لينز آر إيه، ميكول دي دي (2018) دراسة عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل لتقييم تأثير إيرينوماب على مدة التمرين أثناء اختبار المشي على جهاز المشي لدى مرضى الذبحة الصدرية المستقرة. الصداع 58: 715-723
  10. دوديك، د. و. (2018). مراجعة مرحلية لفيزيولوجيا مرض الشقيقة. الصداع 58 ملحق 1: 4-16
  11. دوديك دي دبليو، أشينا إم، براندس جيه إل، كودرو دي، لانتييري-مينيت إم، أوسيبوفا في، بالمر كيه، بيكارد إتش، ميكول دي دي، لينز آر إيه (2018) أرايز: تجربة عشوائية من المرحلة الثالثة لعقار إيرينوماب لعلاج الصداع النصفي العرضي. سيفالجيا 38: 1026-1037
  12. إدفينسون إل (2015) رحلة تحديد CGRP كهدف لعلاج الصداع النصفي: نظرة استرجاعية. الصداع 55: 1249-1255
  13. إدفينسون إل (2018) مسار CGRP في الصداع النصفي كهدف قابل للتطبيق للعلاجات. الصداع 58 ملحق 1: 33-47
  14. إدفينسون إل، هانز كيه إيه، وارفينج كيه، كراوس دي إن (2018) الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين كهدف لعلاجات الصداع النصفي الجديدة - ترجمة ناجحة من المختبر إلى العيادة. نات ريف نيورول 14: 338-350
  15. فيالا جيه إل، لوري دي (2016) مراقبة براءات الاختراع: علاجات الصداع النصفي التي تستهدف مسار CGRP: مشهد الملكية الفكرية. نات ريف دراغ ديسكوف 15: 8-9
  16. غودسبي بي جيه، هولاند بي آر، مارتينز-أوليفيرا إم، هوفمان جيه، شانكين سي، أكرمان إس (2017) الفيزيولوجيا المرضية للصداع النصفي: اضطراب في المعالجة الحسية. مجلة علم وظائف الأعضاء 97: 553-622
  17. Goadsby PJ، Reuter U، Hallstrom Y، Broessner G، Bonner JH، Zhang F، Sapra S، Picard H، Mikol DD، Lenz RA (2017) تجربة مضبوطة لـ erenumab لعلاج الصداع النصفي العرضي. N Engl J Med 377:2123–2132
  18. غوبل هـ، هاينز أ (2011) الصداع النصفي المزمن والصداع الناتج عن الإفراط في استخدام الأدوية. تطور ومراجعة التصنيف. الألم 25: 493-500
  19. جوبل إتش (2012) الصداع. سبرينغر، برلين، هايدلبرغ، نيويورك، لندن، باريس، طوكيو، هونج كونج، برشلونة، بودابست
  20. هولاند للعلاقات العامة (2018) مقدمة: مسار CGRP والوقاية من الصداع النصفي: الحد من عبء المرض. الصداع 58 ملحق 1: 1-3
  21. كارسون ن، غودسبي بي جيه (2015) مضادات آلية CGRP وإدارة الصداع النصفي. تقارير علم الأعصاب وعلم الأعصاب الحالي 15:25
  22. خان س، أوليسن أ، أشينا م (2017) الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP)، هدف للعلاج الوقائي في الصداع النصفي والصداع العنقودي: مراجعة منهجية للبيانات السريرية. سيفالجيا: 333102417741297
  23. ماسومي ك، مايكل آر إل، رابوبورت إيه إم (2018) الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين والصداع النصفي: دور حجب ربيطة ومستقبل الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين في علاج الصداع النصفي. الأدوية 78: 913-928
  24. ميسينا ر، غودسبي بي جيه (2018) CGRP - هدف للعلاج الحاد في الصداع النصفي: بيانات سريرية. سيفالجيا: 333102418768095
  25. أونغ جيه جيه واي، وي دي واي، غودسبي بي جيه (2018) التطورات الحديثة في العلاج الدوائي للوقاية من الصداع النصفي: من الفيزيولوجيا المرضية إلى الأدوية الجديدة. الأدوية 78: 411-437
  26. رويتر يو، غودسبي بي جيه، لانتييري-مينيت إم، وين إس، هورس-زيسيغر بي، فيراري إم دي، كلات جيه (2018) فعالية وتحمل إيرينوماب لدى مرضى الصداع النصفي العرضي الذين لم تنجح معهم علاجات وقائية سابقة من اثنين إلى أربعة علاجات: دراسة عشوائية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل، من المرحلة 3ب. لانسيت
  27. شويدت تي، رويتر يو، تيبر إس، أشينا إم، كودرو دي، بروسنر جي، بودرو جي بي، ماكاليستر بي، فو تي، تشانغ إف، تشنغ إس، بيكارد إتش، وين إس، كان جيه، كلات جيه، ميكول دي (2018) الظهور المبكر لفعالية إيرينوماب لدى المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي العرضي والمزمن. مجلة الصداع والألم 19:92
  28. Steiner TJ، Stovner LJ، Birbeck GL (2013) الصداع النصفي: المعوق السابع. صداع 33: 289-290
  29. Steiner TJ، Stovner LJ، Katsarava Z، Lainez JM، Lampl C، Lanteri-Minet M، Rastenyte D، Ruiz de la Torre E، Tassorelli C، Barre J، Andree C (2014) تأثير الصداع في أوروبا: النتائج الرئيسية لمشروع Eurolight. ي ألم الصداع 15:31
  30. تيبر إس، أشينا إم، رويتر يو، براندس جيه إل، دوليزيل دي، سيلبرشتاين إس، وينر بي، ليوناردي دي، ميكول دي، لينز آر (2017) سلامة وفعالية إيرينوماب كعلاج وقائي للصداع النصفي المزمن: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل من المرحلة الثانية. لانسيت نيورول 16: 425-434
  31. تيبر إس جيه (2018) تاريخ ومراجعة علاجات الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP): من البحوث الانتقالية إلى العلاج. الصداع 58 ملحق 3: 238-275
  32. Wrobel Goldberg S, Silberstein SD (2015) استهداف CGRP: حقبة جديدة لعلاج الصداع النصفي. أدوية الجهاز العصبي المركزي 29: 443-452
  33. يوان هـ، لوريتسن سي جي، كايزر إي إيه، سيلبرشتاين إس دي (2017) الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ CGRP لعلاج الصداع النصفي: الأساس المنطقي والتقدم المحرز. BioDrugs 31:487–501