الأجسام المضادة وحيدة النسيلة CGRP: العلاج المناعي للصداع النصفي

إرينوماب

Erenumab (Aimovig®) هو جسم مضاد وحيد النسيلة يثبط مستقبل CGRP. يعتبر CGRP يلعب دورًا مهمًا في الفيزيولوجيا المرضية للصداع النصفي. تم العثور على زيادة في مستويات CGRP في نوبات الصداع النصفي، وفي الصداع النصفي المزمن أيضًا بين الهجمات. يمكن أن يسبب إعطاء CGRP عن طريق الوريد صداعًا يشبه الصداع النصفي لدى مرضى الصداع النصفي. تمنع أدوية التريبتان، الفعالة في علاج الصداع النصفي الحاد، إطلاق CGRP. أخيرًا، تمكن ما يسمى جيبانتن من إظهار أنه من خلال تثبيط مستقبل CGRP، يمكن إيقاف نوبات الصداع النصفي بشكل حاد، ويمكن الوقاية منها إذا تم تناولها بانتظام.

تمت الموافقة على Aimovig® من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في مايو 2018 كعلاج وقائي للصداع النصفي لدى البالغين. يتم العلاج عن طريق حقن الدواء ذاتيًا تحت الجلد مرة واحدة شهريًا. Aimovig هو أول دواء وقائي للصداع النصفي تمت الموافقة عليه ضمن فئة جديدة من الأدوية للوقاية من الصداع النصفي. وهي تعمل عن طريق تثبيط نشاط الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP). ويشارك الجزيء في تطور نوبات الصداع النصفي.

فعالية

في دراسات الموافقة، تمكن إيرنيوماب من تقليل عدد أيام الصداع النصفي شهريًا بشكل ملحوظ أكثر من العلاج الوهمي في كل من المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي العرضي والمزمن والذين لم يحققوا نجاحًا سابقًا بحد أقصى يومين (للصداع النصفي العرضي) أو بحد أقصى ثلاثة (للصداع النصفي المزمن) الوقاية من الصداع النصفي. كان معدل الاستجابة بنسبة 50% أعلى بكثير من العلاج الوهمي، وكان استخدام الأدوية الحادة أقل بكثير وكان هناك تحسن كبير في نوعية الحياة.

في دراسة STRIVE (المرحلة 3) في الصداع النصفي العرضي، تم اختبار 70 ملغ من الإرينوماب و140 ملغ من الإرينوماب مقابل الدواء الوهمي. كانت معدلات الاستجابة بنسبة 50% (عدد الأشخاص الذين لديهم انخفاض في أيام الصداع النصفي/الشهر بنسبة 50%) على الأقل 43.3% بالنسبة لـ 70 ملغ من الإرينوماب، و50.0% بالنسبة إلى 140 ملغ من الإرينوماب و26.6% للعلاج الوهمي. لم يكن الفرق بين erenumab 70 و 140 mg كبيرًا. في الصداع النصفي المزمن (المرحلة 2)، تم تحقيق معدلات استجابة مماثلة بنسبة 50%: 40% لجرعة 70 ملجم من الإرينوماب، و41% لجرعة 140 ملجم من الإرينوماب، و23% للعلاج الوهمي.

نظرًا لعدم إجراء أي دراسة ضد إحدى المواد القياسية للوقاية من الصداع النصفي، فإن إثبات الفائدة الإضافية المطلوبة لسداد تكاليف عقار إيرينوماب في نظام التأمين الصحي القانوني يعتمد على دراسة LIBERTY.

هنا، تم علاج المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي العرضي (من أربعة إلى 14 يومًا من الصداع النصفي في الشهر) وفشل العلاج السابق باستخدام اثنين إلى أربعة من الأدوية الوقائية القياسية للصداع النصفي باستخدام 140 ملغ من الإرينوماب أو الدواء الوهمي. كان معدل الاستجابة لجرعة erenumab 140 ملغ 30%، وكان معدل الاستجابة للعلاج الوهمي 14%؛ وكان الفرق ذا دلالة إحصائية. انخفض عدد أيام الصداع النصفي شهريًا بمقدار 1.76 يومًا مع عقار erenumab (الناتج 9.3 يومًا في الشهر) وبنسبة 0.15 يومًا مع الدواء الوهمي. وهنا أيضًا، كان الفرق بين الإرينوماب والدواء الوهمي ذا دلالة إحصائية.

في تحليل الفعالية في مركز الصداع التابع لعيادة الألم في كيل في الفترة ما بين نوفمبر 2018 وديسمبر 2019، تم تقييم إجمالي 193 مريضًا مصابًا بالإرينوماب والذين أثبتوا حتى الآن مقاومتهم لحاصرات مستقبلات بيتا (ميتوبرولول أو بروبرانولول)، والأميتريبتيلين، توبيراميت، فلوناريزين، فالبروات وتوكسين الأونابوتولينوم لعلاج الصداع النصفي المزمن أو الذين حالت موانع الاستعمال دون استخدامه. وكان معدل الاستجابة 50٪ 38٪ في المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي العرضي (ن = 48). بالنسبة للمرضى الذين يعانون من الصداع النصفي المزمن (العدد = 145)، تم العثور على معدل استجابة بنسبة 50% في 33% من المرضى. تلقى حوالي ثلاثة أرباع المرضى جرعة قدرها 140 ملغ من الإرينوماب. بشكل عام، كانت معدلات الفعالية أقل إلى حد ما مما كانت عليه في مرضى الدراسة الذين لم يفشلوا في العلاج المتعدد، ولكن بالنسبة للصداع النصفي العرضي كانت أعلى مما كانت عليه في دراسة ليبرتي (38٪ مقابل 30٪). تشير التجربة إلى أنه يمكن نقل نتائج الدراسات الخاضعة للرقابة إلى الممارسة السريرية اليومية. ويستفيد ما يقرب من واحد من كل ثلاثة أشخاص متضررين، والذين لم يتمكنوا حتى الآن إلا من تلقي الأدوية الوقائية غير الكافية، بشكل كبير.

يستخدم بعد الموافقة ووفقاً لإجراءات AMNOG

تمت الموافقة على إرينوماب للوقاية من الصداع النصفي لدى البالغين الذين يعانون من الصداع النصفي لمدة أربعة أيام على الأقل شهريًا.

ويجب أن يأخذ التنظيم أيضًا الكفاءة الاقتصادية في الاعتبار. تبلغ تكلفة الدواء حوالي 495 يورو شهريًا (اعتبارًا من مارس 2021) وهو أغلى بعدة مرات من الأدوية الوقائية السابقة. يتم التحقق من الجدوى الاقتصادية من خلال ما يسمى بعملية AMNOG.

AMNOG يعني "قانون إعادة تنظيم سوق الأدوية" ويهدف إلى تنظيم أسعار الأدوية المبتكرة في ألمانيا. وينظم هذا الإجراء أسعار الأدوية الجديدة المحمية ببراءات الاختراع منذ يناير 2011. الأساس هو تقييم الفوائد الإضافية. وهذا يعني أن شركات التأمين الصحي تدفع فقط السعر الذي يتوافق مع المزايا الإضافية المحددة للدواء. والهدف هو تحقيق التوازن بين الابتكار والقدرة على تحمل التكاليف.

إن إجراء AMNOG لتقييم فعالية تكلفة الإجراء العلاجي الجديد ليس له أي تأثير على حالة الموافقة على الدواء، كما هو مذكور في المعلومات المتخصصة. ومع ذلك، نظرًا لمتطلبات فعالية التكلفة وفقًا للمادة 12 SGB V، يجب وضع لائحة وفقًا لقرار G-BA فقط إذا لم يعد البديل الأكثر فعالية من حيث التكلفة متاحًا. وينطبق هذا طالما لا توجد فائدة إضافية مثبتة للإرينوماب مقارنة بالأدوية الوقائية القياسية التي تبرر تكاليف العلاج الأعلى بشكل ملحوظ.

نظرًا لقرار G-BA، لا يمكن وصف عقار erenumab إلا على حساب التأمين الصحي القانوني وفقًا للشروط التالية، على الرغم من الموافقة الواسعة:

شروط وصف الأجسام المضادة وحيدة النسيلة CGRP للوقاية من الصداع النصفي على حساب التأمين الصحي القانوني

  1. العمر ≥ 18 سنة
  2. تكرار الصداع النصفي ≥ أربعة أيام في الشهر
  3. بدء العلاج من قبل الأطباء ذوي الخبرة في تشخيص وعلاج الصداع النصفي.
  4. عدم الفعالية وعدم تحمل الميتوبرولول أو البروبرانولول والأميتريبتيلين والتوبيراميت والفلوناريزين والفالبروات بالإضافة إلى توكسين الأونابوتولينوم الإضافي في الصداع النصفي المزمن أو المواد موانع للمريض

الشرط الرابع يعني قيدًا واضحًا ومبررًا اقتصاديًا. في المقابل، تم منح erenumab حالة خصوصية الممارسة على المستوى الوطني في إجراء AMNOG. إذا تم استيفاء الشروط الأربعة المذكورة، فسيتم تعديل حجم ضمان الدواء الخاص بالواصف ليتناسب مع تكاليف إرينوماب اعتبارًا من 15 ديسمبر 2019. اعتمادًا على جمعية التأمين الصحي القانونية، يتم ذلك مسبقًا أو لاحقًا.

عادةً ما يبدأ تأثير إيرينوماب في الأسابيع الأربعة الأولى، ولكن على الأقل في غضون ثلاثة أشهر. إذا لم تكن هناك استجابة للعلاج بعد ثلاثة أشهر من العلاج، فإن الوصفة الطبية اللاحقة لم تعد مشمولة بخصوصية الممارسة ويجب إيقاف العلاج. ولذلك فإن من واجب الواصف أن يقوم بتوثيق استجابة المريض بعناية وبشكل مستمر.

لا يحدد إجراء AMNOG متى يمكن افتراض الاستجابة للعلاج. سيكون من المبرر بشكل موضوعي استخدام معدل الاستجابة بنسبة 50%، وهو ما يشبه معايير الفعالية في دراسات الموافقة. سيتم إثبات الاستجابة بشكل فردي إذا انخفض عدد أيام الصداع النصفي شهريًا إلى النصف على الأقل.

بالإضافة إلى ذلك، نص إجراء AMNOG على أنه، خلافًا لما هو منصوص عليه في معلومات المنتج، لا ينبغي فقط بدء العلاج باستخدام erenumab ولكن أيضًا مراقبة العلاج بواسطة أطباء لديهم خبرة في تشخيص وعلاج الصداع النصفي.

تسرد SmPC الآثار الجانبية المسجلة في الدراسات كتفاعلات في موقع الحقن (5.6٪ لـ 70 ملغ من الإرينوماب أو 4.5٪ لـ 140 ملغ من الإرينوماب)، والإمساك (1.3٪ أو 3.2٪)، وتشنجات العضلات (0.7٪ أو 2.0٪). والحكة (1.0% و1.8% على التوالي). وكانت معظم هذه الآثار الجانبية خفيفة أو معتدلة في شدتها. أقل من 2٪ من المرضى في الدراسات توقفوا عن المشاركة بسبب الأحداث السلبية. وبالتالي يمكن وصف مدى تحمل عقار erenumab في مجموعة المرضى الذين تم فحصهم بأنه جيد جدًا.

وفقًا للمعلومات المتخصصة (اعتبارًا من أغسطس 2018)، فإن الموانع الوحيدة هي فرط الحساسية للمادة الفعالة erenumab أو أحد المكونات الأخرى. ومع ذلك، في قسم "التحذيرات والاحتياطات الخاصة للاستخدام" هناك ملاحظة مفادها أنه تم استبعاد المرضى الذين يعانون من بعض أمراض القلب والأوعية الدموية الخطيرة من المشاركة في الدراسات السريرية. لا توجد بيانات السلامة المتاحة لهؤلاء المرضى. في هذا الوقت، ينبغي أن يتم استخدام erenumab في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية بحذر متزايد.

بسبب التأثير البيولوجي لـ CGRP، لا يوصى باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للوقاية من الصداع النصفي في الحالات التالية:

  • حمل
  • الرضاعة
  • عدم كفاية / عدم وجود وسائل منع الحمل
  • مرض القلب التاجي
  • سكتة دماغية
  • نزيف فى المخ
  • مرض الشرايين الطرفية
  • أمراض التهاب الأمعاء
  • مرض الانسداد الرئوي المزمن
  • ارتفاع ضغط الشريان الرئوي
  • م. رينود
  • اضطرابات التئام الجروح
  • متلقي الزرع

من حيث المبدأ، بما أن الدراسات المتاحة حتى الآن شملت فقط المرضى الذين لا يعانون من أمراض سابقة ذات صلة، فيجب توخي الحذر المناسب في المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة مزمنة.

الجرعة

يتوفر Erenumab حاليًا في ألمانيا كحاقن تلقائي بجرعة 70 ملجم و140 ملجم. سعر كلا الجرعتين متطابق. في الدراسات التي قارنت مباشرة بين جرعات 70 ملغ و140 ملغ، لم يكن هناك فرق كبير في الفعالية. فقط تواتر الآثار الجانبية للإمساك يزداد مع الجرعة الأعلى. ومع ذلك، في دراسة LIBERTY، تم اختبار جرعة 140 ملغ فقط مقابل الدواء الوهمي في المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي العرضي وفشل العلاج المتعدد مع وسائل الوقاية القياسية. تشير المعلومات المتخصصة أيضًا إلى أن المرضى في دراسة الصداع النصفي المزمن الذين توقفوا بالفعل عن علاجين أو ثلاثة علاجات سابقة كانوا سيستفيدون في كثير من الأحيان من جرعة 140 ملغ. وفقًا لمعلومات المنتج، فإن الجرعة الموصى بها هي 70 ملغ من الإرينوماب كل أربعة أسابيع. ومع ذلك، قد يستفيد بعض المرضى من جرعة 140 ملغ كل أربعة أسابيع. إذا كان التأثير والتحمل غير كافيين، يمكن مناقشة زيادة الجرعة إلى 140 ملغ.

مدة العلاج

وفقًا لمعلومات المنتج، يجب النظر في وقف العلاج بإرينوماب بعد ثلاثة أشهر إذا لم تكن هناك استجابة كافية بحلول ذلك الوقت.

غالبية المرضى الذين استجابوا للعلاج حصلوا على فائدة سريرية في غضون ثلاثة أشهر. لقد أثبت الاحتفاظ بوثائق الصداع الرقمية أنه مفيد لتقييم الاستجابة. أثبت تطبيق الصداع النصفي لنظام iOS أو Android أنه مفيد للرعاية السريرية، حيث أنه يوفر تحليلاً كميًا مباشرًا للدورة التدريبية ويوفر في الوقت نفسه معلومات واسعة النطاق وخيارات العلاج غير الدوائية.

الهدف من العلاج

لا يوجد تعريف تشغيلي لمعلمة الهدف "الاستجابة" في المعلومات المتخصصة. كما أنه من غير الواضح متى يجب أن تتم زيادة الجرعة المحتملة من 70 إلى 140 مجم. في الدراسات، تم اختيار تقليل أيام الصداع النصفي بنسبة 50٪ شهريًا كمقياس للفعالية. هذه المواصفات مناسبة أيضًا في الممارسة السريرية اليومية عند علاج الصداع النصفي العرضي. ومع ذلك، إذا كان الصداع النصفي المزمن موجودًا وكان المرض مقاومًا للعلاج، فيجب اعتبار انخفاض أيام الصداع النصفي بنسبة 30٪ شهريًا استجابة ذات صلة سريريًا. ومع ذلك، بالنسبة للمريض، فإن انخفاض شدة آلام الصداع النصفي يمثل أيضًا تحسنًا ملحوظًا. إذا لم ينخفض ​​​​تواتر الصداع النصفي بشكل ملحوظ، ولكن تناول مسكنات الألم و/أو أدوية التريبتان انخفض بنسبة 50٪ للصداع النصفي العرضي أو 30٪ للصداع النصفي المزمن، فمن الممكن افتراض الاستجابة للعلاج من منظور سريري.

بداية الحدث

الفرق الرئيسي بين الإرينوماب والأدوية الوقائية القياسية عن طريق الفم هو بداية مفعوله السريع. تظهر بيانات الدراسة تأثيرًا كبيرًا بعد شهر واحد فقط. وعلى العكس من ذلك، لا يوجد تحسن ملحوظ آخر بعد الشهرين الأولين، ويظل التأثير المحقق ثابتًا. لا ينبغي أن يستمر العلاج لمدة تزيد عن ثلاثة أشهر إذا لم يتم تحقيق أهداف الفعالية المعلنة. وهذا يعني أن الحد الأقصى لمدة تناول الإرينوماب هو ثلاثة أشهر إذا كان غير فعال.

مراجعة الحاجة إلى علاج طويل الأمد

وتوصي المعلومات المتخصصة أيضًا بالتقييم على فترات منتظمة، حتى بعد الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج، ما إذا كان ينبغي مواصلة العلاج. وهذا يعني أن الفعالية المستدامة، التي تبرر وحدها استمرار العلاج، يجب أيضًا توثيقها. أسهل طريقة هي استخدام تطبيق الصداع النصفي، الذي يجمع بيانات الفعالية مع مرور الوقت ويجعلها متاحة بشكل موضوعي. في دراسات erenumab، تم تقديم المزيد من العلاج للمرضى باستخدام erenumab في مراحل تمديد الدراسة المفتوحة بعد مراحل الدراسة مزدوجة التعمية. وتُظهر البيانات طويلة المدى التي تم الحصول عليها بهذه الطريقة، والتي امتدت حتى الآن لخمس سنوات، الفعالية الجيدة والقدرة على تحمل عقار إرينوماب. لسوء الحظ، لم يتم جمع البيانات المتعلقة بالتطور التلقائي للصداع النصفي بعد التوقف عن تناول إرينوماب. في هذه المرحلة، ليس من الواضح إلى متى يجب الاستمرار في العلاج الناجح بالإرينوماب.

لا تنص المعلومات التقنية على حد زمني للعلاج الفعال بجسم مضاد وحيد النسيلة للوقاية من الصداع النصفي. وينطبق الشيء نفسه على تنظيم خصوصية الممارسة على الصعيد الوطني. يجب إيقاف العلاج فقط بعد ثلاثة أشهر على أبعد تقدير إذا لم يتم توثيق الاستجابة الكافية.

في المقابل، فإن ملحق المبادئ التوجيهية للجمعية الألمانية لطب الأعصاب يقترح بوضوح ما يلي: إذا كان العلاج فعالا، فيجب إجراء محاولة لإيقافه بعد ستة إلى تسعة أشهر للتحقق مما إذا كان العلاج لا يزال ضروريا.

وهذا يتجاوز التوصية العامة لاستخدام الأدوية الوقائية للصداع النصفي، والتي تنص على أنه يجب التحقق من ضرورة العلاج الوقائي الناجح للصداع النصفي بعد ستة إلى 12 شهرًا عن طريق تقليل الجرعة أو إيقافها. والسبب المقدم هو أنه في دراسات الأجسام المضادة التي تم فيها تسجيل الفعالية بشكل أكبر بعد توقف العلاج، حدث التدهور مرة أخرى بعد خمسة إلى 20 أسبوعًا، ولكن لم يتم الوصول إلى القيم الأولية مرة أخرى بعد.

إن انقطاع العلاج الفعال بجسم مضاد وحيد النسيلة للوقاية من الصداع النصفي بعد فترة زمنية معينة ليس ضروريًا رسميًا وفقًا للمعلومات المتخصصة/لوائح الممارسة الخاصة، ولكنه مجرد مبدأ توجيهي مقترح. بالإضافة إلى الأسباب الاقتصادية العامة، هناك أيضًا أسباب طبية للانقطاع. بالإضافة إلى السؤال عن سبب استمرار العلاج الذي ربما لم يعد ضروريا، فمن المعقول أيضا أن نتساءل لماذا ينبغي استمرار العلاج الذي قد لا يكون ضروريا، والذي لا يمكن التنبؤ بعواقبه على الصحة على المدى الطويل. إذا تفاقم الصداع النصفي بعد التوقف وأخذ قسط من الراحة، فيمكن استئناف العلاج دون أي مشاكل. ومع ذلك، فإن ما إذا كان الأمر كذلك، ومتى يجب محاولة التخلص من الدواء - بعد ستة أو تسعة أو 12 شهرًا - يظل وفقًا لتقدير واصف الدواء في هذه المرحلة.

إرينوماب: تطبيق عملي

ووفقا للمعلومات المتخصصة، يجب أن يبدأ العلاج من قبل أطباء ذوي خبرة في تشخيص وعلاج الصداع النصفي. تعد فحوصات المتابعة المنتظمة ضرورية للغاية (انظر أعلاه) لتحديد ما إذا كان سيتم مواصلة العلاج أم لا. نوصي باستخدام تطبيق الصداع النصفي. يساعد التطبيق، من بين أمور أخرى، على الالتزام بالقواعد الفردية لعلاج الصداع، لتجنب المضاعفات مثل الصداع الناتج عن الإفراط في استخدام الدواء، ويوفر خيارات علاج غير دوائية مثل استرخاء العضلات التدريجي.

يعاني حوالي 50% من المرضى الذين يعانون من أكثر من 15 يومًا من الصداع شهريًا لمدة ثلاثة أشهر على الأقل، بالإضافة إلى الشكل الأساسي الأصلي للصداع، من سبب سببي آخر لزيادة تكرار أيام الصداع، وهو الصداع الناجم عن الإفراط في تناول الأدوية (MÜK). وعلى النقيض من الوضع الأولي، يظهر معظم المصابين انخفاضًا في عدد أيام الصداع شهريًا بعد انقطاع الدواء واستجابة متجددة للأدوية الوقائية والحادة. ولذلك فإن النصائح حول هذا الأمر ومعرفة العلاقة بين الصداع الناتج عن الإفراط في تناول الدواء وعواقبه أمر ضروري. يجب على المرضى الذين يعانون من الصداع الناتج عن الإفراط في تناول الأدوية (MOH) أخذ فترة راحة كافية من الدواء قبل بدء العلاج باستخدام عقار إرنيوماب وتشجيعهم على الالتزام بقاعدة 10-20: يجب استخدام مسكنات الألم وأدوية محددة للصداع النصفي أقل من 10 أيام في الشهر، وعلى الأقل 20 يومًا. يوما في الشهر يكون خاليا تماما من تناولها.

يتم إجراء الحقن باستخدام حاقن تلقائي على فترات كل أربعة أسابيع. العديد من مرضى الصداع النصفي على دراية باستخدام هذا الحاقن التلقائي، حيث يتم استخدام قلم مطابق تقريبًا أيضًا للإعطاء تحت الجلد لسوماتريبتان تحت الجلد. وفي المقابل لا يستخدم القلم في الهجوم عند الضرورة. بل يتم استخدامه على فترات محددة مدتها أربعة أسابيع (أي 28 يومًا) للوقاية وفقًا لخطة علاجية محددة. هذا العلاج المناعي هو التحصين السلبي. لا يتم إنتاج الأجسام المضادة في جسم الإنسان نفسه، ولكن يتم إنتاجها في المختبر كجسم مضاد IgG2 أحادي النسيلة بشري بالكامل في خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO) باستخدام تقنية الحمض النووي المؤتلف. ولهذا السبب يجب تكرار الجرعة بانتظام. العلاج المناعي أو "التطعيم" السلبي لا يعني أن المرض لم يعد يحدث. يتم تقليل خطر الهجمات المستقبلية. خلال فترة الجرعات، يتم التخلص من الإرينوماب في المقام الأول عبر مسار استقلاب البروتين غير المحدد ويبلغ عمر النصف للتخلص منه حوالي 28 يومًا.

يتم إعطاء إرينوماب تحت الجلد من قبل المرضى أنفسهم. يمكن إعطاء الحقنة على المعدة أو الفخذ أو خارج الجزء العلوي من الذراع. يجب استخدام موقع حقن مختلف لكل حقنة لاحقة. لا ينبغي إعطاء الحقن في المناطق الحساسة أو المصابة أو الحمراء أو الصلبة من الجلد. الحاقن التلقائي مخصص للاستخدام الفردي. كإجراء وقائي، ينبغي تجنب إرينوماب أثناء الحمل. لذلك من المهم ضمان الوقاية الكافية من الحمل.

يجب حفظ الدواء في الثلاجة عند درجة حرارة 2-8 درجة مئوية ولا يجب تجميده. يجب تخزين الحاقن التلقائي في الصندوق الخارجي، محميًا من الضوء. إذا تم تخزين الدواء في درجة حرارة الغرفة حتى 25 درجة مئوية، فيجب استخدامه خلال 14 يومًا أو التخلص منه. قبل الاستخدام، يجب فحص الحل بصريا. إذا كان يحتوي على غيوم أو رقائق أو جزيئات أو تغير في اللون الأصفر، فيجب عدم استخدامه. لتجنب الانزعاج في موقع الحقن، يجب إخراج الحاقن الذاتي من الثلاجة قبل الحقن وتخزينه في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة على الأقل، مع تجنب اهتزازه وأشعة الشمس المباشرة أو مصادر الحرارة الأخرى.

ليس من الضروري زيادة الجرعة ببطء بسبب التعصب المحتمل والآثار الجانبية. إذا كانت هناك استجابة، فيمكن توقع بداية الإجراء بسرعة، في البداية خلال بضعة أيام. من غير المتوقع حدوث آثار جانبية لوسائل الوقاية السابقة من الصداع النصفي، مثل زيادة الوزن أو تغيرات المزاج أو التعب أو انخفاض القدرة على الحركة أو النعاس. ومع ذلك، فإن البيانات المتاحة حتى الآن تظهر أنه لا ينبغي للمرء أن يفترض أن المبدأ النشط الجديد سيوقف الصداع النصفي، وأنه يمكن للمرء أن يعيش كما يريد. حوالي 70٪ من المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي العرضي والذين فشلوا سابقًا في محاولات العلاج الأخرى ربما لن يستجيبوا لآلية العمل الجديدة. ليس من الممكن حتى الآن التنبؤ بمن سيكون من بين 30% من المستجيبين.

فريمانيزوماب

تمت التوصية أيضًا بالجسم المضاد وحيد النسيلة ضد CGRP، فريمانيزوماب (Ajovy®)، للموافقة عليه من قبل لجنة الأدوية البشرية التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية في 31 يناير 2019 ووافقت عليه المفوضية الأوروبية في أبريل 2019.

يختلف Ajovy® عن Aimovig® وEmgality®، من بين أشياء أخرى، في فترة التقديم: التطبيق ربع السنوي متاح بالإضافة إلى التقديم الشهري.

تمت دراسة فريمانيزوماب على إجمالي 2000 مريض في دراسات محورية. فحصت المرحلة الثالثة من دراسة Halo EM المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي العرضي، بينما فحصت المرحلة الثالثة من دراسة Halo CM المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي المزمن. قارنت دراسة Halo CM فعالية 225 ملغ من فريمانيزوماب في جرعات شهرية و675 ملغ من فريمانيزوماب في جرعات ربع سنوية مقارنة بالعلاج الوهمي في 1130 مريضًا. في المتوسط، عانى المرضى من الصداع النصفي لمدة 13.2 يومًا شهريًا (مجموعة فريمانيزوماب الشهرية)، و12.8 يومًا شهريًا (تناول فريمانيزوماب ربع سنوي)، و13.3 يومًا من الصداع النصفي شهريًا (مجموعة الدواء الوهمي). في مجموعة المرضى الذين يتلقون فريمانيزوماب ربع سنوي، تم إعطاء 675 ملغ من فريمانيزوماب في البداية تحت الجلد. وبعد فترة 4 و8 أسابيع، تم استخدام جرعات الدواء الوهمي. تم علاج المرضى الذين يتلقون فريمانيزوماب شهريًا بجرعة أولية قدرها 675 ملغ من فريمانيزوماب. ثم تلقوا 225 ملغ من فريمانيزوماب في الأسبوع الرابع والأسبوع الثامن. وكان قياس النتيجة الرئيسية هو انخفاض متوسط ​​أيام الصداع شهريا. تم تحديد يوم الصداع من خلال أربع ساعات على الأقل من عدم الراحة يوميًا أو استخدام أدوية حادة خاصة بالصداع النصفي يوميًا.

  • ولوحظ الانخفاض الأكثر أهمية في مجموعة الجرعات الشهرية. في هذه المجموعة، كان لدى المرضى ما معدله 4.6 يومًا أقل من الصداع النصفي شهريًا. حقق 41% من المرضى انخفاض عدد أيام الصداع إلى النصف شهريًا باستخدام طريقة التطبيق هذه.
  • عندما تم إعطاء فريمانيزوماب بفارق ثلاثة أشهر، لوحظ تحسن في أيام الصداع النصفي الشهرية بمقدار 4.3 يومًا. في هذه المجموعة، حقق 38% من المرضى انخفاضًا بنسبة 50% في أيام الصداع.
  • وبالمقارنة، تم العثور على انخفاض في أيام الصداع شهريًا بمقدار 2.5 يومًا فقط في مجموعة الدواء الوهمي. أظهر 18% من مجموعة الدواء الوهمي انخفاض عدد أيام الصداع إلى النصف شهريًا.

وينص نص الموافقة على استخدام فريمانيزوماب (بالإضافة إلى إيرينوماب وجالكانيزوماب) في المرضى البالغين الذين يعانون من الصداع النصفي لمدة أربعة أيام على الأقل شهريًا.

فريمانيزوماب هو الجسم المضاد الوحيد المتوفر حتى الآن والذي أثبت فعالية كبيرة حتى عند تناوله كل ثلاثة أشهر بجرعة 675 ملجم في ثلاثة أضعاف الجرعة الشهرية البالغة 225 ملجم.

تمت الموافقة على الأجسام المضادة للعلاج الوقائي لكل من الصداع النصفي العرضي والمزمن. فريمانيزوماب هو الجسم المضاد الوحيد المتوفر حتى الآن والذي أثبت فعالية كبيرة حتى عند تناوله كل ثلاثة أشهر بجرعة 675 ملجم في ثلاثة أضعاف الجرعة الشهرية البالغة 225 ملجم. لا توجد حاليًا حقنة خاصة متاحة لمدة ثلاثة أشهر تسمح للمرضى بتلقي الجرعة المقابلة البالغة 675 ملغ في تطبيق واحد فقط. لذلك، حتى مع ثلاثة أشهر من الاستخدام، يتعين على المرضى حاليًا استخدام ثلاث حقن، وإن كان ذلك في وقت واحد.

كان التأثير الجانبي غير المرغوب فيه الأكثر شيوعًا هو الألم في موقع الحقن. ولم تختلف هذه بشكل كبير بين المجموعة التي عولجت بالفريمانيزوماب أو الدواء الوهمي.

عند استخدام الصداع النصفي ، يجب النظر في بعض الخصائص الأساسية:

  • الأجسام المضادة وحيدة النسيلة هي أدوية باهظة الثمن. لا توجد حاليًا أي دراسات مقارنة حول أدوية الصداع النصفي الوقائية القائمة على المبادئ التوجيهية السابقة. إذا قمت بمقارنة بيانات الفعالية مع المكونات النشطة السابقة، فإن القيم المتوسطة لا تظهر أي تفوق معين من حيث الفعالية. تكمن الفائدة الإضافية الخاصة في حقيقة أن المرضى الذين لم يستجيبوا للأدوية المتوفرة سابقًا، والذين لديهم موانع أو لا يستطيعون تحملها، لا يزال بإمكانهم تحقيق الفعالية مع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. ولأسباب تتعلق بفعالية التكلفة، يجب بالتالي استخدام خيارات العلاج الجديدة للمرضى الذين لم تكن وسائل الوقاية من الصداع النصفي السابقة المستندة إلى المبادئ التوجيهية مفيدة لهم.
  • يجب إعطاء الجسم المضاد وحيد النسيلة كحقنة تحت الجلد باستخدام حاقن ذاتي.
  • يتمتع الجسم المضاد وحيد النسيلة بمدة عمل طويلة جدًا مع نصف عمر يبلغ حوالي أربعة أسابيع. وهذا يعني أنه بعد مرور شهر، يظل حوالي 50% من المادة الفعالة منتشرة في مجرى الدم وتكون نشطة. نظرًا لأن هذه فئة جديدة جدًا من الأدوية، فلا يمكن تقييم التأثيرات طويلة المدى الناتجة عن الاستخدام لفترة طويلة بشكل مؤكد.
  • العلاج المناعي للعلاج الوقائي للصداع النصفي ليس "العلاج النهائي" للصداع النصفي. فقط حوالي 30% من المرضى الذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ لتدابير العلاج الوقائية السابقة يمكنهم توقع انخفاض في نوبات الصداع النصفي بنسبة 50% أو أكثر. ومن غير المرجح أن يحدث هذا التأثير لدى 70% من المرضى المعالجين. سيظل غالبية المرضى الذين يحققون هذه الفعالية يعانون من نوبات الصداع النصفي التي تتطلب علاجًا دوائيًا حادًا.

جالكانيزوماب

بعد إرينوماب (Aimovig®) في 1 نوفمبر 2018، أصبح الجسم المضاد وحيد النسيلة جالكانيزوماب (Emgality®) للوقاية من الصداع النصفي متاحًا أيضًا في ألمانيا اعتبارًا من 1 أبريل 2019. تمت الموافقة على جالكانيزوماب في الاتحاد الأوروبي منذ نوفمبر 2018. تمت الموافقة على منع الصداع النصفي لدى البالغين الذين يعانون من نوبات الصداع النصفي لمدة أربعة أيام على الأقل في الشهر. تمت الموافقة على Galcanezumab للوقاية من الصداع النصفي لدى البالغين الذين يعانون من نوبات الصداع النصفي لمدة أربعة أيام على الأقل شهريًا.

جالكانيزوماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة متوافق مع البشر. على النقيض من إرينوماب، لا يعمل جالكانيزوماب وفريمانيزوماب بشكل غير مباشر عن طريق تثبيط مستقبل CGRP. إنهم يحيدون الرسول CGRP مباشرة.

في بداية العلاج، يتم إعطاء ما يسمى بجرعة التحميل البالغة 240 ملغ. ثم يتم إعطاء حقنة أخرى قدرها 120 ملغ كل شهر.

على غرار إرينوماب، يتم إعطاء جالكانيزوماب من قبل المرضى أنفسهم من خلال الحقن تحت الجلد باستخدام حاقن ذاتي. في البداية، يتم إعطاء ما يسمى بجرعة التحميل البالغة 240 ملغ. ثم يتم إعطاء حقنة أخرى قدرها 120 ملغ كل شهر.

تمت دراسة جالكانيزوماب في ثلاث تجارب كبيرة من المرحلة الثالثة، وهي Evolve 1 وEvolve 2 وRegain.

كانت النتيجة الرئيسية في دراسة Evolve 1 التي أجريت على 858 مريضًا هي أن 62.3% من المرضى تمكنوا من تقليل أيام الصداع الشهرية إلى النصف بنسبة 50% على الأقل. عند إعطاء دواء وهمي (تحضير وهمي)، تم تحقيق هذا التأثير في 38.6% من المرضى.

في تجربة Evolve 2، عندما تم تضمين 915 مريضًا، قام 59.3% من المرضى الذين عولجوا بجالكانيزوماب بتخفيض أيام الصداع الشهرية التي يعانون منها إلى النصف باستخدام جالكانيزوماب. أدى استخدام الدواء الوهمي إلى خفض عدد أيام الصداع إلى النصف شهريًا بنسبة 36%. في المتوسط، عانى المرضى الذين تلقوا 120 ملغ من جالكانيزوماب من انخفاض عدد أيام الصداع النصفي بمقدار 4.3 يومًا شهريًا، بينما شهد أولئك الذين تلقوا العلاج الوهمي انخفاضًا بنسبة 2.3 يومًا أقل شهريًا. كان خط الأساس في المجموعة التي عولجت بالجالكانيزوماب هو 9.1 يومًا من الصداع النصفي شهريًا وفي مجموعة الدواء الوهمي 9.2 يومًا من الصداع النصفي شهريًا.

فحصت دراسة Regain المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي المزمن. كان هناك انخفاض في أيام الصداع الشهرية تحت عقار جالكانيزوماب بمقدار 4.8 يومًا من 19.4 يومًا. عند العلاج بالعلاج الوهمي، انخفض عدد أيام الصداع شهريًا بمقدار 2.7 يومًا، بدءًا من 19.6 يومًا قبل بدء العلاج.

كان التحمل من galcanezumab مشابهًا للتحمل من الدواء الوهمي.

يتم توفير الدواء Emgality® كقلم جاهز. تحتوي كل عبوة من أحجامها على اثنين أو ثلاثة حاقنين تلقائيين. يمكن للمرضى استخدام هذا الحاقن التلقائي لحقن الدواء تحت الجلد بأنفسهم. يمكن إعطاء الدواء تحت الجلد على منطقة المعدة أو الفخذ أو أعلى الذراع أو الأرداف.

إن إجراء AMNOG، وهو أمر مهم للاستخدام السريري للأجسام المضادة وحيدة النسيلة galcanezumab (Emgality®) وfremanezumab (Ajovy®)، والتي تمت الموافقة عليها في عام 2019، لم يكتمل بعد في نهاية المخطوطة.

واستنادًا إلى تقييم الفوائد الإيجابي، تم أيضًا الاتفاق على ممارسة خاصة على المستوى الوطني لـ Emgality®. تنطبق هذه الممارسة الخاصة على المستوى الوطني اعتبارًا من 1 أبريل 2020، ولكن فقط لمجموعة المرضى التي تم تحديد الميزة الإضافية الكبيرة لها.

في 19 سبتمبر 2019، وجدت G-BA فائدة إضافية كبيرة لـ Emgality®. ينطبق هذا على المرضى الذين لا يستجيبون لأي من العلاجات أو فئات الأدوية التالية، والذين لا يناسبونهم أو لا يستطيعون تحملها: ميتوبرولول / بروبرانولول، فلوناريزين، توبيراميت، أميتريبتيلين، حمض فالبرويك، كلوستريديوم بوتولينوم توكسين النوع أ (لعلاج الصداع النصفي المزمن).

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة CGRP: الإمكانيات والقيود

ما هي الفائدة الإضافية مقارنة بالعلاجات السابقة؟

ويمكن معرفة ما إذا كان الدواء الجديد أفضل من الأدوية السابقة من خلال مقارنة فعاليته وتحمله وسلامته. لمقارنة فعالية الأدوية للوقاية من الصداع النصفي، تستخدم الدراسات عادةً تقليل عدد أيام الصداع النصفي شهريًا. ومع ذلك، إذا قمت بمقارنة متوسط ​​​​قيم المكونات النشطة المختلفة مع تناول الدواء الوهمي، فلن يكون هناك سوى انخفاض من يوم إلى أربعة أيام في الشهر. يبدو هذا أمرًا واقعيًا في البداية - خاصة بالنسبة للمرضى الذين يعانون من الصداع النصفي لمدة 15 يومًا أو أكثر شهريًا. ومع ذلك، فهذه هي القيم المتوسطة التي تستخدم فقط لفحص التفوق الإحصائي لمادة ما على الدواء الوهمي. يشمل الحساب كلا من المرضى الذين يستجيبون بشكل جيد للعلاج وغيرهم ممن لا ينجح العلاج معهم على الإطلاق. تظهر الدراسات حول فعالية الأجسام المضادة لـ CGRP الآن فعالية مماثلة للمكونات النشطة المعتمدة مسبقًا للوقاية من الصداع النصفي. إن الانخفاض في أيام الصداع النصفي شهريًا هو ما يقرب من يوم إلى ثلاثة أيام من الصداع النصفي. في المتوسط، لا تظهر الأجسام المضادة لـ CGRP أي فعالية أفضل من الأدوية المعتمدة سابقًا. لذلك، من حيث الفعالية، لا توجد فائدة إضافية مثبتة للمرضى الذين يستجيبون بالفعل للأدوية الوقائية السابقة. وقد وجدت اللجنة الفيدرالية المشتركة (G-BA) هذا أيضًا. ومع ذلك، فإن الأمور تختلف إذا لم يستجيب المرضى للدواء الحالي، أو لا يستطيعون تحمله أو لديهم موانع. وهذا يعني أنه لا يجوز تناول الأدوية بسبب أمراض أخرى، على سبيل المثال.

كيف تعمل الأجسام المضادة CGRP لدى هؤلاء المرضى؟

في هذه الحالة، قد يكون للأجسام المضادة لـ CGRP تأثير في حوالي ثلث المرضى. وفقًا لذلك، وجدت G-BA فائدة إضافية كبيرة للأجسام المضادة CGRP لدى المرضى البالغين الذين يعانون من أربعة أيام على الأقل من الصداع النصفي شهريًا والذين كانت العلاجات الوقائية القياسية غير فعالة أو غير محتملة أو موانع. تتمتع الأجسام المضادة لـ CGRP بميزات خاصة أخرى: الجرعة البطيئة ليست ضرورية. يمكن توقع تأثير سريع - وهذا مهم للعديد من المرضى ويعزز الالتزام بالعلاج.

من من المرضى في هذه المجموعة، الذين لم تساعدهم الأدوية السابقة، سيستجيبون للأجسام المضادة الجديدة؟

من المستحيل التنبؤ على أساس فردي بالمرضى الذين سيستجيبون للعلاج الذي كانت فيه العلاجات الوقائية القياسية غير فعالة في السابق أو غير محتملة أو موانع. كل واحد من هؤلاء المرضى لديه نفس الفرصة بنسبة 30٪ تقريبًا لتقليل أيام الصداع النصفي. وفي الوقت نفسه، يعني هذا أيضًا أن الأجسام المضادة لا تستجيب لدى حوالي 70% من المرضى. ولذلك فمن الضروري مراقبة نجاح العلاج عن كثب. إذا لم يتم تحقيق أي تأثير ملحوظ بعد ثلاثة أشهر، فلا ينبغي مواصلة العلاج. يمكن أيضًا استخدام تطبيقات الرعاية الرقمية مثل تطبيق الصداع النصفي لمراقبة العلاج والتقدم.

هل من المنطقي التبديل بين الأجسام المضادة لـ CGRP إذا لم يظهر الجسم الأول أي فعالية؟

حتى الآن، لا توجد دراسات مضبوطة تثبت أن التبديل يمكن أن يكون ناجحًا إذا لم ينجح جسم مضاد آخر. لا يوجد عملياً فرق كبير بين الأجسام المضادة الثلاثة من حيث فعاليتها مقارنة بالأدوية الوهمية، ولا تزال المقارنات المباشرة مفقودة.

كيف يتم التسامح معها في الممارسة السريرية اليومية؟

تشمل الآثار الجانبية الشائعة تفاعلات فرط الحساسية مثل الطفح الجلدي والتورم والوذمة في منطقة مكان الحقن أو الحكة أو تشنجات العضلات. من ناحية أخرى، فإن الآثار الجانبية مثل زيادة الوزن أو تغيرات المزاج أو التعب أو العجز المعرفي أو الدوخة لا تحدث عادة عند استخدام الأجسام المضادة CGRP. وفقا للمعرفة الحالية، فهي جيدة التحمل.

هل يستطيع المرضى التخلص نهائيًا من الصداع النصفي بالأدوية الجديدة؟

يأمل العديد من المرضى أن يتمكنوا من خلال علاج محدد من إيقاف الصداع النصفي مرة واحدة وإلى الأبد ومن ثم العيش كما يريدون. لكن هذا وهم، وهذا ما تظهره الأرقام التي وصفتها. تساعد العلاجات على تقليل بعض الهجمات. يمكن أن يكون للأجسام المضادة تأثير فقط على الآليات التي تسبب الصداع النصفي. من الضروري بالنسبة للمتضررين أن يكيفوا حياتهم بما يتناسب مع قدرتهم على تحمل المخاطر الخاصة بنوبات الصداع النصفي. وحتى عند استخدام الأجسام المضادة، فإن المعرفة الواسعة بالصورة السريرية والوقاية المحددة من خلال أسلوب حياة ملائم أمر ضروري.

هل تعمل الأجسام المضادة لـ CGRP أيضًا على أنواع أخرى من الصداع؟

في الاتحاد الأوروبي، تمت الموافقة على الأجسام المضادة لـ CGRP حتى الآن فقط للعلاج الوقائي للصداع النصفي. وقد ثبت أيضًا أن الجسم المضاد جالكانيزوماب فعال في الوقاية من الصداع العنقودي العرضي - وقد تمت الموافقة عليه بالفعل لهذا الغرض في الولايات المتحدة الأمريكية. ولم تعد الهيئة التنظيمية الأوروبية بالموافقة على هذا الطلب. لا توجد موافقة على استخدامه في حالات الصداع الناتج عن الإفراط في استخدام الأدوية. قبل استخدام الأجسام المضادة، يجب علاج هذا النوع من الصداع عن طريق أخذ استراحة من الدواء.

هل يمكن أيضًا استخدام الأجسام المضادة CGRP عند الأطفال؟

حتى الآن، لا توجد بيانات دراسة خاضعة للرقابة للأطفال والمراهقين. ويجري حاليا إجراء الدراسات المقابلة. ويبقى أن نرى ما إذا كانت الأجسام المضادة فعالة أيضًا لهؤلاء المرضى الصغار.

ما المدة التي يتعين على المرضى فيها استخدام الأجسام المضادة CGRP؟ مدى الحياة، أم يمكنك التوقف عن استخدامها في مرحلة ما؟

هناك العديد من المعايير المستهدفة للعلاج الناجح، وقد تم تحديد المواصفات في إرشادات DGN (الجمعية الألمانية لطب الأعصاب). ولذلك يكون العلاج ناجحًا إذا كان هناك انخفاض في متوسط ​​عدد أيام الصداع الشهرية بنسبة 50 بالمائة على الأقل مقارنة بالعلاج السابق خلال فترة لا تقل عن ثلاثة أشهر أو إذا كان هناك تحسن كبير في أعراض الصداع. إذا حقق المريض معايير الفعالية هذه، فيمكنه تجربة الانسحاب بعد حوالي تسعة إلى اثني عشر شهرًا للتحقق مما إذا كان العلاج لا يزال ضروريًا. تم اقتراح هذا النهج في إرشادات DGN. ومع ذلك، لم يتم النص على ذلك في المعلومات المتخصصة أو قرار G-BA أو القواعد المتعلقة بخصوصية الممارسة على المستوى الوطني.