من السمات المميزة للصداع العنقودي تكرار النوبات مع فترات راحة بينها. ونظرًا لهذا النمط الزمني المحدد، بدا من المعقول اضطراب الإيقاعات اليومية أو السنوية سببًا لهذا النوع من الصداع. قد تكون هذه الاضطرابات في النشاط البيولوجي الزمني مسؤولة عن اختلال التوازن الوعائي والعصبي الذاتي . كما يمكن تفسير انتهاء فترة النوبات العنقودية بهذا الافتراض الفيزيولوجي المرضي. فبعد انحسار عدم تزامن الوظائف البيولوجية الزمنية، يعود التوازن وتبدأ فترة الراحة.
يدعم هذا التفسير ملاحظة نمط زمني منتظم لنوبات الصداع العنقودي في بداية فترة نشاطها النوبات غير منتظمة في نهايتها . ومن الجدير بالذكر أن العديد من الباحثين تأثير الموسم حيث تُسجل ذروة موسمية في فترات نشاطه في مارس وأبريل ومايو، وكذلك في سبتمبر وأكتوبر ونوفمبر . مع ذلك، قد يختلف هذا النمط الزمني من شخص لآخر. الشمس بحدوث نوبات الصداع العنقودي، أمريكا الشمالية، لوحظ ازدياد في حدوثها خلال أعلى وأدنى نقاط موقع الشمس الدول الاسكندنافية يزداد حدوثها في يناير وأغسطس، بينما يُسجل انخفاض في نشاطها في أبريل ونوفمبر. مع ذلك، النمط الزمني من شخص لآخر يمكن تفسير هذا الاعتماد من خلال أنشطة محفزة خارجية فعالة من الناحية الزمنية البيولوجية ، مثل التأثيرات البيئية بمعنى النشاط اليومي، والإجهاد، وعبء العمل، والظروف النفسية والاجتماعية، وما إلى ذلك.
يتجلى النشاط الزمني البيولوجي الفريد لنوبات الصداع العنقودي أيضًا في حدوث هذه النوبات في أوقات محددة للغاية، وهو يُظهر حدوثها عند الاستيقاظ بعد فترة نوم بفواصل زمنية مدتها ساعتان، أو حدوثها الليلي الثابت في أوقات محددة، أهمية التغيرات الزمنية البيولوجية في نشأة الصداع العنقودي.
استنادًا إلى هذه الملاحظات، بُذلت محاولات للكشف عن الأساس البيولوجي للتغيرات الزمنية البيولوجية لدى مرضى الصداع العنقودي. وقد أظهرت الدراسات الزمنية البيولوجية أن
- الميلاتونين
يُلاحظ أي تغيير يُذكر في تركيز الميلاتونين بين الأشهر انخفاض في متوسط تركيز الميلاتونين لدى مرضى الصداع العنقودي مقارنةً بالأفراد الأصحاء خلال فترة الملاحظة التي امتدت لعام كامل كما يُظهر التباين اليومي ضمن مجموعة مرضى الصداع العنقودي يقلّ الارتفاع الليلي الأقصى خلال فترة نشاط الصداع العنقودي توقيت الارتفاع الليلي الأقصى لتركيز الميلاتونين أبكر أو متأخرًا. من حيث المبدأ، يُمكن تفسير هذا السلوك بالإجهاد الناتج عن الألم . إلا أن عوامل الإجهاد الأخرى لا تُسبب تغيرات مماثلة في مستويات الميلاتونين.
أسباب اضطراب استقلاب الميلاتونين ذات أهمية خاصة، إذ قد تحمل مفتاح فهم آلية حدوث الصداع العنقودي. ويتأثر السلوك الزمني البيولوجي لتركيز الميلاتونين بعامل زمني داخلي . ويمكن أن يتأثر هذا العامل الزمني بظروف داخلية وخارجية ، بما في ذلك على وجه الخصوص ضوء النهار وأنماط النوم لوحظت تغيرات في استقلاب السيروتونين على مدار العام
تُعرف أيضًا التغيرات اليومية النورأدرينالين . ومن الأهمية بمكان أن النورأدرينالين يصل إلى أعلى تركيزاته في الصباح. قد تشمل أسباب هذا التركيز المرتفع صباحًا اعتماد مستويات النورأدرينالين على وضعية الجسم بعد الاستيقاظ وعلاقتها بالنوم. ومع ذلك، تُعرف أيضًا تغيرات ناتجة عن الإيقاعات الداخلية الأساسية
التغيرات الهرمونية
تلعب الهرمونات دورًا حاسمًا في التنظيم الزمني لوظائف الجسم، ويتجلى ذلك بوضوح في مجال الوظائف التناسلية . ولهذا السبب، تم تحليل التغيرات الهرمونية وعلاقتها بتوقيت نوبات الصداع العنقودي. وقد تبين أن ذروة تركيز الكورتيزول الصباحية لدى مرضى الصداع العنقودي إما في وقت مبكر أو متأخر . ويمكن ملاحظة هذا التغير أيضًا أثناء العلاج بالليثيوم. ويرتفع إنتاج الكورتيزول اليوم لدى مرضى الصداع العنقودي ويظهر هذا النمط ليس فقط خلال مرحلة نشاط النوبة، بل أيضًا خلال مرحلة الهدوء. وبالتالي، فإن التغيرات في الكورتيزول ليست مرتبطة بالتوتر في المقام الأول، بل يُرجح أنها ناتجة عن تغيرات أولية في محور الغدة النخامية-الوطائية-الكظرية . ويُعزز هذا الدليل انخفاض الزيادة في الكورتيزول وهرمون ACTH بعد نقص سكر الدم الناتج عن الأنسولين، وذلك خلال كل من نوبات الصداع العنقودي ومرحلة الهدوء.
توجد أيضًا أدلة على تغيرات في مستويات البرولاكتين خلال اليوم إذ تُلاحظ انخفاضات في مستويات البرولاكتين على مدار اليوم ، سواءً خلال فترة نشاط الصداع العنقودي أو في فترة الهدوء. عند إعطاء ميتوكلوبراميد، وهو مضاد لمستقبلات الدوبامين D2، يمكن ملاحظة انخفاض في ارتفاع البرولاكتين لدى مرضى الصداع العنقودي. يُعزى ذلك على الأرجح إلى انخفاض حساسية الخلايا اللبنية في الغدة النخامية. كما يُلاحظ انخفاض مماثل في ارتفاع البرولاكتين بعد إعطاء المورفين. ونظرًا لانخفاض استجابة الكورتيزول وهرمون ACTH لتحفيز الأنسولين، يُمكن افتراض أن مرضى الصداع العنقودي استجابة ضعيفة لمجموعة واسعة من الضغوطات الخارجية أو الداخلية .
أُولي اهتمام خاص لتحليل التغيرات المحتملة في الهرمونات الجنسية وصفت عدة دراسات انخفاض تركيز هرمون التستوستيرون ، وتراجع إنتاجه على مدار اليوم، وتغيرات في ذروة تركيزه رد فعل لارتفاع مستويات الكورتيزول في البلازما . ولوحظت أنماط طبيعية لنشاط هرموني البروجسترون والإستروجين لدى مرضى الصداع العنقودي.
ميتوكلوبراميد، وهو مضاد لمستقبلات الدوبامين، زيادة ملحوظة في هرمون النمو لدى مرضى الصداع العنقودي . ولا تُلاحظ هذه الزيادة مع ليفودوبا. كما لا يُلاحظ رد فعل مماثل في حالات الألم الأخرى، لذا يُمكن تفسير رد فعل خاص
الجهاز المناعي
نظراً للارتباط بين التوتر والألم والجهاز المناعي، تم تحليل المؤشرات المناعية لدى مرضى الصداع العنقودي. ووجد أنه بالمقارنة مع فترة الهدوء، يُلاحظ ارتفاع في عدد الخلايا الوحيدة وانخفاض في عدد الخلايا اللمفاوية تحليل اضطرابات الألم الأخرى أيضاً بحثاً عن تغيرات مناعية. وكما هو متوقع، أظهر الذين يعانون من آلام الظهر ، مثل أولئك الذين يمرون بفترة الصداع العنقودي النشطة، ارتفاعاً في عدد الخلايا الوحيدة وانخفاضاً في عدد الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا التائية المساعدة. وبناءً على هذا النمط، يمكن افتراض أن هذه مؤشرات ثانوية لحالة التوتر الناجمة عن الألم لم يُعثر على أي دليل على تغير تركيزات المعقدات المناعية المنتشرة، أو الغلوبولينات المناعية، أو الأجسام المضادة للكارديوليبين، أو تغير نشاط نظام المتممة لدى مرضى الصداع العنقودي . كما لا يوجد دليل قاطع على تغير نشاط مستضدات التوافق النسيجي لدى مرضى الصداع العنقودي.
ينخفض تركيز بيتا-إندورفين في الخلايا اللمفاوية بشكل ملحوظ خلال فترة النشاط العصبي وفي مرحلة الهدوء ربط هذا المؤشر على وجود خلل في أنظمة الأفيونات الداخلية، التي ينظمها السيروتونين والدوبامين وحمض غاما-أمينوبيوتيريك، بخلل في الجهاز المناعي
دراسات تدفق الدم
يمكن التغيرات في المؤشرات مباشرةً أثناء نوبة الصداع العنقودي الحادة. وتشمل هذه التغيرات احتقان الملتحمة، واحمرار الجلد، واحتقان الأنف. يعاني بعض المرضى من قشعريرة، بينما يعاني آخرون من تعرق الوجه. لهذا السبب، خضعت المؤشرات الديناميكية الدموية لتحليل مكثف في الدراسات السابقة.
أثناء نوبة الصداع العنقودي، ازدياد نبض العين مع ارتفاع تدفق الدم فيها . وتُلاحظ هذه التغيرات في كلتا العينين ، سواءً في الجانب المصاب أو غير المصاب. إلا أن ازدياد تدفق الدم يكون أكثر وضوحًا في الجانب المصاب تفسير على أنها الأوعية الدموية العينية فترة الراحة فيُلاحظ انخفاض في تدفق الدم العيني وانخفاض في ضغط العين . ويمكن رؤية هذه التغيرات في كلتا العينين، ويمكن تفسيرها إما بانقباض الأوعية الدموية أو بزيادة المقاومة الوعائية.
على عكس التغيرات في تدفق الدم داخل العين، لم يتم حتى الآن إثبات أي تغيرات في تدفق الدم الدماغي الإقليمي بشكل قاطع. عند استخدام طريقة الزينون -133 لفحص تدفق الدم الدماغي الإقليمي، يُظهر بعض المرضى زيادة طفيفة، وآخرون انخفاضًا طفيفًا، بينما لا يُظهر آخرون أي تغيير. وبالمثل، لم يكشف التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (SPECT) عن أي تغيرات ثابتة أثناء النوبات العنقودية التلقائية أو تلك الناجمة عن الكحول أو النيتروجليسرين.
بينما توفر الفحوصات المذكورة أعلاه لتدفق الدم الدماغي الإقليمي معلومات حول حجم تدفق الدم، يمكن استخدام التصوير بالموجات فوق الصوتية عبر الجمجمة بتقنية دوبلر للحصول على معلومات حول سرعة تدفق الدم . وباستخدام هذه الطرق الفحصية، يُلاحظ انخفاض ثنائي الجانب في سرعة تدفق الدم في الشريان الدماغي الأوسط، سواءً أثناء نوبات الألم التلقائية أو أثناء النوبات العنقودية الناتجة عن النيتروجليسرين . ويكون هذا الانخفاض في سرعة تدفق الدم أكثر وضوحًا في الجانب المصاب . وقد كشف القياس المتزامن لتدفق الدم الدماغي الإقليمي لدى هؤلاء المرضى أن متوسط تدفق الدم الدماغي يبقى دون تغيير على الرغم من انخفاض سرعة تدفق الدم.
تشير هذه النتائج إلى أن الشريان الدماغي الأوسط (MCA) توسعًا وعائيًا ، ويكون هذا التوسع أكثر وضوحًا في الجانب المصاب. وكما هو الحال في تحليل معايير ديناميكا الدم داخل العين، ازدياد في سرعة تدفق الدم في الشريان الدماغي الأوسط النوبة خارج نطاقها . ويمكن تفسير هذه النتيجة بانقباض الأوعية الدموية . ومن المثير للاهتمام، أنه حتى بعد إعطاء النيتروجليسرين، يظل انخفاض سرعة تدفق الدم في الشريان الدماغي الأوسط أكثر وضوحًا في الجانب المصاب منه في الجانب السليم.
كدليل إضافي على تغيرات في المؤشرات الديناميكية الدموية، لوحظ في الشريان الدماغي الأمامي على الجانب المصاب بنوبة الصرع العنقودية . أما استجابة الأوعية الدموية الأخرى لثاني أكسيد الكربون لوحظت استجابة لثاني أكسيد الكربون
بشكل عام، تشير التحقيقات في المعايير الديناميكية الدموية للأوعية داخل وخارج المخ إلى أن التغيرات في تدفق الدم ليست مصدرًا أساسيًا