الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ CGRP

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ CGRP: العلاج المناعي للصداع النصفي

إيرينوماب

إيرينوماب (أيموفيج®) هو جسم مضاد أحادي النسيلة يثبط مستقبلات الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP). يُعتقد أن CGRP يلعب دورًا رئيسيًا في الفيزيولوجيا المرضية للصداع النصفي. تُلاحظ مستويات مرتفعة من CGRP أثناء نوبات الصداع النصفي، وفي حالات الصداع النصفي المزمن، حتى بين النوبات. يمكن أن يؤدي إعطاء CGRP عن طريق الوريد إلى تحفيز صداع شبيه بالصداع النصفي لدى مرضى الصداع النصفي. تعمل التريبتانات، الفعالة في العلاج الحاد للصداع النصفي، على تثبيط إطلاق CGRP. أخيرًا، ثبت أن الجيبانتات، التي تثبط مستقبلات CGRP، يمكنها إيقاف نوبات الصداع النصفي الحادة، ومع الاستخدام المنتظم، الوقاية منها.

حصل دواء Aimovig® على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في مايو 2018 كعلاج وقائي للصداع النصفي لدى البالغين. يُعطى الدواء عن طريق حقنه ذاتيًا تحت الجلد مرة واحدة شهريًا. يُعد Aimovig أول دواء وقائي معتمد للصداع النصفي ضمن فئة جديدة من الأدوية المُخصصة للوقاية من الصداع النصفي. تعمل هذه الأدوية عن طريق تثبيط نشاط الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP)، وهو جزيء يُشارك في تطور نوبات الصداع النصفي.

فعالية

في التجارب السريرية، قلّل إيرينوماب بشكل ملحوظ عدد أيام الصداع النصفي شهريًا مقارنةً بالدواء الوهمي لدى المرضى الذين يعانون من الصداع النصفي العرضي والمزمن، والذين لم يستجيبوا سابقًا لأكثر من نوعين (للصداع النصفي العرضي) أو ثلاثة أنواع (للصداع النصفي المزمن) من أدوية الوقاية من الصداع النصفي. وكانت نسبة الاستجابة 50% أعلى بكثير من تلك المسجلة مع الدواء الوهمي، كما انخفض استخدام الأدوية المسكنة بشكل ملحوظ، وتحسنت جودة الحياة بشكل ملحوظ.

في دراسة STRIVE (المرحلة الثالثة) لعلاج الصداع النصفي العرضي، تم اختبار جرعتي 70 ملغ و140 ملغ من إيرينوماب مقابل دواء وهمي. بلغت نسبة الاستجابة 50% (عدد المشاركين الذين انخفضت لديهم أيام الصداع النصفي شهريًا بنسبة 50% على الأقل) 43.3% مع جرعة 70 ملغ من إيرينوماب، و50.0% مع جرعة 140 ملغ، و26.6% مع الدواء الوهمي. لم يكن الفرق بين جرعتي إيرينوماب 70 ملغ و140 ملغ ذا دلالة إحصائية. في علاج الصداع النصفي المزمن (المرحلة الثانية)، تم تحقيق نسب استجابة مماثلة بنسبة 50%: 40% مع جرعة 70 ملغ من إيرينوماب، و41% مع جرعة 140 ملغ، و23% مع الدواء الوهمي.

بما أنه لم يتم إجراء أي دراسة حتى الآن مقارنة بأي من المواد القياسية للوقاية من الصداع النصفي، فإن إثبات الفائدة الإضافية المطلوبة لسداد تكاليف إيرينوماب في نظام التأمين الصحي القانوني يعتمد على دراسة LIBERTY.

في هذه الدراسة، عُولج مرضى يعانون من الصداع النصفي العرضي (من 4 إلى 14 يومًا من الصداع النصفي شهريًا) ولديهم تاريخ من فشل العلاج باثنين إلى أربعة أدوية وقائية قياسية للصداع النصفي، بجرعة 140 ملغ من إيرينوماب أو دواء وهمي. بلغت نسبة الاستجابة لجرعة 140 ملغ من إيرينوماب 30%، مقارنةً بـ 14% للدواء الوهمي؛ وكان هذا الفرق ذا دلالة إحصائية. انخفض عدد أيام الصداع النصفي شهريًا بمقدار 1.76 يومًا مع إيرينوماب (9.3 يومًا/شهريًا عند خط الأساس) وبمقدار 0.15 يومًا مع الدواء الوهمي. ومرة ​​أخرى، كان الفرق بين إيرينوماب والدواء الوهمي ذا دلالة إحصائية.

في تحليل فعالية أُجري في مركز الصداع التابع لعيادة كيل للألم بين نوفمبر 2018 وديسمبر 2019، خضع 193 مريضًا للتقييم لتلقي العلاج بإيرينوماب. كان هؤلاء المرضى قد أثبتوا سابقًا عدم استجابتهم لحاصرات بيتا (ميتوبرولول أو بروبرانولول)، وأميتريبتيلين، وتوبيراميت، وفلوناريزين، وفالبروات، وفي حالة الصداع النصفي المزمن، أونابوتولينومتوكسين، أو في حال وجود موانع لاستخدامه. بلغت نسبة الاستجابة 50% 38% لدى المرضى المصابين بالصداع النصفي العرضي (ن=48). أما لدى المرضى المصابين بالصداع النصفي المزمن (ن=145)، فقد لوحظت نسبة استجابة 50% بلغت 33%. تلقى ما يقارب ثلاثة أرباع المرضى جرعة 140 ملغ من إيرينوماب. لذا، كانت معدلات الفعالية الإجمالية أقل نوعًا ما من معدلاتها لدى المرضى المشاركين في الدراسة الذين لم يعانوا من فشل علاجي متكرر، ولكنها كانت أعلى لدى مرضى الصداع النصفي العرضي مقارنةً بدراسة ليبرتي (38% مقابل 30%). تشير التجارب إلى إمكانية تطبيق نتائج الدراسات المضبوطة في الممارسة السريرية اليومية. وقد استفاد ما يقارب ثلث المصابين الذين تلقوا سابقًا أدوية وقائية غير كافية استفادةً كبيرة.

يُستخدم بعد الموافقة ووفقًا لإجراءات AMNOG

تمت الموافقة على استخدام إيرينوماب للوقاية من الصداع النصفي لدى البالغين الذين يعانون من أربعة أيام على الأقل من الصداع النصفي شهريًا.

يجب مراعاة الجدوى الاقتصادية عند وصف الدواء. تبلغ تكلفة الدواء حوالي 495 يورو شهريًا (اعتبارًا من مارس 2021)، وهي أغلى بكثير من الأدوية الوقائية المتوفرة حاليًا. ويتم تقييم جدواه الاقتصادية من خلال إجراء AMNOG.

قانون AMNOG، أو "قانون إعادة تنظيم سوق الأدوية"، يهدف إلى تنظيم أسعار الأدوية المبتكرة في ألمانيا. ومنذ يناير 2011، يُنظّم هذا القانون أسعار الأدوية الجديدة الحاصلة على براءات اختراع، وذلك استنادًا إلى تقييم الفائدة الإضافية. وهذا يعني أن شركات التأمين الصحي لا تدفع إلا السعر الذي يُعادل الفائدة الإضافية المُحددة للدواء. والهدف من ذلك هو تحقيق التوازن بين الابتكار والقدرة على تحمل التكاليف.

لا يؤثر إجراء AMNOG لتقييم فعالية التكلفة لعلاج جديد على حالة ترخيص تسويق الدواء كما هو موضح في معلومات المنتج. مع ذلك، وبناءً على مبدأ فعالية التكلفة وفقًا للمادة 12 من قانون الضمان الاجتماعي الألماني، الكتاب الخامس (SGB V)، لا تُصدر وصفة طبية بناءً على قرار اللجنة الاتحادية المشتركة (G-BA) إلا في حال عدم وجود بديل أكثر فعالية من حيث التكلفة. وينطبق هذا طالما لم تُثبت أي فائدة إضافية لعقار إيرينوماب مقارنةً بالأدوية الوقائية القياسية تبرر ارتفاع تكاليف العلاج بشكل ملحوظ.

بسبب قرار G-BA، وعلى الرغم من الموافقة الواسعة، لا يمكن وصف دواء إيرينوماب إلا على نفقة التأمين الصحي الإلزامي في ظل الشروط التالية:

شروط وصف الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ CGRP للوقاية من الصداع النصفي على نفقة التأمين الصحي الحكومي

1. العمر 18 سنة فأكثر
2. تكرار الصداع النصفي ≥ أربعة أيام في الشهر
3. يبدأ العلاج أطباء ذوو خبرة في تشخيص وعلاج الصداع النصفي.
4. عدم فعالية أو عدم تحمل الميتوبرولول أو البروبرانولول أو الأميتريبتيلين أو التوبيراميت أو الفلوناريزين أو الفالبروات، وكذلك أونابوتولينومتوكسين، في حالات الصداع النصفي المزمن، أو أن هذه المواد ممنوعة على المريض

يمثل الشرط الرابع قيدًا هامًا، وهو مبرر اقتصاديًا. في المقابل، أقرّ إجراء AMNOG استثناءً وطنيًا لاستخدام إيرينوماب. إذا استُوفيت الشروط الأربعة المذكورة، سيتم تعديل قيمة ضمان الدواء للطبيب المُعالج وفقًا لتكلفة إيرينوماب ابتداءً من 15 ديسمبر 2019. وسيتم ذلك إما كخصم مُسبق أو بأثر رجعي، وذلك بحسب الرابطة الإقليمية لأطباء التأمين الصحي الحكومي.

يبدأ مفعول إيرينوماب عادةً خلال الأسابيع الأربعة الأولى، ولكن على الأقل خلال ثلاثة أشهر. إذا لم يستجب المريض للعلاج بعد ثلاثة أشهر، فإن وصفة طبية لاحقة لا تُغطى بموجب الشروط الخاصة بالعيادة، ويجب إيقاف العلاج. لذا، تقع على عاتق الطبيب المُعالج مسؤولية توثيق استجابة المريض كميًا بدقة وبشكل مستمر.

لا يحدد إجراء AMNOG متى يُمكن افتراض الاستجابة للعلاج. يتمثل النهج الأكثر موضوعية، المشابه لمعايير الفعالية في دراسات التسجيل، في استخدام معدل استجابة 50%. عندئذٍ، تُعتبر الاستجابة موثقة فرديًا إذا تحقق انخفاض عدد أيام الصداع النصفي إلى النصف على الأقل شهريًا.

بالإضافة إلى ذلك، نص إجراء AMNOG على أنه، على عكس ما هو موصوف في معلومات المنتج، لا ينبغي فقط البدء في العلاج باستخدام إيرينوماب ولكن أيضًا مراقبته يجب أن يقوم بها أطباء لديهم خبرة في تشخيص وعلاج الصداع النصفي.

تُدرج معلومات وصف الدواء الآثار الجانبية التالية التي سُجّلت في الدراسات: تفاعلات موضع الحقن (5.6% مع جرعة 70 ملغ من إيرينوماب و4.5% مع جرعة 140 ملغ من إيرينوماب)، والإمساك (1.3% و3.2% على التوالي)، وتشنجات العضلات (0.7% و2.0% على التوالي)، والحكة (1.0% و1.8% على التوالي). كانت معظم هذه الآثار الجانبية خفيفة أو متوسطة الشدة. أقل من 2% من المرضى في الدراسات توقفوا عن المشاركة بسبب الآثار الجانبية. لذا، يمكن وصف مدى تحمل إيرينوماب لدى المرضى الذين شملتهم الدراسة بأنه جيد جدًا.

بحسب معلومات وصف الدواء (حتى أغسطس 2018)، فإنّ مانع الاستخدام الوحيد هو فرط الحساسية للمادة الفعّالة إيرينوماب أو أيٍّ من المكونات الأخرى. مع ذلك، ينصّ قسم "التحذيرات والاحتياطات الخاصة بالاستخدام" على استبعاد المرضى المصابين بأمراض قلبية وعائية خطيرة معيّنة من المشاركة في التجارب السريرية. ولا تتوفر بيانات سلامة لهؤلاء المرضى. في الوقت الراهن، ينبغي استخدام إيرينوماب بحذر شديد لدى مرضى القلب والأوعية الدموية.

نظراً للتأثيرات البيولوجية لـ CGRP، لا يُنصح باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للوقاية من الصداع النصفي في الحالات التالية:

• الحمل
• الرضاعة الطبيعية
• وسائل منع الحمل غير كافية/مفقودة
• مرض القلب التاجي
• سكتة دماغية
• نزيف دماغي
• مرض انسداد الشرايين المحيطية
• أمراض الأمعاء الالتهابية
• مرض الانسداد الرئوي المزمن
• ارتفاع ضغط الشريان الرئوي
• السيد رينو
• اضطرابات التئام الجروح
• متلقي عمليات الزرع

كقاعدة عامة، وبما أن الدراسات المتاحة حتى الآن لم تشمل سوى المرضى الذين لا يعانون من حالات مرضية سابقة ذات صلة، فينبغي اتباع نهج حذر مع المرضى الذين يعانون من أمراض مزمنة مصاحبة.

الجرعة

يتوفر دواء إيرينوماب حاليًا في ألمانيا على شكل حقنة ذاتية بتركيز 70 ملغ و140 ملغ. سعر كلا التركيزين متطابق. لم تُظهر الدراسات التي قارنت مباشرةً بين تركيزي 70 ملغ و140 ملغ أي فرق يُعتد به إحصائيًا في الفعالية. فقط ازداد معدل حدوث الإمساك، وهو أحد الآثار الجانبية، مع زيادة التركيز في التركيز عند زيادة التركيز. مع ذلك، اختبرت دراسة LIBERTY تركيز 140 ملغ فقط مقابل دواء وهمي لدى مرضى يعانون من الصداع النصفي العرضي وفشل علاجات وقائية قياسية متعددة. تشير معلومات وصف الدواء أيضًا إلى أن المرضى المشاركين في الدراسة والذين يعانون من الصداع النصفي المزمن والذين توقفوا بالفعل عن استخدام علاجين أو ثلاثة علاجات سابقة، كانوا سيستفيدون بشكل أكبر من تركيز 140 ملغ. لذلك، في حين أن الجرعة الموصى بها وفقًا لمعلومات وصف الدواء هي 70 ملغ من إيرينوماب كل أربعة أسابيع، قد يستفيد بعض المرضى من تركيز 140 ملغ كل أربعة أسابيع. إذا كان التأثير غير كافٍ وكانت قدرة المريض على تحمل الدواء جيدة، يمكن مناقشة زيادة التركيز إلى 140 ملغ.

مدة العلاج

وفقًا لمعلومات المنتج، ينبغي النظر في إيقاف العلاج باستخدام إيرينوماب بعد ثلاثة أشهر إذا لم يتم ملاحظة استجابة كافية بحلول ذلك الوقت.

في أغلب المرضى الذين استجابوا للعلاج، لوحظ تحسن سريري خلال ثلاثة أشهر. وقد أثبت الاحتفاظ بسجل رقمي للصداع فائدته في تقييم الاستجابة. أما في مجال الرعاية السريرية، فقد أثبت تطبيق الصداع النصفي لأنظمة iOS أو Android، الذي يوفر توثيقًا مباشرًا لمسار الحالة، فعاليته.

هدف العلاج

لا تُقدّم معلومات وصف الدواء تعريفًا عمليًا لمعيار "الاستجابة". كما أنه من غير الواضح متى ينبغي النظر في زيادة الجرعة المحتملة من 70 إلى 140 ملغ. في الدراسات، تم اختيار انخفاض بنسبة 50% في عدد أيام الصداع النصفي شهريًا كمقياس للفعالية. هذا الهدف مناسب أيضًا للممارسة السريرية في علاج الصداع النصفي العرضي. مع ذلك، في حالات الصداع النصفي المزمن المقاوم للعلاج، يُعتبر انخفاض بنسبة 30% في عدد أيام الصداع النصفي شهريًا استجابة ذات دلالة سريرية. بالنسبة للمريض، حتى انخفاض شدة ألم الصداع النصفي يُمثّل تحسنًا ملحوظًا. إذا لم ينخفض ​​تواتر نوبات الصداع النصفي بشكل ملحوظ، ولكن انخفض استخدام المسكنات و/أو التريبتانات بنسبة 50% في الصداع النصفي العرضي أو 30% في الصداع النصفي المزمن، فمن الناحية السريرية، يُمكن افتراض الاستجابة للعلاج.

بداية التأثير

يتمثل أحد الفروق الرئيسية بين إيرينوماب وأدوية الوقاية الفموية التقليدية في سرعة بدء مفعوله. تُظهر بيانات الدراسات تأثيرًا ملحوظًا بعد شهر واحد فقط. في المقابل، لا يحدث أي تحسن ملحوظ إضافي بعد الشهرين الأولين، ويبقى التأثير المُحقق ثابتًا. لا ينبغي الاستمرار في العلاج لأكثر من ثلاثة أشهر إجمالًا إذا لم تتحقق أهداف الفعالية المُحددة. وهذا يعني أن الحد الأقصى لمدة استخدام إيرينوماب هو ثلاثة أشهر في حالة عدم فعاليته.

مراجعة ضرورة العلاج طويل الأمد

لا تزال المعلومات الخاصة بوصف الدواء توصي بتقييم استمرار العلاج بانتظام، حتى بعد الأشهر الثلاثة الأولى. وهذا يعني ضرورة توثيق استمرار فعالية العلاج، وهو المبرر الوحيد لاستمراره. وأسهل طريقة لذلك هي استخدام تطبيق خاص بالصداع النصفي، يجمع بيانات الفعالية بمرور الوقت ويقدمها بموضوعية. في دراسات إيرينوماب، عُرض على المرضى الاستمرار في العلاج به في مراحل التمديد المفتوحة بعد مراحل الدراسة مزدوجة التعمية. وتُظهر البيانات طويلة الأجل التي جُمعت على مدى السنوات الخمس الماضية استمرار فعالية إيرينوماب وتحمله الجيد. مع ذلك، وللأسف، لم تُجمع بيانات عن المسار التلقائي للصداع النصفي بعد التوقف عن استخدام إيرينوماب. لذا، من غير الواضح حاليًا المدة التي ينبغي أن يستمر فيها العلاج الناجح بإيرينوماب.

لا تُحدد معلومات المنتج مدة زمنية محددة للعلاج الفعال بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة للوقاية من الصداع النصفي. وينطبق الأمر نفسه على اللوائح المتعلقة باختلاف الممارسات على مستوى الدولة. ووفقًا لهذه اللوائح، لا ينبغي إيقاف العلاج إلا بعد ثلاثة أشهر كحد أقصى في حال عدم توثيق استجابة كافية.

وعلى النقيض من ذلك، يشير الملحق الخاص بإرشادات الجمعية الألمانية لعلم الأعصاب صراحة إلى ما يلي: إذا كان العلاج فعالاً، فينبغي محاولة إيقافه بعد ستة إلى تسعة أشهر للتحقق مما إذا كان العلاج لا يزال ضرورياً.

يتجاوز هذا حتى التوصية العامة لاستخدام الوقاية من الصداع النصفي، والتي تنص على ضرورة مراجعة مدى استمرار الحاجة إلى الوقاية الناجحة من الصداع النصفي بعد ستة إلى اثني عشر شهرًا عن طريق تقليل الجرعة أو إيقاف الدواء. ويستند هذا إلى أنه في دراسات الأجسام المضادة، حيث تمت مراقبة الفعالية بعد إيقاف العلاج، على الرغم من حدوث انتكاسة بعد خمسة إلى عشرين أسبوعًا، إلا أن القيم الأساسية لم تكن قد تم الوصول إليها بعد.

وفقًا لإرشادات وصف الأدوية/الممارسة، فإن إيقاف العلاج الفعال بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة للوقاية من الصداع النصفي بعد فترة معينة ليس إلزاميًا رسميًا، بل هو مجرد اقتراح إرشادي. فضلًا عن الاعتبارات الاقتصادية العامة، توجد أيضًا أسباب طبية لإيقاف العلاج. وبغض النظر عن التساؤل عن سبب استمرار علاج قد يكون غير ضروري، فمن المشروع أيضًا التساؤل عن سبب استمرار علاج قد يكون غير ضروري في حين أن عواقبه الصحية طويلة الأمد غير متوقعة بعد. إذا تفاقمت أعراض الصداع النصفي بعد إيقاف العلاج والتوقف عنه لفترة، يمكن استئنافه بسهولة. ومع ذلك، يبقى قرار إيقاف العلاج، وتوقيته - بعد ستة أو تسعة أو اثني عشر شهرًا - خاضعًا لتقدير الطبيب المعالج في هذه الحالة.

إيرينوماب: التطبيق العملي

بحسب معلومات المنتج، يجب أن يبدأ العلاج تحت إشراف أطباء متخصصين في تشخيص وعلاج الصداع النصفي. يُعدّ المتابعة الدورية لتقدم العلاج ضرورية (انظر أعلاه) لتحديد ما إذا كان ينبغي الاستمرار فيه. يُنصح باستخدام تطبيق خاص بالصداع النصفي لهذا الغرض. من بين مزايا التطبيق، مساعدة المستخدمين على الالتزام بقواعد فردية لإدارة الصداع، وتجنب المضاعفات كالصداع الناتج عن الإفراط في استخدام الأدوية، وتوفير معلومات حول خيارات العلاج غير الدوائية، مثل تمارين الاسترخاء العضلي التدريجي.

يعاني ما يقارب 50% من المرضى الذين يعانون من أكثر من 15 يومًا من الصداع شهريًا لمدة ثلاثة أشهر على الأقل من صداع ناتج عن الإفراط في استخدام الأدوية، كسبب إضافي لزيادة وتيرة أيام الصداع، بالإضافة إلى اضطراب الصداع الأساسي لديهم. وعلى عكس حالتهم قبل العلاج، يشهد معظم المصابين انخفاضًا في عدد أيام الصداع شهريًا وتحسنًا في الاستجابة للأدوية الوقائية والعلاجية بعد فترة توقف عن تناول الأدوية. لذا، يُعدّ تقديم المشورة والتوعية بشأن العلاقة بين الإفراط في استخدام الأدوية وعواقبه أمرًا بالغ الأهمية. ينبغي على المرضى الذين يعانون من هذا النوع من الصداع التوقف عن تناول الأدوية لفترة كافية قبل بدء العلاج بالإيرينوماب، وتشجيعهم على الالتزام بقاعدة 10-20: أي استخدام مسكنات الألم وأدوية الصداع النصفي المحددة لأقل من 10 أيام شهريًا، مع ضرورة التوقف التام عن استخدامها لمدة 20 يومًا على الأقل شهريًا.

تُعطى الحقن باستخدام جهاز حقن ذاتي على فترات أربعة أسابيع. يعرف العديد من مرضى الشقيقة هذا الجهاز، إذ يُستخدم قلم مشابه له تقريبًا لإعطاء السوماتريبتان تحت الجلد. على عكس ذلك، لا يُستخدم القلم أثناء النوبة عند الحاجة، بل يُعطى على فترات ثابتة مدتها أربعة أسابيع (أي 28 يومًا) للوقاية، وفقًا لخطة علاجية محددة. يُعد هذا العلاج المناعي شكلًا من أشكال التحصين السلبي. لا يُنتج الجسم البشري الأجسام المضادة، بل تُصنّع في المختبر كجسم مضاد أحادي النسيلة IgG2 بشري بالكامل في خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO) باستخدام تقنية الحمض النووي المؤتلف. لهذا السبب، يجب تكرار الإعطاء بانتظام. لا يعني العلاج المناعي، أو "التطعيم" السلبي، أن المرض لن يتكرر، بل يقلل من خطر حدوث نوبات مستقبلية. خلال فترة الجرعات، يتم التخلص من إيرينوماب بشكل أساسي عبر مسار غير محدد لتحلل البروتين ويبلغ نصف عمر التخلص منه حوالي 28 يومًا.

يُعطى إيرينوماب ذاتيًا عن طريق الحقن تحت الجلد. يمكن إعطاء الحقنة في البطن أو الفخذ أو الجزء الخارجي من أعلى الذراع. يجب استخدام موضع حقن مختلف لكل حقنة لاحقة. لا ينبغي إعطاء الحقن في المناطق الحساسة أو المتشققة أو المحمرة أو المتصلبة من الجلد. جهاز الحقن الذاتي مُخصص للاستخدام لمرة واحدة فقط. كإجراء احترازي، يجب تجنب استخدام إيرينوماب أثناء الحمل. لذلك، يجب استخدام وسائل منع حمل فعالة.

يجب حفظ الدواء في الثلاجة عند درجة حرارة تتراوح بين 2 و8 درجات مئوية، ويُمنع تجميده. يجب حفظ جهاز الحقن الذاتي في عبوته الخارجية بعيدًا عن الضوء. في حال حفظ الدواء في درجة حرارة الغرفة حتى 25 درجة مئوية، يجب استخدامه خلال 14 يومًا أو التخلص منه. يجب فحص المحلول بصريًا قبل الاستخدام. إذا كان عكرًا أو يحتوي على رقائق أو جزيئات أو تغير في اللون إلى الأصفر، فلا يُستخدم. لتجنب الشعور بعدم الراحة في موضع الحقن، يجب إخراج جهاز الحقن الذاتي من الثلاجة قبل الحقن وحفظه في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة على الأقل، مع تجنب رجه وتعريضه لأشعة الشمس المباشرة أو أي مصادر حرارة أخرى.

لا داعي لزيادة الجرعة تدريجيًا بسبب احتمالية عدم تحمل الدواء أو ظهور آثار جانبية. في حال ظهور استجابة، يُتوقع بدء مفعول الدواء سريعًا، في غضون أيام قليلة مبدئيًا. ولا يُتوقع ظهور الآثار الجانبية للأدوية الوقائية السابقة للصداع النصفي، مثل زيادة الوزن، وتقلبات المزاج، والإرهاق، وانخفاض الطاقة، أو النعاس. مع ذلك، تشير البيانات المتاحة حاليًا إلى أنه لا ينبغي افتراض أن آلية العمل الجديدة ستقضي على الصداع النصفي تمامًا وتُمكّن المريض من عيش حياته كما يشاء. ومن المرجح أن حوالي 70% من مرضى الصداع النصفي العرضي الذين لم يستجيبوا للعلاجات الأخرى لن يستجيبوا لآلية العمل الجديدة أيضًا. ولا يُمكن التنبؤ حتى الآن بمن سيكون ضمن نسبة الـ 30% الذين سيستجيبون للعلاج.

فريمانيزوماب

كما أوصت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية بالموافقة على الجسم المضاد أحادي النسيلة ضد CGRP، فريمانيزوماب (أجوفي®)، في 31 يناير 2019، وتمت الموافقة عليه من قبل المفوضية الأوروبية في أبريل 2019.

يختلف Ajovy® عن Aimovig® و Emgaality®، من بين أمور أخرى، في فترة استخدامه: فبالإضافة إلى التطبيقات الشهرية، يتوفر أيضًا تطبيق ربع سنوي.

خضع دواء فريمانيزوماب للدراسة في تجارب تسجيل شملت 2000 مريض. استهدفت تجربة Halo EM من المرحلة الثالثة مرضى يعانون من الصداع النصفي العرضي، بينما استهدفت تجربة Halo CM من المرحلة الثالثة مرضى يعانون من الصداع النصفي المزمن. قارنت تجربة Halo CM فعالية جرعتين من فريمانيزوماب، 225 ملغ شهريًا و675 ملغ كل ثلاثة أشهر، مع دواء وهمي لدى 1130 مريضًا. في المتوسط، عانى المرضى من الصداع النصفي لمدة 13.2 يومًا شهريًا (مجموعة فريمانيزوماب الشهرية)، و12.8 يومًا شهريًا (مجموعة فريمانيزوماب كل ثلاثة أشهر)، و13.3 يومًا شهريًا (مجموعة الدواء الوهمي). في مجموعة فريمانيزوماب كل ثلاثة أشهر، تلقى المرضى 675 ملغ من فريمانيزوماب تحت الجلد عند خط الأساس. أُعطيت جرعات الدواء الوهمي بعد فترات 4 و8 أسابيع. تلقى المرضى الذين يتناولون فريمانيزوماب شهريًا جرعة ابتدائية قدرها 675 ملغ. ثم تلقوا جرعة 225 ملغ من فريمانيزوماب في الأسبوعين الرابع والثامن. وكانت نقطة النهاية الأولية هي انخفاض متوسط ​​عدد أيام الصداع شهريًا. ويُعرَّف يوم الصداع بأنه أربع ساعات على الأقل من الأعراض يوميًا أو استخدام أدوية خاصة بالصداع النصفي الحاد خلال اليوم.

• لوحظ أكبر انخفاض في عدد أيام الصداع النصفي لدى المجموعة التي تلقت جرعات شهرية. في هذه المجموعة، انخفض متوسط ​​عدد أيام الصداع النصفي لدى المرضى بمقدار 4.6 أيام شهريًا. وحقق 41% من المرضى انخفاضًا في عدد أيام الصداع إلى النصف شهريًا مع هذه الطريقة في تحديد الجرعات.
• عند إعطاء دواء فريمانيزوماب كل ثلاثة أشهر، لوحظ تحسن في عدد أيام الصداع النصفي شهرياً بمقدار 4.3 أيام. وفي هذه المجموعة، حقق 38% من المرضى انخفاضاً بنسبة 50% في عدد أيام الصداع.
• بالمقارنة، أظهرت المجموعة التي تناولت الدواء الوهمي انخفاضًا في عدد أيام الصداع شهريًا بمقدار 2.5 يومًا فقط. وشهد 18% من أفراد هذه المجموعة انخفاضًا في عدد أيام الصداع إلى النصف شهريًا.

يحدد ترخيص التسويق استخدام فريمانيزوماب (كما هو الحال مع إيرينوماب وغالكانزوماب) في المرضى البالغين الذين يعانون من الصداع النصفي لمدة أربعة أيام على الأقل شهريًا.

يُعد فريمانيزوماب الجسم المضاد الوحيد المتاح حاليًا والذي تم إثبات فعاليته الكبيرة حتى مع تناوله كل ثلاثة أشهر بجرعة 675 ملغ في ثلاث جرعات شهرية مقدار كل منها 225 ملغ

تمت الموافقة على هذه الأجسام المضادة لعلاج الصداع النصفي النوبيّ والمزمن وقائيًا. يُعدّ فريمانيزوماب حاليًا الجسم المضاد الوحيد المتاح الذي أثبتت فعاليته بشكل ملحوظ حتى مع إعطائه كل ثلاثة أشهر بجرعة 675 ملغ موزعة على ثلاث جرعات شهرية منفصلة، ​​كل جرعة 225 ملغ. لا يوجد حاليًا حقن مخصص يُعطى كل ثلاثة أشهر يسمح للمرضى بتناول جرعة 675 ملغ في حقنة واحدة. لذلك، حتى مع العلاج كل ثلاثة أشهر، يحتاج المرضى حاليًا إلى ثلاث حقن، تُعطى جميعها في وقت واحد.

كان الألم في موضع الحقن أكثر الآثار الجانبية شيوعاً. ولم يختلف هذا بشكل ملحوظ بين المجموعة التي عولجت بدواء فريمانيزوماب والمجموعة التي عولجت بالدواء الوهمي.

عند استخدام هذه الطريقة للوقاية من الصداع النصفي، يجب مراعاة بعض الجوانب الأساسية:

• تُعدّ الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أدوية باهظة الثمن. ولا توجد حاليًا دراسات مقارنة مع الأدوية الوقائية الحالية الموصى بها لعلاج الصداع النصفي. وبمقارنة بيانات الفعالية مع الأدوية الحالية، لا تُظهر القيم المتوسطة أي تفوق ملحوظ من حيث الفعالية. وتكمن الفائدة الإضافية الهامة في أن المرضى الذين لم يستجيبوا للأدوية الحالية، أو الذين لديهم موانع استخدام، أو الذين لا يتحملونها، لا يزال بإمكانهم تحقيق فعالية باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. ولأسباب تتعلق بفعالية التكلفة، ينبغي استخدام خيارات العلاج الجديدة للمرضى الذين لم تُجدِ معهم الوقاية الحالية من الصداع النصفي الموصى بها في الإرشادات نفعًا.
• يجب إعطاء الجسم المضاد أحادي النسيلة عن طريق الحقن تحت الجلد باستخدام جهاز الحقن الذاتي.
• يتميز الجسم المضاد أحادي النسيلة بفترة فعالية طويلة جدًا، حيث يبلغ عمر النصف له حوالي أربعة أسابيع. وهذا يعني أنه بعد شهر واحد، يبقى حوالي 50% من المادة الفعالة في مجرى الدم ويبقى فعالًا. ونظرًا لأن هذا النوع من الأدوية حديث جدًا، فإنه لا يمكن حتى الآن تقييم آثاره طويلة الأمد مع الاستخدام المطول بشكل موثوق.
• لا يُعدّ العلاج المناعي للوقاية من الصداع النصفي علاجًا نهائيًا له. إذ لا يتوقع سوى 30% تقريبًا من المرضى الذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ للعلاجات الوقائية السابقة انخفاضًا في نوبات الصداع النصفي بنسبة 50% أو أكثر. ومن غير المرجح أن يتحقق هذا التأثير لدى 70% من المرضى الذين يتلقون العلاج. وحتى بين غالبية المرضى الذين يحققون هذا المستوى من الفعالية، ستظل نوبات الصداع النصفي تحدث، مما يستدعي العلاج بأدوية مسكنة.

غالكانيزوماب

بعد طرح إيرينوماب (أيموفيج®) في 1 نوفمبر 2018، أصبح الجسم المضاد أحادي النسيلة جالكانزوماب (إمجاليتي®) متاحًا في ألمانيا للوقاية من الصداع النصفي في 1 أبريل 2019. وقد تمت الموافقة على جالكانزوماب في الاتحاد الأوروبي منذ نوفمبر 2018. وهو معتمد للوقاية من الصداع النصفي لدى البالغين الذين يعانون من نوبات الصداع النصفي لمدة أربعة أيام على الأقل شهريًا.

غالكانزوماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة مُؤنسن. على عكس إيرينوماب، لا يعمل غالكانزوماب وفريمانيزوماب بشكل غير مباشر عن طريق تثبيط مستقبل CGRP، بل يُعادلان مادة CGRP الناقلة للرسالة بشكل مباشر.

في بداية العلاج، يتم إعطاء جرعة تحميل مقدارها 240 ملغ. ويتبع ذلك حقن إضافية مقدارها 120 ملغ كل شهر.

على غرار إيرينوماب، يُعطى غالكانزوماب ذاتيًا من قبل المرضى عن طريق الحقن تحت الجلد باستخدام جهاز الحقن الذاتي. تُعطى جرعة تحميل أولية قدرها 240 ملغ، تليها حقن لاحقة مقدارها 120 ملغ شهريًا.

تمت دراسة Galcanezumab في ثلاث تجارب سريرية كبيرة من المرحلة الثالثة: Evolve 1 و Evolve 2 و Regain.

أظهرت الدراسة الرئيسية التي أجريت على 858 مريضًا في تجربة Evolve 1 أن 62.3% منهم تمكنوا من تقليل أيام الصداع الشهرية إلى النصف بنسبة 50% على الأقل. وقد تحقق هذا التأثير لدى 38.6% من المرضى الذين تلقوا العلاج الوهمي.

في تجربة Evolve 2، التي شملت 915 مريضًا، شهد 59.3% ممن عولجوا بدواء غالكانزوماب انخفاضًا في عدد أيام الصداع الشهرية إلى النصف. أما المرضى الذين تناولوا الدواء الوهمي، فقد انخفضت لديهم أيام الصداع إلى النصف شهريًا لدى 36% منهم. في المتوسط، عانى المرضى الذين تلقوا 120 ملغ من غالكانزوماب من انخفاض في عدد أيام الصداع النصفي بمقدار 4.3 أيام شهريًا، بينما شهد المرضى الذين تناولوا الدواء الوهمي انخفاضًا بمقدار 2.3 أيام شهريًا. وكان متوسط ​​عدد أيام الصداع النصفي عند خط الأساس 9.1 يومًا شهريًا في مجموعة غالكانزوماب و9.2 يومًا شهريًا في مجموعة الدواء الوهمي.

فحصت دراسة "ريجين" مرضى يعانون من الصداع النصفي المزمن. قلل دواء "غالكانزوماب" عدد أيام الصداع الشهرية بمقدار 4.8 أيام، من 19.4 يومًا في بداية الدراسة. أما العلاج الوهمي فقد أدى إلى انخفاض عدد أيام الصداع بمقدار 2.7 يومًا شهريًا، من 19.6 يومًا في بداية الدراسة.

كانت قدرة تحمل دواء غالكانزوماب مماثلة لتلك الخاصة بالدواء الوهمي.

يُقدّم إمغاليتي® على شكل قلم مُعبأ مُسبقًا. تحتوي العبوة على اثنين أو ثلاثة من أجهزة الحقن الذاتي. يُمكن للمرضى استخدام جهاز الحقن الذاتي هذا لحقن الدواء تحت الجلد بأنفسهم. يُمكن حقن الدواء تحت الجلد في البطن أو الفخذ أو أعلى الذراع أو الأرداف.

لم يكتمل إجراء AMNOG، وهو إجراء مهم للاستخدام السريري، للأجسام المضادة وحيدة النسيلة galcanezumab (Emgality®) و fremanezumab (Ajovy®) التي تمت الموافقة عليها خلال عام 2019، حتى وقت كتابة هذا التقرير.

استنادًا إلى التقييم الإيجابي للفوائد، تم الاتفاق أيضًا على استثناء وطني لممارسات علاج إمغاليتي®. يسري هذا الاستثناء الوطني اعتبارًا من 1 أبريل 2020، ولكنه يقتصر على مجموعة المرضى الذين تم تحديد فائدة إضافية كبيرة لهم.

في 19 سبتمبر 2019، قررت اللجنة الفيدرالية المشتركة (G-BA) أن دواء إمغاليتي® يقدم فائدة إضافية كبيرة. وينطبق هذا على المرضى الذين لا يستجيبون للعلاجات أو فئات الأدوية التالية، أو غير مناسبين لها، أو لا يتحملونها: ميتوبرولول/بروبرانولول، فلورينارين، توبيرامات، أميتريبتيلين، حمض الفالبرويك، وسموم كلوستريديوم بوتولينوم من النوع أ (لعلاج الصداع النصفي المزمن).

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ CGRP: الإمكانيات والقيود

ما هي الفائدة الإضافية مقارنة بالعلاجات الحالية؟

يُحدد تفوق دواء جديد على الأدوية الموجودة بمقارنة فعاليته، ومدى تحمله، وسلامته. عادةً ما تستخدم الدراسات التي تقارن فعالية أدوية الوقاية من الصداع النصفي انخفاض عدد أيام الصداع النصفي شهريًا. مع ذلك، تُظهر مقارنة متوسط ​​الانخفاض الناتج عن المكونات الفعالة المختلفة مع دواء وهمي انخفاضًا يتراوح بين يوم واحد وأربعة أيام فقط شهريًا. قد يبدو هذا محبطًا في البداية، خاصةً للمرضى الذين يعانون من 15 يومًا أو أكثر من الصداع النصفي شهريًا. هذه قيم متوسطة، تُستخدم فقط لدراسة التفوق الإحصائي للمادة على الدواء الوهمي. يشمل الحساب المرضى الذين يستجيبون للعلاج بشكل جيد جدًا، وأولئك الذين لا يتأثرون به إطلاقًا. تُظهر الدراسات الحالية حول فعالية الأجسام المضادة لـ CGRP فعالية مماثلة للأدوية الموجودة المعتمدة للوقاية من الصداع النصفي، حيث يتراوح انخفاض عدد أيام الصداع النصفي شهريًا بين يوم واحد وثلاثة أيام تقريبًا. في المتوسط، لا تُظهر الأجسام المضادة لـ CGRP أي فعالية أكبر من الأدوية المعتمدة حاليًا. لذلك، لا توجد فائدة إضافية مثبتة من حيث الفعالية للمرضى الذين يستجيبون بالفعل للعلاجات الوقائية الموجودة. وقد أكدت اللجنة الفيدرالية المشتركة (G-BA) هذا الأمر أيضًا. لكن الوضع يختلف إذا لم يستجب المرضى للأدوية الحالية، أو لم يتحملوها، أو إذا وُجدت موانع لاستخدامها. وهذا يعني، على سبيل المثال، أنه لا يمكن تناول هذه الأدوية بسبب أمراض أخرى.

كيف تعمل الأجسام المضادة لـ CGRP لدى هؤلاء المرضى؟

في هذه الحالة، قد تكون الأجسام المضادة لـ CGRP فعّالة لدى حوالي ثلث المرضى. وبناءً على ذلك، أقرت اللجنة الفيدرالية المشتركة (G-BA) فائدة إضافية كبيرة للأجسام المضادة لـ CGRP لدى المرضى البالغين الذين يعانون من أربعة أيام على الأقل من الصداع النصفي شهريًا، والذين لم تكن الأدوية الوقائية التقليدية فعّالة معهم، أو لم يتحملوها، أو كانت ممنوعة عليهم. كما تتميز الأجسام المضادة لـ CGRP بمزايا أخرى: فهي لا تتطلب معايرة بطيئة للجرعة، مما يسمح بظهور تأثير سريع، وهو أمر مهم للعديد من المرضى ويعزز الالتزام بالعلاج.

أي من المرضى في هذه المجموعة، الذين لم تفيدهم الأدوية السابقة، يستجيبون للأجسام المضادة الجديدة؟

من المستحيل التنبؤ بالمرضى الذين سيستجيبون للعلاج، لا سيما أولئك الذين لم تكن الأدوية الوقائية التقليدية فعالة معهم سابقًا، أو لم يتحملوها، أو كانت ممنوعة عليهم. تبلغ احتمالية انخفاض عدد أيام الصداع النصفي لدى كل مريض من هؤلاء حوالي 30%. مع ذلك، يعني هذا أيضًا أن الأجسام المضادة لن تكون فعالة لدى حوالي 70% من المرضى. لذا، يُعدّ الرصد الدقيق لنجاح العلاج أمرًا بالغ الأهمية. إذا لم يُلاحظ أي تأثير ملحوظ بعد ثلاثة أشهر، يجب إيقاف العلاج. كما يمكن استخدام تطبيقات الرعاية الصحية الرقمية، مثل تطبيق الصداع النصفي، لمتابعة تقدم العلاج.

هل من المجدي التبديل بين الأجسام المضادة لـ CGRP إذا لم يُظهر الأول أي فعالية؟

حتى الآن، لم تُثبت أي دراسات مضبوطة نجاح التحول إلى جسم مضاد مختلف في حال ثبوت عدم فعالية الجسم المضاد الآخر. ولا تُظهر الأجسام المضادة الثلاثة فرقًا يُذكر في فعاليتها مقارنةً بالعلاج الوهمي؛ ولا تزال المقارنات المباشرة غير متوفرة.

كيف يتم تحمله في الممارسة السريرية اليومية؟

تشمل الآثار الجانبية الشائعة تفاعلات فرط الحساسية مثل الطفح الجلدي والتورم والوذمة في موضع الحقن، والحكة، أو تشنجات العضلات. في المقابل، لا تحدث عادةً آثار جانبية مثل زيادة الوزن، وتقلبات المزاج، والتعب، والقصور الإدراكي، أو الدوار مع استخدام الأجسام المضادة لـ CGRP. وبناءً على المعرفة الحالية، فإنها تُعتبر جيدة التحمل.

هل يستطيع المرضى التخلص تماماً من الصداع النصفي باستخدام الأدوية الجديدة؟

يأمل العديد من المرضى أن يُنهي علاجٌ مُحدد معاناتهم من الصداع النصفي نهائيًا، ما يُتيح لهم عيش حياتهم كما يحلو لهم. إلا أن هذا مجرد وهم، كما تُبين الأرقام التي ذكرتها. تُساعد العلاجات في تخفيف بعض النوبات، وقد تُؤثر الأجسام المضادة، في أحسن الأحوال، على الآليات المُسببة للصداع النصفي. بالنسبة للمُصابين، من الضروري تكييف نمط حياتهم مع ازدياد خطر نوبات الصداع النصفي. لذا، حتى عند استخدام الأجسام المضادة، فإن المعرفة الشاملة بالحالة واتخاذ تدابير وقائية مُحددة من خلال تعديل نمط الحياة أمرٌ بالغ الأهمية.

هل تعمل الأجسام المضادة لـ CGRP أيضاً مع أنواع أخرى من الصداع؟

في الاتحاد الأوروبي، لا تُعتمد الأجسام المضادة لـ CGRP حاليًا إلا للعلاج الوقائي للصداع النصفي. وقد ثبتت فعالية الجسم المضاد غالكانزوماب في الوقاية من الصداع العنقودي العرضي، وهو معتمد بالفعل لهذا الاستخدام في الولايات المتحدة. ولم تُشر وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) إلى أنها ستمنح الموافقة على استخدامه لهذا الغرض. ولا توجد موافقة على استخدامه لعلاج الصداع الناتج عن الإفراط في استخدام الأدوية. لذا، قبل استخدام الأجسام المضادة، ينبغي علاج هذا النوع من الصداع بفترة راحة من الأدوية.

هل يمكن استخدام الأجسام المضادة لـ CGRP لدى الأطفال أيضاً؟

حتى الآن، لا تتوفر بيانات دراسات مضبوطة للأطفال والمراهقين. وتجري حاليًا دراسات من هذا القبيل. ويبقى أن نرى ما إذا كانت الأجسام المضادة ستكون فعالة أيضًا لهؤلاء المرضى الصغار.

ما هي المدة التي يتعين على المرضى فيها استخدام الأجسام المضادة لـ CGRP؟ هل هي مدى الحياة، أم يمكن إيقافها في مرحلة ما؟

توجد معايير مستهدفة متعددة لنجاح العلاج، مُحددة في دليل الجمعية الألمانية لطب الأعصاب (DGN). ووفقًا لهذا الدليل، يُعتبر العلاج ناجحًا إذا انخفض متوسط ​​عدد أيام الصداع الشهرية بنسبة 50% على الأقل مقارنةً بالعلاج السابق، وذلك على مدى ثلاثة أشهر على الأقل، أو إذا طرأ تحسن ملحوظ على أعراض الصداع. إذا حقق المريض هذه المعايير، يُمكنه محاولة إيقاف العلاج بعد حوالي تسعة إلى اثني عشر شهرًا لتحديد ما إذا كان لا يزال ضروريًا. هذا النهج مُقترح في دليل الجمعية الألمانية لطب الأعصاب، ولكنه ليس إلزاميًا بموجب معلومات المنتج، أو قرار اللجنة الفيدرالية المشتركة (G-BA)، أو اللوائح التي تُنظم الممارسة على مستوى الدولة.