علاج نوبات الصداع النصفي أثناء الحمل

ملخص

ينبغي دائمًا تجربة الأساليب غير الدوائية كخط علاج أولي للصداع النصفي أثناء الحمل. يمكن علاج نوبات الصداع النصفي الخفيفة غير دوائيًا خلال فترة الحمل عن طريق الحرمان الحسي، والراحة، والاسترخاء، وكمادات الثلج. يمكن استخدام ميتوكلوبراميد طوال فترة الحمل لعلاج الغثيان والقيء. يتطلب اختيار الدواء لعلاج النوبة تقييمًا فرديًا للفوائد المتوقعة والمخاطر المحتملة على المرأة الحامل والجنين. القاعدة العامة هي السعي إلى استخدام أقل جرعة فعالة وأقصر مدة علاج ممكنة. يجب تجنب العلاج الذاتي أثناء الحمل، وينبغي إجراء مراقبة طبية لمسار العلاج وفعاليته. يُعد تقديم المشورة الدقيقة والشاملة قبل الحمل أمرًا ضروريًا لتعزيز حمل آمن وصحي وفترة ما بعد الولادة لكل من الأم والطفل. يقدم الجدول التالي نظرة عامة على حالات العلاج المختلفة وتقييم الفوائد والمخاطر للأدوية المستخدمة في علاج النوبات. يرد شرح الأساس المنطقي للتصنيف أدناه.

التصنيف :
أ: فوائد عالية - مخاطر منخفضة،
ب: فوائد متوسطة - مخاطر معتدلة
، ج: فوائد منخفضة - مخاطر مثيرة للجدل،
ك: موانع الاستخدام

الصداع النصفي والحمل

تعاني واحدة من كل أربع نساء في سن الإنجاب من الصداع النصفي، والذي يتحسن تلقائيًا في ما يصل إلى 80% من الحالات أثناء الحمل [5، 82، 89، 104]. وتستمر حوالي 25% من مريضات الصداع النصفي في المعاناة من النوبات أثناء الحمل، حيث يرتبط القيء المفرط، والحمل المرضي، والصداع النصفي المرتبط بالدورة الشهرية قبل الحمل بعدم التحسن [89]. ولا يزال السبب وراء عدم تحسن الحالة السريرية لدى بعض المريضات أثناء الحمل غير واضح [89].

تُعدّ النساء الحوامل اللواتي لديهن تاريخ من الصداع النصفي أكثر عرضةً لمضاعفات الحمل. لذا، ينبغي إعلامهن بدقة، ومراقبتهن، ومعالجتهن وفقًا لذلك [7]. تُشير مراجعة شاملة حديثة [96] إلى أن النساء المصابات بالصداع النصفي أكثر عرضةً للإصابة بتسمم الحمل، وانخفاض وزن الولادة، والولادة المبكرة، وانفصال المشيمة، والأمراض النفسية أثناء الحمل. ويزداد هذا الخطر بأكثر من 50% في حالات الصداع النصفي الشديد. ويُصنّف الصداع النصفي الشديد ضمن حالات الحمل عالية الخطورة [7، 97، 108]. يشترك كلٌّ من الحمل والصداع النصفي في فرط التخثر: فخلال فترة الحمل، يُعدّ فرط التخثر عامل خطرٍ هامًا لحدوث مضاعفات خطيرة في القلب والأوعية الدموية، بما في ذلك الجلطات الدموية الوريدية والسكتات الدماغية. كما يزداد خطر الإصابة باضطرابات ارتفاع ضغط الدم بمقدار 13 ضعفًا [67، 97]. وقد تستدعي نوبات الصداع النصفي الشديدة تقييدًا فرديًا للعمل. وتُعدّ العلاجات الدوائية الوقائية أثناء الحمل محدودة؛ ولا ينبغي اللجوء إليها إلا في الحالات الأشدّ خطورة [5].

ينبغي دائمًا تجربة الأساليب غير الدوائية كخط علاج أولي للصداع النصفي أثناء الحمل [89]. يمكن علاج نوبات الصداع النصفي الخفيفة أثناء الحمل بطرق غير دوائية، مثل تجنب المحفزات الحسية، والراحة، والاسترخاء، واستخدام كمادات الثلج. لا يُنصح باستخدام أدوية الصداع النصفي الحادة للحوامل إلا إذا كانت الفائدة المرجوة للأم تفوق أي مخاطر محتملة على الجنين. القاعدة العامة هي السعي إلى استخدام أقل جرعة فعالة وأقصر مدة علاج ممكنة. يجب تجنب العلاج الذاتي أثناء الحمل، مع ضرورة المتابعة الطبية لمسار العلاج وفعاليته. يُعد تقديم المشورة الشاملة والدقيقة قبل الحمل أمرًا بالغ الأهمية لضمان حمل وفترة ما بعد الولادة آمنة وصحية للأم والطفل [5]. نظرًا للاستخدام الواسع النطاق للمسكنات، من المهم توضيح الفوائد والمخاطر المحتملة لاستخدامها أثناء الحمل [66]. إن التفسير القائل بأن استخدام بعض المسكنات التي لا تستلزم وصفة طبية يعتبر آمنا خلال معظم مراحل الحمل بسبب السمعة التاريخية غالبًا ما يستند إلى مراجعة غير مكتملة للأدبيات الحالية [129].

علاج الغثيان والقيء

تعاني النساء المصابات بالغثيان والقيء الشديدين أثناء الحمل من تدني جودة الحياة وزيادة خطر حدوث مضاعفات للأم والجنين. يمكن استخدام ميتوكلوبراميد لعلاج الغثيان والقيء طوال فترة الحمل. مع ذلك، قد تؤدي الجرعات العالية من ميتوكلوبراميد قرب نهاية الحمل إلى متلازمة خارج الهرمية لدى المولود الجديد. لذا، ينبغي تجنب استخدام ميتوكلوبراميد في أواخر الحمل. وفي حال الضرورة لاستخدامه، يُعدّ رصد المولود الجديد أمرًا بالغ الأهمية.

في حالات الغثيان الشديد وعدم فعالية الميتوكلوبراميد، يمكن استخدام أوندانسيترون خلال الثلثين الثاني والثالث من الحمل تحت مؤشر صارم [38].

مقارنة الفوائد في علاج النوبات

يتطلب اختيار دواء لنوبات الصداع النصفي تقييمًا فرديًا للفوائد المتوقعة والمخاطر المحتملة على المرأة الحامل والجنين. لا يُعد العلاج العام الموحد كخط أول مناسبًا نظرًا لتفاوت الأعراض السريرية للصداع النصفي بشكل كبير والحاجة إلى علاج تفاضلي. يجب استخدام دواء نوبات الصداع النصفي فقط إذا كانت الفائدة المرجوة تفوق المخاطر. يبدأ تقييم الفوائد الفردية بمعرفة ومقارنة الفعالية المتوقعة. ترد أدناه الفعالية المتوقعة بناءً على عدد المرضى اللازم علاجهم (NNT) مقارنةً بالدواء الوهمي [5، 30، 31، 85، 98، 128]. يشير NNT إلى عدد العلاجات المطلوبة لتحقيق تأثير إيجابي مقارنةً بالدواء الوهمي. من الناحية المثالية، يكون NNT يساوي 1، مما يعني أن كل مريض سيستفيد من العلاج بالدواء الفعال مقارنةً بالدواء الوهمي.

تُظهر الأرقام بوضوح أن جرعة سوماتريبتان 6 ملغ تحت الجلد تُحقق أعلى فائدة، حيث يبلغ عدد المرضى اللازم علاجهم (NNT) 2.3. أما إذا تم إعطاء سوماتريبتان 100 ملغ عن طريق الفم لتسكين الألم الخفيف عند بداية النوبة، فإن NNT يبلغ 3.0. وإذا تم إعطاء سوماتريبتان 100 ملغ عن طريق الفم لتسكين الألم المتوسط ​​أو الشديد في وقت لاحق من النوبة، فإن NNT يبلغ 4.7. بالنسبة للإيبوبروفين 400 ملغ والأسبرين 900-100 ملغ، فإن NNT يبلغ 7.2 و8.2 على التوالي. أما الباراسيتامول فيُحقق أقل فائدة بكثير، حيث يبلغ NNT 12. هذا يعني أنه سيتعين علاج 12 امرأة حامل بجرعة 1000 ملغ من الباراسيتامول لتحقيق تسكين الألم لدى مريضة واحدة بعد ساعتين. ولن تشعر الغالبية العظمى من المرضى بأي فائدة متوقعة من جرعة 1000 ملغ من الباراسيتامول.

تشير الدراسة إلى أن سوماتريبتان هو العلاج المفضل لنوبات الصداع النصفي الحادة أثناء الحمل، بناءً على الفائدة المتوقعة. يجب إعطاؤه في أقرب وقت ممكن من بدء النوبة. في حال وجود غثيان وقيء شديدين مع ضعف امتصاص المعدة، يمكن النظر في إعطاء سوماتريبتان بجرعة 6 ملغ تحت الجلد. كما تتوفر جرعات أقل تحت الجلد تبلغ 3 ملغ، أو 2 و4 ملغ كدواء مركب. البيانات المتوفرة عن التريبتانات الأخرى أقل شمولاً، ولذلك يقتصر هذا العرض على سوماتريبتان. لا تتضمن معلومات وصف سوماتريبتان الحالية أي موانع لاستخدامه أثناء الحمل؛ بل تشير إلى تقييم الفائدة لكل حالة على حدة مع العبارة التالية: "لا يُستخدم هذا الدواء لدى النساء الحوامل إلا إذا كانت الفائدة المتوقعة للأم تفوق أي خطر محتمل على الطفل". يمكن إيجاد صياغة مماثلة للتريبتانات الأخرى؛ باستثناء فروفاتريبتان الذي لا يُنصح باستخدامه أثناء الحمل. يوضح الجدول التالي إرشادات معلومات المنتج المتعلقة بالاستخدام أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية:

تشمل البدائل لعلاج نوبات الصداع النصفي الخفيفة إلى المتوسطة خلال الثلثين الأولين من الحمل الإيبوبروفين والأسبرين. مع ذلك، لا ينبغي استخدام هذه الأدوية بعد الأسبوع العشرين من الحمل.

من المتوقع أن يكون الباراسيتامول أقل فائدة. الباراسيتامول، وحمض الأسيتيل ساليسيليك، والإيبوبروفين غير معتمدة لتسكين الآلام الشديدة؛ واستخدامها في نوبات الصداع النصفي الشديدة والشديدة جدًا يُعد استخدامًا غير مصرح به.

في دراسة طولية أمريكية واسعة النطاق حول استخدام الأدوية أثناء الحمل، تم فحص 859,501 حالة حمل، من بينها 8,168 امرأة مصابة بالصداع النصفي. يؤدي التوقف عن تناول التريبتانات أثناء الحمل إلى زيادة استخدام الأدوية غير المخصصة لعلاج نوبات الصداع النصفي، وخاصةً المواد الأفيونية والباراسيتامول [49]. تشير النتائج إلى أن التوصيات بالتوقف عن تناول الأدوية المخصصة للصداع النصفي قد تؤدي إلى زيادة استخدام أدوية أخرى يُنظر إليها على أنها أكثر أمانًا. يرتبط التحول من العلاج المخصص للصداع النصفي إلى علاجات غير مخصصة، مثل الباراسيتامول أو المواد الأفيونية، لنوبات الصداع النصفي الشديدة، بزيادة الألم المُبلغ عنه ذاتيًا [49، 124]. وهذا بدوره يقلل من فائدة هذه التحولات. يمكن أن يؤدي عدم علاج الصداع بشكل كافٍ إلى التوتر، وقلة النوم، وعدم كفاية تناول الطعام، والاكتئاب، والإفراط في استخدام الأدوية، وتفاقم الحالة، وتحولها إلى حالة مزمنة، مما قد يكون له عواقب سلبية على كل من الأم والطفل [89].

مقارنة المخاطر في علاج النوبات

التريبتانات

كان سوماتريبتان أول دواء من فئة التريبتانات يُعتمد في ألمانيا عام ١٩٩٣. دُرست آثاره على التعرض داخل الرحم في سجل عالمي متزامن للحمل. نُشرت النتائج النهائية لسجل الحمل الذي استمر ١٦ عامًا، والذي تناول سوماتريبتان، وناراتريبتان، وتريكسيميت (مزيج من سوماتريبتان ونابروكسين) [٣٧]. أُغلق سجل الحمل لعدم توقع أي نتائج إضافية. كان الهدف الرئيسي هو البحث عن علامات التشوه الخلقي من خلال تحديد خطر جميع العيوب الخلقية الرئيسية بعد التعرض داخل الرحم لسوماتريبتان، وناراتريبتان، والدواء المركب سوماتريبتان/نابروكسين الصوديوم (المُسوّق في الولايات المتحدة باسم تريكسيميت). علاوة على ذلك، بحث السجل عن أنماط غير معتادة من العيوب التي قد تُشير إلى التشوه الخلقي. في هذه الدراسة الرصدية المستقبلية، قام متخصصو الرعاية الصحية في جميع أنحاء العالم بتسجيل النساء طواعيةً واللاتي تناولن سوماتريبتان، أو ناراتريبتان، أو الدواء المركب سوماتريبتان/نابروكسين الصوديوم أثناء الحمل. تم تحليل حالات الحمل التي لم تُعرف نتائجها وقت تسجيل المشاركين في الدراسة فقط. شمل السجل 680 حالة حمل قابلة للتقييم، نتج عنها 689 رضيعًا وجنينًا. قُدِّر خطر الإصابة بعيوب خلقية رئيسية بعد التعرض للسوماتريبتان خلال الثلث الأول من الحمل بنسبة 4.2% (20/478 [فاصل الثقة 95%: 2.6%–6.5%]). في حالة واحدة من حالات التعرض للناراتريبتان خلال الثلث الأول من الحمل، سُجِّل عيب خلقي رئيسي لدى رضيع تعرض أيضًا للسوماتريبتان والناراتريبتان (خطر الإصابة بعيب خلقي: 2.2% (1/46 [فاصل الثقة 95%: 0.1%–13.0%]). لم تُسجَّل أي تشوهات خلقية رئيسية أخرى في الحالات الخمس التي تعرضت لمزيج السوماتريبتان/نابروكسين الصوديوم خلال الثلث الأول من الحمل. لم يُظهر سجل الحمل الخاص بدواء سوماتريبتان، وناراتريبتان، ومزيج سوماتريبتان/نابروكسين، أي دليل على وجود تأثير مُشوِّه للأجنة لدواء سوماتريبتان يؤدي إلى تشوهات خلقية رئيسية. تتوافق هذه النتيجة مع نتائج دراسات رصدية أخرى شملت مجموعات ضابطة متنوعة [34، 35، 85، 96، 123، 128]. خلصت هذه الدراسات إلى أنه يُمكن للحوامل تناول التريبتانات [33]. معدلات خطر التشوهات الخلقية الرئيسية مرتفعة بشكل مماثل، كما هو الحال في عموم السكان (3-5%) [89]. وبناءً على ذلك، لم تعد معلومات المنتج تتضمن أي موانع استخدام رسمية أثناء الحمل، وتُشير إلى تقييم الفائدة الفردية.

فيما يتعلق بنتائج الحمل لدى النساء اللاتي يتناولن أدوية الصداع النصفي، كانت التريبتانات هي الأدوية الوحيدة التي شملها التحليل التلوي [96]. أظهر مارشينكو وآخرون [85] أن احتمالية الإجهاض كانت أعلى بثلاث مرات لدى مريضات الصداع النصفي اللاتي تناولن التريبتانات مقارنةً بالنساء السليمات (نسبة الأرجحية المجمعة = 3.54 (2.24-5.59)، دراستان، ن = 51043). مع ذلك، لم يكن هناك ارتباط ذو دلالة إحصائية بين التريبتانات والصداع النصفي أثناء الحمل مقارنةً بالنساء المصابات بالصداع النصفي اللاتي لم يتناولن التريبتانات أثناء الحمل (نسبة الأرجحية المجمعة = 1.27 (0.58-2.79)، دراستان، ن = 260). قارن دودمان وآخرون [34] في تحليلهم التلوي النساء اللاتي تناولن التريبتانات فقط مع عموم السكان. ومع ذلك، فقد أبلغوا عن معدلات انتشار مجمعة لمضاعفات الحمل لدى النساء المصابات بالصداع النصفي، وقارنوا بين اللاتي تناولن العلاج أثناء الحمل واللاتي لم يتناولنه. يتفق هذا مع نتائج مارشينكو وآخرون. [85]، لم تجد هذه المراجعة فرقًا ذا دلالة إحصائية في معدل انتشار الإجهاض المرتبط باستخدام التريبتانات (8.2% (95% CI = 6.1–10.6%) لدى النساء اللواتي لم يتناولن الدواء مقابل 10.2% (95% CI = 5.3–16.1%) لدى النساء اللواتي تناولن التريبتانات). مع ذلك، كان معدل انتشار الإجهاض أعلى لدى المرضى الذين تناولوا مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (22.6% (95% CI = 20.7–24.9%)).

في دراسة نرويجية شملت مجموعة من الأمهات والأطفال، خضع 41173 مولودًا حيًا دون تشوهات خلقية كبيرة لفحص متابعة لمدة 36 شهرًا بعد الولادة. تناول 396 من هؤلاء الرضع دواءً من فئة التريبتانات أثناء الحمل. ووجدت هذه الدراسة زيادة في خطر ظهور سلوكيات خارجية ذات دلالة سريرية لدى الأطفال الذين تعرضوا للتريبتانات قبل الولادة، وكان هذا الخطر أعلى ما يكون عند التعرض خلال الثلث الأول من الحمل. كانت المخاطر المطلقة ضئيلة، وقد تكون النتائج قد تأثرت بشدة الصداع النصفي الكامن [125].

في دراسة أترابية مستقبلية شملت 432 امرأة حامل تعرضن للتريبتانات وسُجلن عبر نظام Embryotox الألماني، قورنت نتائج الحمل بمجموعة ضابطة من غير المصابات بالصداع النصفي. تمثلت نقاط النهاية الأولية في العيوب الخلقية الكبرى والإجهاض التلقائي؛ بينما شملت نقاط النهاية الثانوية الولادات المبكرة، ووزن الولادة، ومضاعفات الحمل، ومعدل إنهاء الحمل الاختياري. أظهرت النتائج أن المعدلات لم ترتفع في حالات الحمل التي تعرضت للتريبتانات. وخلص الباحثون من البيانات إلى أنه عند الضرورة أثناء الحمل، يبدو أن السوماتريبتان، باعتباره التريبتان الأكثر دراسة، خيار علاجي مقبول [111].

بحسب المعلومات الحالية المتعلقة بوصف دواء سوماتريبتان، لا تشير النتائج الحالية إلى زيادة خطر الإصابة بالتشوهات الخلقية. ولم تكشف الدراسات التي أُجريت على الحيوانات عن أي دليل على وجود آثار مشوهة للأجنة أو ضارة على نمو الجنين في الفترة المحيطة بالولادة وما بعدها.

لاسمديتان

تتوفر معلومات محدودة حول استخدام لاسمديتان لدى النساء الحوامل. وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على الحيوانات أن لاسمديتان قد يكون سامًا للجهاز التناسلي. أما تأثيرات لاسمديتان على نمو الجنين البشري فهي غير معروفة. وبناءً على المعلومات الحالية المتعلقة بوصف الدواء، لا يُنصح باستخدام لاسمديتان أثناء الحمل.

ريميجيبانت

لا ينبغي تناول دواء ريميجيبانت أثناء الحمل، حيث أن آثار هذا الدواء على النساء الحوامل وعلى نمو الجنين البشري غير معروفة وفقًا للنشرة المعلوماتية الحالية الخاصة بدواء ريميجيبانت.

المسكنات

تُعدّ مسكنات الألم ضروريةً في كثير من الأحيان أثناء الحمل. ونظرًا لانتشار استخدامها، تلجأ العديد من الحوامل إلى المسكنات التي تُصرف دون وصفة طبية. إذ يمكن للمكونات الفعّالة ومستقلباتها عبور المشيمة بسهولة والوصول إلى الجنين النامي. وعلى الرغم من النصائح التي تدعو إلى استخدامها بحذر، إلا أن استخدام مسكنات الألم يتزايد خلال فترة الحمل [68، 81، 129]. وتُفيد حوالي 56% من النساء باستخدامهنّ للمسكنات أثناء الحمل، مما يجعلها الفئة الدوائية الأكثر استخدامًا خلال هذه الفترة [66]. غالبًا ما تستند الإرشادات السريرية إلى السمعة التاريخية والمعرفة المحدودة السابقة حول الآثار طويلة المدى لهذه الأدوية على الجنين [66]. وتتضارب البيانات المتعلقة بسلامة استخدامها أو ارتباطها بنتائج صحية سلبية محتملة، مما يُعقّد قرارات الرعاية. فيما يلي نظرة عامة على الوضع الحالي للمعرفة في هذا المجال.

حللت دراسة أترابية استرجاعية، باستخدام قاعدة بيانات أبردين للأمومة وحديثي الولادة، بيانات 151,141 حالة حمل بين عامي 1985 و2015 [130]. ​​وتم تحديد العلاقة بين تعرض الجنين داخل الرحم لخمسة مسكنات ألم متاحة دون وصفة طبية (الباراسيتامول، الإيبوبروفين، الأسبرين، الديكلوفيناك، النابروكسين) ونتائج سلبية على حديثي الولادة. وأفادت 83.7% من النساء اللواتي تناولن مسكنات الألم المتاحة دون وصفة طبية بتناولها خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل، وذلك عند سؤالهن تحديدًا عن ذلك في أول زيارة لهن قبل الولادة. ارتبطت حالات الحمل التي تم فيها تناول مسكن واحد على الأقل من المسكنات الخمسة، بشكل مستقل عن بعضها البعض، بزيادة خطر الولادة المبكرة قبل الأسبوع 37 (نسبة الأرجحية المعدلة = 1.50، فاصل الثقة 95% من 1.43 إلى 1.58)، وولادة جنين ميت (نسبة الأرجحية المعدلة = 1.33، فاصل الثقة 95% من 1.15 إلى 1.54)، ووفاة حديثي الولادة (نسبة الأرجحية المعدلة = 1.56، فاصل الثقة 95% من 1.27 إلى 1.93)، ووزن الولادة أقل من 2500 غرام (نسبة الأرجحية المعدلة = 1.28، فاصل الثقة 95% من 1.20 إلى 1.37)، ووزن الولادة أكثر من 4000 غرام (نسبة الأرجحية المعدلة = 1.09، فاصل الثقة 95% من 1.05 إلى 1.13)، ودخول وحدة العناية المركزة لحديثي الولادة (نسبة الأرجحية المعدلة = 1.57، فاصل الثقة 95% من 1.51 إلى 1.64)، ودرجة أبغار أقل من 7 عند الولادة. دقيقة واحدة (نسبة الأرجحية المعدلة = 1.18، فاصل الثقة 95% من 1.13 إلى 1.23) وخمس دقائق (نسبة الأرجحية المعدلة = 1.48، فاصل الثقة 95% من 1.35 إلى 1.62)، وعيوب الأنبوب العصبي (نسبة الأرجحية المعدلة = 1.64، فاصل الثقة 95% من 1.08 إلى 2.47)، والإحليل التحتي (نسبة الأرجحية المعدلة = 1.27، فاصل الثقة 95% من 1.05 إلى 1.54 لدى الذكور فقط). بلغ معدل انتشار استخدام مسكنات الألم التي تُصرف بدون وصفة طبية أثناء الحمل 29.1%، ولكنه ازداد بسرعة خلال فترة الدراسة التي امتدت 30 عامًا، بحيث استخدمت أكثر من 60% من النساء مسكنات الألم في السنوات السبع الأخيرة من الدراسة. ارتبط استخدام مسكنات الألم التي تُصرف بدون وصفة طبية أثناء الحمل بزيادة كبيرة في خطر حدوث مضاعفات صحية سلبية في الفترة المحيطة بالولادة لدى النسل. ارتبط أعلى مستوى من المخاطر باستخدام الباراسيتامول مع أدوية أخرى مضادة للالتهاب غير الستيرويدية. وخلص الباحثون إلى أن ازدياد خطر حدوث مضاعفات سلبية على حديثي الولادة نتيجة استخدام المسكنات التي تُصرف بدون وصفة طبية أثناء الحمل، يشير إلى ضرورة تحديث الإرشادات الخاصة باستخدام المسكنات للنساء الحوامل بشكل عاجل.

استقصت دراسة تحليلية منهجية ما إذا كان استخدام الأدوية أثناء الحمل مرتبطًا بخطر الإصابة بانشقاق جدار البطن الخلقي لدى الأبناء [10]. شمل التحليل التلوي ثماني عشرة دراسة ببيانات من 751,954 حالة حمل. أظهرت نسب المخاطر المجمعة (RR) ارتباطات دالة إحصائيًا بين حمض الأسيتيل ساليسيليك (RR 1.66، فاصل الثقة 95% 1.16-2.38؛ I² = 58.3%)، والإيبوبروفين (RR 1.42، فاصل الثقة 95% 1.26-1.60؛ I² = 0.0%)، وانشقاق جدار البطن الخلقي. لم يُلاحظ أي ارتباط بين الباراسيتامول وانشقاق جدار البطن الخلقي (RR 1.16، فاصل الثقة 95% 0.96-1.41؛ I² = 39.4%). تشير النتائج إلى أن التعرض للأدوية التي تُصرف بدون وصفة طبية، مثل حمض الأسيتيل ساليسيليك والإيبوبروفين، خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل قد يرتبط بزيادة خطر الإصابة بانشقاق جدار البطن. ومع ذلك، فإن هذه الارتباطات ذات دلالة إحصائية فقط في مجموعات فرعية محددة بناءً على الموقع الجغرافي، والمتغيرات المُعدّلة، ونوع المجموعة الضابطة.

قد يؤدي تناول مضادات الالتهاب غير الستيرويدية ابتداءً من الأسبوع العشرين من الحمل إلى مشاكل كلوية نادرة ولكنها خطيرة لدى الجنين، مما قد يؤدي بدوره إلى انخفاض مستوى السائل الأمنيوسي ومضاعفات محتملة متعلقة بالحمل [15، 27، 28، 41، 72، 94، 106]. بعد حوالي الأسبوع العشرين من الحمل، تبدأ كليتا الجنين بإنتاج معظم السائل الأمنيوسي، لذا فإن مشاكل الكلى لدى الجنين قد تؤدي إلى انخفاض مستوى السائل الأمنيوسي. يمكن ملاحظة قلة السائل الأمنيوسي بعد أيام أو أسابيع من تناول الدواء، ولكن أيضًا في وقت مبكر يصل إلى يومين من بدء الاستخدام المنتظم لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية. عادةً ما تزول هذه الحالة عندما تتوقف المرأة الحامل عن تناول مضادات الالتهاب غير الستيرويدية. لذلك، يجب الحد من استخدامها ابتداءً من الأسبوع العشرين من الحمل. إذا كان استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية ضروريًا بين الأسبوعين العشرين والثلاثين من الحمل، فيجب أن يقتصر على أقل جرعة فعالة وأقصر مدة ممكنة. تم تطبيق موانع استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية من الأسبوع الثلاثين من الحمل فصاعدًا، حيث يمكن أن تؤدي هذه الأدوية إلى إغلاق مبكر للقناة الشريانية في الجنين وبالتالي تسبب ارتفاع ضغط الدم الرئوي لدى الطفل.

في البشر، ازدادت التشوهات التناسلية لدى المواليد الذكور، مثل الخصية المعلقة والإحليل التحتي، بالإضافة إلى اضطرابات الجهاز التناسلي لدى البالغين، خلال العقود الثلاثة الماضية [84، 101]. وتشير الأدلة المتزايدة إلى أن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية ومسكنات الألم، مثل الباراسيتامول، قد تُسهم في حدوث تشوهات تناسلية لدى المواليد الذكور، وفي اضطرابات الجهاز التناسلي لاحقًا [101]. باستخدام نموذج الفئران، بحثنا فيما إذا كان التعرض داخل الرحم لجرعات علاجية من مزيج الباراسيتامول والإيبوبروفين، واسع الاستخدام، أثناء تحديد الجنس، يؤدي إلى تمايز مبكر وانخفاض تكاثر الخلايا الجرثومية الجنينية الذكرية. أظهرت النتائج أنه في الخصيتين بعد الولادة، تأخر نضج خلايا سيرتولي، وتضخمت خلايا ليديج، وانخفض عدد الخلايا المنوية الأولية (الخلايا المنوية من النوع أ). وقد نتج عن ذلك انخفاض في إنتاج هرمون التستوستيرون وعيوب في معايير الحيوانات المنوية في البربخ. تشير الدراسة إلى أن استخدام هذه الأدوية خلال الفترة الحرجة لتحديد الجنس قد يُعيق نمو الخلايا الجنسية ويؤدي إلى آثار ضارة قد تنتقل إلى النسل. يؤثر الباراسيتامول والإيبوبروفين بشكل كبير على نمو الخلايا الجنسية ونضجها في خصية الجنين لدى الفئران، مما قد يُسبب آثارًا وراثية تنتقل عبر الأجيال. تشير البيانات إلى أن استخدام هذه المسكنات من قِبل النساء الحوامل، وخاصةً خلال الفترة الحرجة لتحديد الجنس، قد يُؤدي إلى آثار ضارة لدى البشر [24، 101]. ونظرًا للاستخدام الواسع النطاق للمسكنات لأغراض مختلفة أثناء الحمل، تُشير النتائج إلى ضرورة إعادة تقييم الجرعات العلاجية الآمنة لهذه الأدوية واتخاذ تدابير للحد من استخدامها خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل [101].

تُظهر بيانات إضافية أن تعريض مبيض أو خصيتي الجنين البشري لتركيزات علاجية من الباراسيتامول والإيبوبروفين قد يُسبب انخفاضًا ثابتًا في عدد الخلايا الجرثومية الجنينية، بالإضافة إلى تأثيرات على التعبير الجيني، وربما تغييرات فوق جينية [26]. هذه التأثيرات قابلة للتكرار بدرجة عالية، وموثقة في نماذج حيوانية مختلفة (فئران وبشر)، ومن المرجح أنها ناتجة عن خلل في نشاط البروستاغلاندين E2 (PGE2). يتطلب تعميم هذه النتائج على الحمل البشري توخي الحذر، لكنها تندرج ضمن مجموعة متزايدة من الأدلة حول التأثيرات المحتملة للمسكنات أثناء الحمل على نمو الإنسان [54، 64، 73، 79، 87، 118]. وبناءً على ذلك، ثمة ارتباط بين توقيت ومدة استخدام المسكنات أثناء الحمل وخطر الإصابة بالخصية المعلقة. وقد دعمت هذه النتائج التأثيرات المضادة للأندروجين التي لوحظت في نماذج الفئران، مما أدى إلى ضعف التذكير. تشير هذه النتائج إلى أن التعرض داخل الرحم للمسكنات قد يكون عامل خطر للإصابة باضطرابات الجهاز التناسلي الذكري [64]

درس ماغنوس وآخرون (2016) [83] العلاقة بين التعرض للباراسيتامول قبل الولادة وأثناء الرضاعة (خلال الأشهر الستة الأولى) وتطور الربو، مع ضبط دواعي الاستخدام كمتغير مُربك. استخدموا بيانات من دراسة الأتراب النرويجية للأمهات والأطفال، والتي شملت 53169 طفلاً لتقييم الربو الحالي في سن الثالثة، و25394 طفلاً لتقييم الربو الحالي في سن السابعة، و45607 طفلاً لتقييم أدوية الربو المصروفة في سن السابعة في قاعدة بيانات الوصفات الطبية النرويجية. وُجدت ارتباطات صغيرة ومستقلة بين الربو في سن الثالثة والتعرض للباراسيتامول قبل الولادة (نسبة الخطر المعدلة 1.13؛ فاصل الثقة 95%: 1.02-1.25) واستخدام الباراسيتامول أثناء الرضاعة (نسبة الخطر المعدلة 1.29؛ فاصل الثقة 95%: 1.16-1.45). وكانت النتائج متسقة بالنسبة للربو في سن السابعة. لوحظت ارتباطات بين التعرض للباراسيتامول قبل الولادة وحالات مرضية مختلفة (الألم، والتهابات الجهاز التنفسي/الإنفلونزا، والحمى). وكان ألم الأم أثناء الحمل هو الحالة المرضية الوحيدة التي وُجدت فيها ارتباطات سواءً مع استخدام الباراسيتامول أو بدونه. ولم يرتبط استخدام الباراسيتامول من قِبَل الأم أو الأب خارج فترة الحمل بتطور الربو. وفي تحليل ثانوي، ارتبط التعرض للإيبوبروفين قبل الولادة إيجابياً بالإصابة بالربو في سن الثالثة، ولكن ليس في سن السابعة. تُقدّم هذه الدراسة دليلاً على أن التعرض للباراسيتامول قبل الولادة وفي مرحلة الطفولة يرتبط بشكل مستقل بتطور الربو. وتشير النتائج إلى أن هذه الارتباطات لا يُمكن تفسيرها بالكامل بعوامل أخرى مُربكة.

تشير أبحاث تجريبية ووبائية واسعة النطاق إلى أن التعرض للباراسيتامول قبل الولادة قد يؤثر على نمو الجنين. وقد يؤدي ذلك إلى زيادة خطر الإصابة باضطرابات النمو العصبي، والجهاز التناسلي، والجهاز البولي التناسلي [11، 13، 63، 65]. في مراجعة شاملة، قام 89 خبيرًا دوليًا من مجالات الطب والعلوم ذات الصلة [14] بتحليل الدراسات الوبائية والحيوانية المتاحة التي تبحث في العواقب العصبية والبولية التناسلية والتناسلية المرتبطة باستخدام الباراسيتامول من قبل الأم والجنين [13]

الشكل 1: ملخص لـ أ) الدراسات الوبائية و ب) الدراسات الحيوانية حول العواقب العصبية والبولية التناسلية والتناسلية للتعرض للباراسيتامول داخل الرحم. (مقتبس من [13])

• تشير الدراسات الرصدية الوبائية على البشر إلى أن التعرض للباراسيتامول قبل الولادة لدى كلا الجنسين قد يرتبط باضطرابات تناسلية وعصبية/سلوكية (انظر الشكل 1أ). قد يزيد التعرض للباراسيتامول أثناء الحمل من خطر الإصابة باضطرابات في الجهاز البولي التناسلي والتناسلي لدى الذكور، حيث وجدت الدراسات زيادة في خطر الخصية المعلقة (الخصية الخفية) وقصر المسافة بين فتحة الشرج وقاعدة القضيب، والمعروفة بالمسافة الشرجية التناسلية (AGD). يُعد كل من قصر المسافة الشرجية التناسلية والخصية الخفية مؤشرين على ضعف التذكير وعوامل خطر للإصابة باضطرابات تناسلية لاحقًا في الحياة. كما ارتبط التعرض للباراسيتامول قبل الولادة ببلوغ مبكر لدى الإناث. علاوة على ذلك، تشير الدراسات الوبائية باستمرار إلى أن التعرض للباراسيتامول قبل الولادة قد يزيد من خطر الآثار الضارة على النمو العصبي والسلوك، مثل اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD)، واضطراب طيف التوحد، وتأخر النطق (لدى الفتيات)، وانخفاض معدل الذكاء. بشكل عام، تشير الدراسات إلى أن توقيت ومدة استخدام الأم للباراسيتامول عوامل مهمة [13].
• أظهرت الدراسات التي أُجريت على الكائنات الحية، وفي المختبر، وخارج الجسم الحي، أن الباراسيتامول يُعطّل العمليات المعتمدة على الهرمونات بشكل مباشر (انظر الشكل 1ب). ويؤدي ذلك إلى ضعف في النمو التناسلي والعصبي لدى كلا الجنسين. في القوارض، ثبت تجريبياً أن تعرض الجنين للباراسيتامول يُسبب اضطرابات تناسلية في الجهاز البولي التناسلي الذكري، بما في ذلك تشوهات في وظائف الخصيتين، والحيوانات المنوية، والسلوك الجنسي. كما أظهرت التجارب أن نمو مبيض الأنثى يتعطل، مما يؤدي إلى انخفاض عدد البويضات وما يتبعه من قصور مبكر في المبيض، وبالتالي انخفاض الخصوبة. وقد أظهرت التجارب على الحيوانات أن تعرض الجنين للباراسيتامول يُسبب تغيرات في النقل العصبي في الدماغ، تتجلى في تغيرات في الوظائف الإدراكية، والسلوك، والأنماط الحركية. وأظهرت الدراسات أن تأثيرات الباراسيتامول تعتمد على توقيت التعرض بالنسبة لعمليات النمو المحددة، بالإضافة إلى مدة التعرض وجرعته [13].

لم يتم تضمين آثار التعرض داخل الرحم للباراسيتامول على الجهاز التنفسي، حيث تشير المراجعات المنهجية إلى وجود متغيرات مربكة مثل وجود التهابات الجهاز التنفسي [22، 40، 122].

تشير الدراسات إلى أن استخدام الباراسيتامول لعلاج حالات مثل الألم المزمن، وآلام الظهر والركبة، والصداع النصفي، والصداع، غير مُوصى به لمعظم النساء الحوامل اللواتي يستخدمنه أثناء الحمل، كما أن تأثيره ضئيل [36، 70، 88، 105، 112]. ومع ذلك، غالباً ما تنظر النساء الحوامل إلى الباراسيتامول على أنه الأقل خطورة والأكثر فائدة [64].

وإدراكًا للقيود التي تعتري الأدبيات الوبائية الحالية، خلص المؤلفون إلى أنه بناءً على البيانات التجريبية والوبائية الواسعة النطاق، فإن احتمال الضرر الناجم عن استمرار التقاعس أكبر من الضرر الذي يمكن أن ينتج عن التدابير الوقائية لاستخدام الباراسيتامول أثناء الحمل [13].

توجد أدلة كثيرة تشير إلى أن الباراسيتامول قد يُعطّل نمو الجهاز التناسلي لدى الحيوانات والبشر من مرحلة الجنين إلى البلوغ لدى كلا الجنسين [63، 65]. في النماذج الحيوانية، أثبتت التجارب أن تعرض الجنين للباراسيتامول يُسبب اضطرابات في الجهاز البولي التناسلي الذكري عن طريق تقليل النشاط الأندروجيني [65]. كما أظهرت النماذج التجريبية باستمرار اضطرابًا في نمو المبيض، مما يؤدي إلى انخفاض الخصوبة عند تناول جرعة مماثلة أو قريبة من الجرعة المستخدمة لدى النساء الحوامل [6، 102].

حللت دراسات رصدية واسعة النطاق، شملت ست مجموعات تضم أكثر من 130,000 زوج من الأمهات والأطفال من مختلف أنحاء العالم، العلاقة بين التعرض للباراسيتامول قبل الولادة وتشوهات الجهاز البولي التناسلي [39، 42، 43، 55، 57، 64، 79، 80، 99، 107، 110، 121]. تشير نتائج خمس من هذه الدراسات إلى أن التعرض للباراسيتامول قبل الولادة يرتبط بتشوهات الجهاز البولي التناسلي لدى الذكور، حيث أظهرت زيادة في خطر الخصية المعلقة [57، 64، 110] وانخفاض المسافة بين فتحة الشرج والأعضاء التناسلية [43، 79]. كما أظهرت دراسة أخرى وجود ارتباط بين التعرض للباراسيتامول قبل الولادة والبلوغ المبكر لدى الإناث [39]. تشير البيانات إلى أن توقيت ومدة استخدام الأم للباراسيتامول عاملان مهمان، وقد يرتبط الاستخدام قصير الأمد للباراسيتامول بمخاطر محدودة. تظهر علامات البلوغ لدى الإناث، مثل شعر العانة والإبط، في وقت أبكر مع ازدياد أسابيع التعرض للباراسيتامول قبل الولادة، وذلك وفقًا لعلاقة طردية مع الجرعة [39]. وقد راعت هذه الدراسات الرصدية العديد من العوامل المؤثرة. وبشكل عام، تتزايد الأدلة على أن التعرض للباراسيتامول قبل الولادة يرتبط بتشوهات في الجهاز البولي التناسلي الذكري [11، 13]. وتماشيًا مع نتائج الدراسات الوبائية، ارتبط التعرض للباراسيتامول باضطرابات في وظائف الخصيتين، وتشوهات في الحيوانات المنوية، وتطور اضطرابات في الجهاز التناسلي الذكري في العديد من الدراسات التي استخدمت نماذج مخبرية، ونماذج خارج الجسم الحي، ونماذج حية [50، 51، 53]. قد يؤدي التعرض للباراسيتامول داخل الرحم إلى انخفاض في الخلايا الجرثومية الأولية وتأخر دخول الانقسام الاختزالي، مما يؤدي إلى انخفاض عدد الجريبات في مبيض البالغين والعقم اللاحق بسبب قصور المبيض المبكر [29، 51، 53، 60].

تمّ التحقق من العلاقة بين التعرّض للباراسيتامول قبل الولادة وتأثيراته السلبية على النمو العصبي في جميع أنحاء العالم من خلال 29 دراسة رصدية شملت 14 مجموعة تضمّ أكثر من 220,000 زوج من الأمهات والأطفال [8، 9، 17، 20، 21، 23، 44، 45، 58، 59، 69، 71، 74، 75، 76، 77، 78، 93، 100، 103، 109، 113، 114، 115، 116، 117، 120، 127]. وفي 26 من هذه الدراسات، وُجد ارتباط إيجابي بين التعرّض للباراسيتامول أثناء الحمل ومجموعة من اضطرابات النمو العصبي. تشمل هذه الاضطرابات اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD) [9، 23، 44، 45، 58، 59، 71، 75، 77، 78، 113، 114، 116، 127] والمشاكل السلوكية المرتبطة به [17، 21، 116، 117، 120]، واضطرابات طيف التوحد (ASD) [8، 58، 78]، وتأخر النطق [20، 21، 109، 120]، وانخفاض معدل الذكاء [74]، والشلل الدماغي [93]، واضطراب العناد المعارض [103]، وضعف الوظائف التنفيذية [74، 100]، والاضطرابات السلوكية [103]. كانت أحجام التأثير صغيرة عمومًا؛ ومع ذلك، نظرًا لشيوع التعرض، حتى حجم التأثير الصغير قد يكون له تأثير على عدد كبير من الأطفال المتضررين. تم الكشف عن علاقات الاستجابة للجرعة في 16 من هذه الدراسات [8، 9، 20، 44، 58، 59، 74، 93، 100، 109، 117]، حيث ارتبطت مدة التعرض الأطول بزيادة المخاطر.

تم ضبط المتغيرات التي قد تُؤثر على النتائج، مثل دواعي استخدام الباراسيتامول، والعوامل الوراثية، والتحيزات الناتجة عن سوء تصنيف التعرض والنتائج، بالإضافة إلى فقدان المشاركين في الدراسة أثناء المتابعة، باستخدام أساليب تحليلية متنوعة، مع بقاء النتائج دون تغيير يُذكر [11، 91]. وبالمثل، استُخدمت مجموعات الضبط من الأشقاء، ودرجات المخاطر متعددة الجينات، ومجموعات الضبط السلبية للتحكم في المتغيرات الوراثية المُربكة، والتي كان لها تأثير ضئيل على الارتباطات المُبلغ عنها في جميع هذه الدراسات باستثناء اثنتين [71، 117].

في دراسة أترابية مستقبلية أجريت عام ٢٠٢٠، تبين أن الأطفال الذين تعرضوا للباراسيتامول قبل الولادة (تم قياسه في العقي) كانوا أكثر عرضة للإصابة باضطراب فرط النشاط ونقص الانتباه (ADHD) وفرط النشاط في سن السادسة والسابعة [٩]. وبالمقارنة مع الأطفال الذين لم يتعرضوا للباراسيتامول، ارتبط وجود الباراسيتامول في العقي بزيادة احتمالية الإصابة باضطراب فرط النشاط ونقص الانتباه بمقدار الضعف. وقد لوحظ وجود علاقة طردية بين الجرعة والاستجابة.

تُظهر الدراسات التي أُجريت على الحيوانات، على غرار البيانات الوبائية، أن التعرض للباراسيتامول في الفترة المحيطة بالولادة، حتى بجرعات علاجية منخفضة، قد يزيد من خطر حدوث تشوهات دماغية وسلوكية لدى القوارض [18، 19، 50، 62، 95، 119، 129]. وبالمثل، تُظهر الدراسات التجريبية أن أقوى آثار الاستخدام والتعرض طويل الأمد تحدث في وقت يتزامن مع بداية الثلث الأخير من الحمل وفترة ما حول الولادة لدى البشر [95].

وفقًا للجنة التوليد التابعة للكلية الأمريكية لأطباء النساء والتوليد، ينبغي اتخاذ تدابير وقائية عندما تشير الأدلة العلمية إلى أن أحد المكونات الفعالة مثير للقلق، بدلًا من انتظار دليل قاطع على ضرره على الجنين. إن وجود أي نوع من أنواع السمية على النمو العصبي - سواءً كان ذلك من خلال الدراسات الوبائية أو السمية أو الآلية - يُعد بحد ذاته مؤشرًا كافيًا لتحديد الأولويات واتخاذ إجراءات محددة [4، 16]. وينطبق هذا على الباراسيتامول. فقد أثارت دراسات واسعة النطاق على الحيوانات وتجارب سريرية على البشر في السنوات الأخيرة شكوكًا كبيرة حول سلامة الباراسيتامول خلال جميع مراحل الحمل. يجب إطلاع النساء الحوامل على هذه الأدلة الواسعة، حتى وإن كانت مثيرة للجدل، لكي يتمكنّ من اتخاذ قرار مستنير ومستقل بشأن استخدامه لهن ولأطفالهن الذين لم يولدوا بعد. توفر هذه البيانات أدلة وأسبابًا كافية للتحذير من الاستخدام الذي يُفترض أنه آمن ولا غنى عنه للباراسيتامول لعلاج الصداع النصفي.

أثار تجميع الأدلة وتفسير البيانات من قِبل باور وآخرون [13، 14] جدلاً واسعاً. وقد ورد رأي مخالف في الردود على المقالة [3، 25، 90]. لا يتفق هؤلاء المؤلفون مع موقف باور وآخرون [13]، ويعتقدون أن الأدلة المقدمة ضعيفة ومتضاربة وغير كافية منهجياً. ويجادلون بأن مراجعتهم للأدبيات تُعزز حالة عدم اليقين والقلق والشعور بالذنب لدى النساء الحوامل، مما قد يدفعهن إلى استخدام بدائل أقل أماناً، مثل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، أثناء الحمل. لم يتطرق المؤلفون إلى دواعي الاستخدام المختلفة، وانعدام الفعالية المتوقعة لدى معظم النساء الحوامل، وعدم الموافقة على استخدامها لتسكين الآلام الشديدة، والبدائل الممكنة مثل التريبتانات لعلاج الصداع النصفي. في ردهم [12]، أشار باور وآخرون إلى أنه على الرغم من وفرة البيانات المتاحة، لا تزال هناك قيود وشكوك، ولهذا السبب تجنبوا استخلاص استنتاجات حول السببية فيما يتعلق بالدراسات الوبائية. ومع ذلك، يعتقدون أن البيانات المتاحة توفر أسبابًا كافية للقلق وتوصي باتخاذ تدابير وقائية. كما يُعد توفر عدد كبير من الدراسات على الحيوانات، والتي تتوافق إلى حد كبير مع بيانات الرصد الوبائي، جانبًا مهمًا من جوانب التقييم. ففي هذه الأخيرة، يتم التحكم في المتغيرات المربكة، وهي مصدر حيوي لإثبات العلاقة السببية وتأكيدها. ونظرًا للوضع الحالي للبحوث، فإن التقاعس عن العمل قد تكون له عواقب وخيمة. ويعتقدون أنه ينبغي اتخاذ تدابير وقائية عندما تشير الأدلة العلمية إلى أن دواءً ما يُثير قلقًا بالغًا. وينبغي أن تكون أدلة السمية، لا سيما عندما تكون البيانات الوبائية والسمية والآلية متسقة، إشارة كافية لبدء العمل. وتُظهر الدراسات الواسعة النطاق المذكورة إشارات متسقة من جميع مجالات البحث الثلاثة. وينظر كثير من الناس إلى الباراسيتامول على أنه خطر ضئيل وليس "دواءً حقيقيًا" ذا آثار جانبية محتملة. لهذه الأسباب، يؤكد المؤلفون مجدداً اعتقادهم بضرورة تحذير النساء في بداية الحمل من استخدام الباراسيتامول فقط عند الضرورة، وبأقل جرعة ولأقصر مدة ممكنة، واستشارة الطبيب أو الصيدلي إذا كن غير متأكدات من استخدامه.

لم تجد دراسة أجراها أهلكفيست وآخرون عام 2024 [1] أي زيادة في خطر الإصابة بالتوحد أو اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط أو الإعاقة الذهنية لدى الأطفال الذين تناولوا الباراسيتامول بوصفة طبية أثناء الحمل في السويد بين عامي 1995 و2019. شملت الدراسة مجموعة وطنية من 2,480,797 طفلاً وُلدوا في السويد بين عامي 1995 و2019، مع مجموعة ضابطة من الأشقاء. تم تسجيل استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل باستخدام سجلات الحمل والوصفات الطبية. تعرض 185,909 طفلاً (7.49%) للباراسيتامول بوصفة طبية أثناء الحمل. بلغت المخاطر الخام المطلقة عند سن العاشرة للأطفال غير المعرضين للباراسيتامول مقارنةً بالأطفال المعرضين له: 1.33% مقابل 1.53% للتوحد، و2.46% مقابل 2.87% لاضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط، و0.70% مقابل 0.82% للإعاقة الذهنية. في النماذج التي لا تتضمن تحكمًا من الأشقاء، ارتبط الاستخدام المنتظم للباراسيتامول أثناء الحمل بزيادة طفيفة في خطر الإصابة بالتوحد (نسبة الخطر [HR]، 1.05 [95% CI، 1.02-1.08]؛ فرق الخطر [RD] في سن 10، 0.09% [95% CI، -0.01% إلى 0.20%])، واضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه (HR، 1.07 [95% CI، 1.05-1.10]؛ RD، 0.21% [95% CI، 0.08%-0.34%]) والإعاقة الذهنية (HR، 1.05 [95% CI، 1.00-1.10]؛ RD، 0.04% [95% CI، -0.04% إلى 0.12%]). لم تُظهر تحليلات مجموعات المقارنة من الأشقاء أي دليل على ارتباط استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل بالتوحد (نسبة الخطر، 0.98 [فاصل الثقة 95%، 0.93-1.04]؛ فرق المخاطر، 0.02% [فاصل الثقة 95%، -0.14% إلى 0.18%])، أو اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (نسبة الخطر، 0.98 [فاصل الثقة 95%، 0.94-1.02]؛ فرق المخاطر، -0.02% [فاصل الثقة 95%، -0.21% إلى 0.15%])، أو الإعاقة الذهنية (نسبة الخطر، 1.01 [فاصل الثقة 95%، 0.92-1.10]؛ فرق المخاطر، 0% [فاصل الثقة 95%، -0.10% إلى 0.13%]). ولم تُقدم الدراسة أي دليل على وجود نمط استجابة للجرعة. ويخلص المؤلفون إلى أن استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل لا يرتبط بزيادة خطر الإصابة بالتوحد أو اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط أو الإعاقة الذهنية لدى الأطفال.

لا تستطيع هذه الدراسة دحض المخاوف الشائعة بشأن وجود صلة محتملة بين التعرض للباراسيتامول داخل الرحم واضطرابات النمو. فقد كانت مراجعة استرجاعية لبيانات النساء اللواتي وُصف لهن الباراسيتامول أثناء الحمل. أما البيانات المتعلقة بالنساء اللواتي تناولن الباراسيتامول دون وصفة طبية فهي غير متوفرة. كما أنه من غير المعروف ما إذا كانت النساء الحوامل قد تناولن الباراسيتامول الموصوف لهن أصلاً، وإن تناولنه، فما هي الجرعة ومدة الاستخدام. إن المعلومات المتعلقة باستخدام الأدوية من السجلات الطبية وحدها غير كافية لدراسة آثار تناول الأدوية بشكل متقطع أثناء الحمل على نتائج الفترة المحيطة بالولادة [92]. تشير الدراسات إلى أن ما يصل إلى 60% من النساء يتناولن الباراسيتامول دون وصفة طبية أثناء الحمل [68، 81، 129]. لم تتناول هذه الدراسة هذا الاستخدام الواسع النطاق خارج نطاق الوصفات الطبية. علاوة على ذلك، اقتصرت الدراسة على فحص الآثار على التوحد، واضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط، والإعاقة الذهنية، ولم يتم العثور على أي آثار. مع ذلك، فإن عدم العثور على نتائج لا يعني استبعاد ما تم التوصل إليه في العديد من الدراسات الأخرى. يذكر المؤلفون أنفسهم بخصوص الباراسيتامول: "...لا ينبغي تفسير النتائج كمعايير للسلامة. فالجرعة في هذه الدراسة تعكس فقط الوصفات الطبية المصروفة، وليس الاستخدام الفعلي لتلك الوصفات أو استخدامها بدون وصفة طبية". و"...لم تتضمن هذه الدراسة بيانات عن الحالات التي لا تتطلب رعاية طبية داخلية أو خارجية. فالعديد من دواعي استخدام الأسيتامينوفين، مثل الصداع والعدوى والحمى وأنواع الألم الأخرى، قد لا تصل إلى مستوى يستدعي طلب الرعاية الطبية. وبالتالي، فإن رصد الدواعي المحتملة غير مكتمل". وتتعلق المجموعة الأخيرة تحديدًا بمرضى الصداع النصفي والصداع الذين يعالجون أنفسهم بأنفسهم. ولم يتم إدراج هؤلاء الأفراد في الدراسة. ولا تتناول بيانات الدراسة معلومات حول آثار التعرض للباراسيتامول قبل الولادة على الخصوبة لاحقًا والتشوهات التناسلية. ومع ذلك، فقد حذرت العديد من الدراسات على الحيوانات والبشر من هذه المخاطر تحديدًا، بما في ذلك تلك المرتبطة بالتعرض للباراسيتامول قبل الولادة. وأخيرًا، دراسة أهلكفيست وآخرون. أظهرت دراسة أجريت عام 2024 [1] أن حمض الأسيتيل ساليسيليك له تأثير وقائي ضد جميع أنواع اضطرابات النمو العصبي عند مقارنة تأثيره بالأشقاء. وهذا يُعد سببًا إضافيًا لعدم تفضيل استخدام الباراسيتامول قبل الأسبوع العشرين من الحمل. يختلف معدل استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل عالميًا. ففي الدنمارك، وجدت دراسة سابقة أن 6.2% فقط من النساء الحوامل يستخدمنه. أما في الولايات المتحدة الأمريكية، فيبلغ معدل انتشاره عشرة أضعاف. وقد تم تشخيص حوالي 11% من الأطفال الأمريكيين الذين تتراوح أعمارهم بين 5 و17 عامًا باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD). ويستند هذا إلى بيانات من المسح الوطني للمقابلات الصحية الذي أُجري بين عامي 2020 و2022 [48].

هدفت مراجعة شاملة إلى تلخيص الأدلة عالية الجودة حول التعرض قبل الولادة للمسكنات وخطر الإصابة باضطراب طيف التوحد (ASD) واضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD) لدى الأطفال [66]. وقد جُمعت نظرة عامة شاملة على الأدلة المتوفرة لاستخلاص استنتاجات واضحة للإرشادات السريرية. في حين وجد تحليل باور وآخرون، 2021 [13] ارتباطات إيجابية بين استخدام الأم للباراسيتامول والآثار الضارة المحتملة على النمو العصبي، مثل اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط، واضطراب طيف التوحد، وانخفاض معدل الذكاء، والاضطرابات السلوكية، في 26 من أصل 29 دراسة شملت 220,000 زوج من الأمهات والأطفال، وكشف عن علاقة محتملة بين الجرعة والاستجابة في 16 من أصل 19 دراسة، إلا أن بعض الدراسات التي لم تُعدّل لمتغيرات مُربكة مثل إصابة الوالدين باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط والصداع النصفي لدى الأم لم تجد مثل هذا الارتباط. نظراً لعدم اتساق الأدلة المتاحة حول العلاقة بين استخدام الأم للمسكنات أثناء الحمل وتأثيرها على النمو العصبي للأطفال، فقد تم تحليل نتائج المراجعات المنهجية والتحليلات التلوية المتعلقة بهذه العلاقة بشكل منهجي [66]. تم البحث في سبع قواعد بيانات منذ إنشائها وحتى مايو 2021 لتحديد المراجعات ذات الصلة من أي نوع. استُخدمت أدوات تقييم الجودة AMSTAR 2 وGRADE لتقييم مخاطر التحيز وعدم التجانس. شملت المراجعة المنهجية والتحليلات التلوية التي تناولت العلاقة بين المسكنات وعواقب اضطراب طيف التوحد، أو اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه، أو كليهما لدى الأطفال. لم تُؤخذ النماذج الحيوانية في الاعتبار في هذه المراجعة. استوفت خمس تحليلات تلوية منهجية معايير الإدراج. تناولت جميع التحليلات التلوية الخمس استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل، ودرست اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه كأحد النتائج. كما تناولت ثلاث من المقالات الخمس نتائج اضطراب طيف التوحد. اقتصرت الدراسة على فحص استهلاك الباراسيتامول فقط، نظرًا لعدم كفاية الأدلة المتوفرة في المقالات المختارة حول مسكنات الألم الأخرى، مثل حمض الأسيتيل ساليسيليك، والإيبوبروفين، والنابروكسين، والديكلوفيناك، والكيتوبروفين، فيما يتعلق باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه واضطراب طيف التوحد. وقد أخذت أربع من التحليلات التلوية في الاعتبار المتغيرات المصاحبة والعوامل المربكة، بما في ذلك دواعي الاستخدام، كتسكين الألم أو خفض حرارة الأم. علاوة على ذلك، وجدت المراجعات أن النساء اللواتي يسعين لتسكين الألم أو خفض الحرارة كنّ أكثر عرضة لتناول أدوية أخرى غير الباراسيتامول، وهو ما يمثل بدوره عاملًا مربكًا آخر للآليات المؤثرة على الجنين. وشملت العوامل المربكة التي تم أخذها في الاعتبار في الدراسات التي تمت مراجعتها في المقالات المختارة متغيرات مثل الوضع الاجتماعي والاقتصادي، ومستوى تعليم الأم، واستهلاك النيكوتين والكحول، والاضطرابات النفسية، والعدوى أو الالتهابات أثناء الحمل، ووزن الطفل عند الولادة، وعمر الحمل. لضبط المتغيرات المربكة، استخدم مؤلفو الدراسات الأولية عدة طرق لتقليل تأثيرها، مثل استخدام التصاميم المستقبلية لمجموعات البيانات السريرية الكبيرة، أو استخدام مطابقة درجة الميل، أو تحليلات القدرة الإحصائية. وقد تم استخلاص النتائج الرئيسية التالية:

• هوفر وآخرون (2015) [52]: وجود ارتباطات ضعيفة بين التعرض للباراسيتامول قبل الولادة وأعراض اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه في مرحلة الطفولة. مع ذلك، كانت الدراسات المشمولة في هذه المراجعة محدودة في استنتاجاتها، إذ لم يتم ضبط متغيرات مثل استخدام الباراسيتامول قبل الولادة لتسكين الألم وخفض الحرارة، والتي سبق ربطها بنتائج حمل سلبية. واستمرت هذه الارتباطات حتى بعد ضبط عوامل أخرى مؤثرة مثل ارتفاع درجة حرارة الأم أو الاضطرابات النفسية.
• وجد باور وآخرون (2018) [11] ارتباطات بين التعرض للباراسيتامول قبل الولادة وعوامل خطر الإصابة بأمراض النمو العصبي، ولكن ليس مع الإيبوبروفين أو مسكنات الألم الأخرى. وقد راعت الدراسات المشمولة التعرض للباراسيتامول في جميع مراحل الحمل، بالإضافة إلى دواعي استخدامه (مثل الحمى، والصداع/الشقيقة، والالتهابات، والألم). جميع الدراسات المشمولة كانت دراسات مستقبلية، وخضعت لضبط إحصائي لعوامل التداخل، مثل أخطاء الاختيار أو الاستذكار.
• وجد مسروا وآخرون (2018) [86] ارتباطات بين التعرض للباراسيتامول قبل الولادة وزيادة خطر الإصابة باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه واضطراب طيف التوحد (20-30%). ونظرًا لضبط المتغيرات المصاحبة والعوامل المربكة لدى كل من الأمهات والأطفال في الدراسات المشمولة، فقد أظهر التحليل أن مدة التعرض وعمر الأم وعمر الطفل عند المتابعة تُعدّل هذه الارتباطات.
• أظهرت دراسة أجراها غو وآخرون (2019) [47]، في دراسات الأتراب المستقبلية، وجود ارتباط ثابت بين التعرض للباراسيتامول قبل الولادة وزيادة خطر الإصابة باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه (25%). كما ارتبط استخدام الباراسيتامول قبل الولادة بزيادة الخطر عند استخدامه في الثلث الأخير من الحمل مقارنةً بالثلثين الأول والثاني. وقد اقتصرت الدراسات المشمولة على استخدام الباراسيتامول لعلاج العدوى/الالتهابات أثناء الحمل، دون التطرق إلى حالات أخرى كتسكين الألم. وقد استخدمت بعض الدراسات في هذه المراجعة مجموعة واسعة من العوامل المؤثرة للتحكم في مجموعة متنوعة من العوامل المربكة، وذلك من خلال استخدام مجموعات ضابطة سلبية أو تحليل مقارنة بين الأشقاء.
• وجد أليماني وآخرون (2021) [2] ارتباطًا بين التعرض للباراسيتامول قبل الولادة وخطر الإصابة بأعراض اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه (12.2%)، وارتباطات بين التعرض للباراسيتامول واضطراب طيف التوحد (12.9%). ولوحظت ارتباطات أقوى بين نتائج اضطراب طيف التوحد واضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه لدى الذكور مقارنةً بالإناث. وفي جميع الدراسات الجماعية، تم ضبط العوامل المؤثرة باستخدام مقاييس موحدة للتعرض والنتائج.

أشارت جميع المراجعات إلى وجود ارتباطات هامة بين استخدام الأم للباراسيتامول أثناء الحمل ومضاعفات اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه (نسبة الخطر: 1.08-1.34؛ لم يُجمع معدل الإصابة)، مع احتمال وجود ارتباط يعتمد على الجرعة. وشملت مصادر التباين المحتملة توقيت تناول الدواء وجرعته. ووفقًا للمؤلفين، تشير النتائج إلى ضرورة تقليل التعرض للباراسيتامول أثناء الحمل نظرًا لخطر مضاعفات اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه [66]. عند فحص تصنيفات AMSTAR وGRADE، أظهرت الدراسات في التصنيفات الأعلى نتائج مماثلة، مما يشير إلى أن التعرض للباراسيتامول أثناء الحمل يرتبط بخطر الإصابة باضطرابات النمو العصبي، وخاصة اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. وشملت تصميمات الدراسات دراسات مقطعية، ودراسات طولية، وتجارب معشاة ذات شواهد، ودراسات الحالات والشواهد، ودراسات قائمة على السجلات، ودراسات الأتراب.

تشمل قيود الدراسات اختلاف معايير تسجيل الأعراض السريرية، ومدة التعرض للباراسيتامول، وعمر الحمل عند التعرض، وعمر الأطفال عند المتابعة، وعمر الأمهات، مما قد يُسهم في تباين النتائج المرصودة. مع ذلك، استخدمت معظم الدراسات المشمولة مقياس نيوكاسل-أوتاوا، وهو نظام تصنيف يُقيّم جودة الدراسة ومخاطر التحيز في الدراسات الرصدية.

يخلص الباحثون إلى أن النساء الحوامل يتناولن مسكنات الألم بشكل متكرر لأسباب متعددة، مما يشير إلى أنهن يستخدمن هذه الأدوية بسهولة رغم عدم إدراكهن لآثارها طويلة المدى على الجنين. لذا، ينبغي توعية العاملين في مجال الرعاية الصحية بمخاطر استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل على المدى البعيد. يجب استخدام الباراسيتامول عند الضرورة فقط، وبأقل جرعة فعالة ولأقصر مدة ممكنة، مع الموازنة الدقيقة بين فوائده الفورية وفوائده. ينبغي مراقبة النساء الحوامل اللاتي يتناولن الباراسيتامول عن كثب طوال فترة الحمل، مع التركيز على الحد من الاستخدام المفرط نظراً لارتباطه بخطر اضطرابات النمو العصبي [66].

قام غولدينغ وآخرون (2023) [46] بدراسة القدرات الأكاديمية للأطفال الذين تعرضوا للباراسيتامول أثناء الحمل. سجلت الأمهات المشاركات في دراسة آفون الطولية للآباء والأطفال (ALSPAC) معدل استخدام الباراسيتامول خلال فترة الحمل في فترتين زمنيتين: في الأسابيع الثمانية عشر الأولى، ومن الأسبوع الثامن عشر إلى الأسبوع الثاني والثلاثين. أُجري تحليل انحدار متعدد، مع الأخذ في الاعتبار 15 متغيرًا مشتركًا مختلفًا، بما في ذلك أسباب استخدام الدواء والخصائص الديموغرافية. كانت جميع الفروق المتوسطة، قبل وبعد التعديل، سلبية تقريبًا (أي أن أداء الأطفال الذين تعرضوا لاستخدام الباراسيتامول من قبل أمهاتهم كان أسوأ). كانت الارتباطات السلبية للتعرضات بين الأسبوعين الثامن عشر والثاني والثلاثين من الحمل أكثر وضوحًا من تلك الخاصة بالتعرضات في بداية الحمل. من بين التعرضات اللاحقة، وبعد التعديل، ارتبط 12 من أصل 23 اختبارًا مدرسيًا ارتباطًا وثيقًا بالتعرض للباراسيتامول قبل الولادة. وُجدت هذه الآثار الضارة الهامة لدى الفتيات دون الفتيان. تشير نتائج هذه الدراسة الطولية إلى أن تعرض الأم للباراسيتامول يرتبط بتراجع الأداء الأكاديمي للأبناء في الرياضيات والقراءة خلال المرحلة الثانوية. وهذا يثير التساؤل حول ما إذا كانت هناك آثار طويلة الأمد على الأداء الأكاديمي بدءًا من سن الخامسة عشرة. وتُضاف هذه النتائج إلى مجموعة متنامية من الآثار الضارة المعروفة لتعرض الأم للباراسيتامول أثناء الحمل.

قام وودبري وآخرون (2024) [126] بدراسة استباقية للتحقق من العلاقة بين التعرض للباراسيتامول داخل الرحم ومشاكل الانتباه بعد الثلث الأول من الحمل، وذلك ضمن دراسة إلينوي لتطور الأطفال، وهي دراسة استباقية لمجموعة مواليد. جُمعت بيانات التعرض بين ديسمبر 2013 ومارس 2020، وشملت 535 مولودًا جديدًا خلال هذه الفترة. أبلغت الأمهات عن معدل استخدامهن للباراسيتامول في ست مراحل خلال فترة الحمل. وعندما بلغ الأطفال عامين وثلاثة وأربعة أعوام، أكمل مقدمو الرعاية قائمة فحص سلوك الطفل للأعمار من 1.5 إلى 5 سنوات (CBCL). تم فحص العلاقة بين استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل ودرجات مقياس مشاكل الانتباه ومشاكل اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه، ومقياس السلوكيات الداخلية والخارجية المركب، ومجموع درجات المشاكل. ارتبط ارتفاع معدل التعرض للباراسيتامول خلال الثلث الثاني من الحمل بارتفاع درجات مشاكل الانتباه، ومشاكل اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه، والسلوكيات الخارجية، والمشاكل العامة في عمر عامين وثلاثة أعوام. ارتبط التعرض المتزايد للباراسيتامول خلال الثلث الثاني من الحمل فقط بارتفاع درجات السلوكيات الخارجية والمشاكل العامة في سن الرابعة. كما ارتبط التعرض التراكمي المتزايد خلال فترة الحمل بارتفاع درجات مشاكل الانتباه ومشاكل اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه في سن الثانية والثالثة. تشير هذه النتائج إلى أن التعرض للباراسيتامول قبل الولادة، وخاصة خلال الثلث الثاني، قد يرتبط بمشاكل الانتباه في مرحلة الطفولة المبكرة.

الأدب

1. أهلكفيست، في إتش، سيوكفيست، إتش، دالمان، سي، وآخرون. (2024). استخدام الأسيتامينوفين أثناء الحمل وخطر إصابة الأطفال بالتوحد، واضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط، والإعاقة الذهنية. مجلة الجمعية الطبية الأمريكية 331: 1205-1214
2. أليماني إس، أفيلا-غارسيا سي، ليو زد وآخرون (2021). التعرض للأسيتامينوفين قبل الولادة وبعدها وعلاقته باضطراب طيف التوحد وأعراض نقص الانتباه وفرط النشاط في مرحلة الطفولة: تحليل تجميعي في ست مجموعات سكانية أوروبية. المجلة الأوروبية لعلم الأوبئة 36: 993-1004
3. علوان س، كونوفير إي إيه، هاريس-ساجاريباي إل وآخرون (2022) استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل - الحذر من الاستدلال السببي من البيانات المتاحة. نات ريف إندوكرينول 18:190
4. الكلية الأمريكية لأطباء التوليد وأمراض النساء، لجنة التوليد وأمراض النساء (2021) الحد من التعرض قبل الولادة للعوامل البيئية السامة: رأي لجنة الكلية الأمريكية لأطباء التوليد وأمراض النساء، رقم 832. طب التوليد وأمراض النساء 138:e40-e54
5. أموندسن إس، نوردينج إتش، نيزفالوفا-هنريكسن ك وآخرون. (2015) العلاج الدوائي للصداع النصفي أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية. نات القس نيورول 11: 209-219
6. أريندروب إف إس، مازود-غيتو إس، جيغو بي وآخرون (2018) تأثير المواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء: هل يؤدي التعرض للأسيتامينوفين/الباراسيتامول أثناء الحمل إلى تعطيل نمو الجهاز التناسلي الأنثوي؟ مجلة إندوكرين كونكت 7: 149-158
7. أوكس إيه إم، يورتسيفير إف إن، بوتين إيه وآخرون (2019) العلاقة بين الصداع النصفي ونتائج الحمل السلبية: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي. مجلة طب النساء والتوليد 74: 738-748
8. أفيلا-غارسيا سي بي، جولفيز جيه، فورتوني جيه، وآخرون. (2016) استخدام الأسيتامينوفين أثناء الحمل والتطور العصبي: وظيفة الانتباه وأعراض طيف التوحد. المجلة الدولية لعلم الأوبئة 45: 1987-1996
9. بيكر، بي إتش، لوغو-كانديلاس، سي، وو، إتش، وآخرون (2020). العلاقة بين التعرض للأسيتامينوفين قبل الولادة، والمقاس في العقي، وخطر الإصابة باضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط، بوساطة اتصال شبكة الدماغ الجبهية الجدارية. مجلة الجمعية الطبية الأمريكية لطب الأطفال 174: 1073-1081
10. بالداتشي إس، سانتورو إم، ميزاسالما إل وآخرون (2024) استخدام الأدوية أثناء الحمل وخطر الإصابة بانشقاق جدار البطن: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي للدراسات الرصدية. مجلة أورفانيت للأمراض النادرة 19:31
11. باور إيه زد، كريبيل دي، هربرت إم آر وآخرون (2018) التعرض للباراسيتامول قبل الولادة وتأثيره على النمو العصبي للطفل: مراجعة. سلوك الهرمونات 101: 125-147
12. باور إيه زد، سوان إس إتش، كريبيل دي وآخرون (2022). رد على "استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل - الحذر من الاستدلال السببي من البيانات المتاحة"؛ "التعامل بحذر - تفسير وتجميع ونشر البيانات المتعلقة بالباراسيتامول أثناء الحمل". نات ريف إندوكرينول 18: 192
13. باور إيه زد، سوان إس إتش، كريبيل دي وآخرون (2021) استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل - دعوة لاتخاذ إجراءات وقائية. نات ريف إندوكرينول 17: 757-766
14. باور إيه زد، سوان إس إتش، كريبيل دي وآخرون (2021). معلومات إضافية: استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل - دعوة لاتخاذ إجراءات وقائية. في: نات ريف إندوكرينول. ص 757-766
15. بينيني د، فانوس ف، كوزولين ل وآخرون (2004) التعرض داخل الرحم للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية: الفشل الكلوي الوليدي. طب الكلى للأطفال 19: 232-234
16. بينيت د، بيلينجر دي سي، بيرنباوم إل إس وآخرون (2016) مشروع تيندر: استهداف المخاطر البيئية على النمو العصبي. بيان توافق آراء تيندر. منظورات الصحة البيئية 124: أ118-122
17. بيرتولدي إيه دي، ريفاس-شيمان إس إل، بوينغ إيه سي وآخرون (2020). ارتباطات استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل والسنة الأولى من العمر بالتطور العصبي في الطفولة المبكرة. مجلة طب الأطفال وعلم الأوبئة المحيطة بالولادة 34: 267-277
18. بليخارتز-كلين ك، بيشال أ، ياونا-زبوينسكا ك وآخرون (2017) الباراسيتامول - تأثير التعرض المبكر على النقل العصبي والذاكرة المكانية والأداء الحركي لدى الفئران. بحوث الدماغ السلوكية 323: 162-171
19. بليخارتز-كلين ك، واور أ، وياونا-زبوينسكا ك وآخرون (2018). التعرض المبكر للباراسيتامول يقلل من عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) في الجسم المخطط ويؤثر على السلوك الاجتماعي والاستكشاف لدى الفئران. علم الأدوية والكيمياء الحيوية والسلوك 168: 25-32
20. بورنهاغ سي جي، رايشنبرغ إيه، هالرباك إم يو وآخرون (2018) التعرض قبل الولادة للأسيتامينوفين وتطور اللغة لدى الأطفال في عمر 30 شهرًا. الطب النفسي الأوروبي 51: 98-103
21. براندليستوين، ر. إي.، ويستروم، إي.، نولمان، آي.، وآخرون. (2013). التعرض للباراسيتامول قبل الولادة وتأثيره على النمو العصبي للطفل: دراسة جماعية مضبوطة على الأشقاء. المجلة الدولية لعلم الأوبئة 42: 1702-1713
22. شيلو إم، لودج سي جيه، دارماج إس سي وآخرون (2015) التعرض للباراسيتامول أثناء الحمل والطفولة المبكرة وتطور الربو لدى الأطفال: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي. أرشيف أمراض الطفولة 100: 81-89
23. تشين إم إتش، بان تي إل، وانغ بي دبليو، وآخرون. (2019) التعرض قبل الولادة للأسيتامينوفين وخطر الإصابة باضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط: دراسة وطنية في تايوان. مجلة الطب النفسي السريري 80
24. كوي إكس، جينغ إكس، وو إكس وآخرون (2016) مثيلة الحمض النووي في تكوين الحيوانات المنوية وعقم الذكور. الطب التجريبي والعلاجي 12: 1973-1979
25. دامكير ب، كليري ب، ويبر-شوندورفر س وآخرون (2022) التعامل بحذر - تفسير وتجميع ونشر البيانات المتعلقة بالباراسيتامول أثناء الحمل. نات ريف إندوكرينول 18:191
26. دات ك، فيتز أ ك، بريتشارد ل و وآخرون (2018) لا يوجد دليل على حدوث نتائج حمل سلبية بعد التعرض للإيبوبروفين في الثلث الأول من الحمل - تقييم المجموعة الوطنية لدراسة سمية الأجنة. علم السموم الإنجابية 79: 32-38
27. دات ك، فرانك ج، بادبيرغ س وآخرون (2022) الآثار الضارة على الجنين بعد التعرض لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية أو الميتاميزول في الثلثين الثاني والثالث من الحمل: تقييم لمجموعة دراسة Embryotox الألمانية. BMC Pregnancy Childbirth 22:666
28. دات ك، هولتزش س، بريتشارد ل.و وآخرون (2019). تقدير مخاطر الآثار الضارة على الجنين بعد التعرض قصير الأمد للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية خلال الثلث الثاني من الحمل: مراجعة أدبية. المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية 75: 1347-1353
29. دين أ، فان دين دريش س، وانغ ي وآخرون (2016) يؤثر التعرض للمسكنات في الجرذان الحوامل على نمو الخلايا الجرثومية الجنينية مع عواقب تناسلية بين الأجيال. تقارير علمية 6: 19789
30. ديري سي جيه، ديري إس، مور آر إيه (2014) سوماتريبتان (بجميع طرق الإعطاء) لنوبات الصداع النصفي الحادة لدى البالغين - نظرة عامة على مراجعات كوكرين. قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية 2014:CD009108
31. ديري سي جيه، ديري إس، مور آر إيه (2012) سوماتريبتان (عن طريق الفم) لعلاج نوبات الصداع النصفي الحادة لدى البالغين. قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية 2012:CD008615
32. ديري إس، مور آر إيه (2013) الباراسيتامول (الأسيتامينوفين) مع أو بدون مضاد للقيء لعلاج الصداع النصفي الحاد لدى البالغين. قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية 2013:CD008040
33. دينر إتش سي (2014) يمكن للنساء الحوامل تناول التريبتانات. مجلة MMW للطب المتقدم 156:37
34. دودمان دي سي، توقير إف، كور إم وآخرون (2022). مراجعة منهجية وتحليلات تلوية حول انتشار نتائج الحمل لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا للصداع النصفي: مساهمة من مشروع IMI2 ConcePTION. مجلة علم الأعصاب 269: 742-749
35. دوونغ إس، بوزو بي، نوردينغ إتش وآخرون (2010). سلامة التريبتانات لعلاج الصداع النصفي أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية. طبيب الأسرة الكندي 56: 537-539
36. إنيس زد إن، ديدريكسن دي، فيغتر إتش بي وآخرون (2016) الأسيتامينوفين للألم المزمن: مراجعة منهجية للفعالية. علم الأدوية السريري الأساسي وعلم السموم 118: 184-189
37. إيفروس إس إيه، سنكلير إس إم (2014) النتائج النهائية من سجل الحمل الذي استمر 16 عامًا لسوماتريبتان، وناراتريبتان، وتريكسيميت. الصداع 54: 1158-1172
38. إردال هـ، هولست ل، هيتمان ك وآخرون (2022). العلاج المضاد للقيء المفرط أثناء الحمل لدى 1064 امرأة نرويجية وتأثير التحذير الأوروبي بشأن ميتوكلوبراميد: دراسة أترابية استرجاعية 2002-2019. مجلة بي إم سي للحمل والولادة 22: 464
39. إرنست أ، بريكس ن، لوريدسن إل إل بي وآخرون (2019) التعرض للأسيتامينوفين (الباراسيتامول) أثناء الحمل والتطور البلوغي لدى الأولاد والبنات من مجموعة وطنية للبلوغ. المجلة الأمريكية لعلم الأوبئة 188: 34-46
40. فان جي، وانغ بي، ليو سي وآخرون (2017) استخدام الباراسيتامول قبل الولادة والربو في مرحلة الطفولة: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي. مجلة الحساسية والمناعة المرضية (مدريد) 45: 528-533
41. إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (15 أكتوبر 2020) في:
42. فيلدكامب إم إل، ماير آر إي، كريكوف إس وآخرون (2010) استخدام الأسيتامينوفين أثناء الحمل وخطر التشوهات الخلقية: نتائج من الدراسة الوطنية للوقاية من التشوهات الخلقية. طب التوليد وأمراض النساء 115: 109-115
43. فيشر بي جي، ثانكاموني إيه، هيوز آي إيه وآخرون (2016). يرتبط التعرض للباراسيتامول قبل الولادة بقصر المسافة بين الشرج والأعضاء التناسلية لدى الرضع الذكور. التكاثر البشري 31: 2642-2650
44. جيرفين ك، نوردينغ هـ، يستروم إي وآخرون (2017) يرتبط التعرض طويل الأمد للباراسيتامول قبل الولادة باختلافات في مثيلة الحمض النووي لدى الأطفال الذين تم تشخيصهم باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. علم التخلق السريري 9:77
45. غولدينغ جيه، غريغوري إس، كلارك آر وآخرون (2020). العلاقة بين تناول الباراسيتامول (الأسيتامينوفين) بين الأسبوعين 18 و32 من الحمل والنتائج العصبية الإدراكية لدى الطفل: دراسة أترابية طولية. مجلة طب الأطفال وعلم الأوبئة المحيطة بالولادة 34: 257-266
46. جولدينج جيه، تونستال إتش، جريجوري إس وآخرون (2023) تناول الأم للباراسيتامول قبل الولادة والإنجازات الدراسية للأبناء. فرونت فارماكول 14:1116683
47. غو إكس، وانغ واي، تانغ واي وآخرون (2019). العلاقة بين استخدام الأم للباراسيتامول أثناء الحمل وخطر الإصابة باضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط لدى الأبناء: تحليل تلوي. مجلة الطب النفسي الأسترالية والنيوزيلندية 53: 195-206
48. هاريس إي (2024) أكثر من طفل واحد من بين كل عشرة أطفال أمريكيين تم تشخيص إصابتهم باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. مجلة الجمعية الطبية الأمريكية 331:1440
49. هاريس جي إي، وود إم، إيبرهارد-غران إم وآخرون (2017). أنماط ومؤشرات استخدام المسكنات أثناء الحمل: دراسة طولية لاستخدام الأدوية مع التركيز بشكل خاص على النساء المصابات بالصداع النصفي. بي إم سي للحمل والولادة 17: 224
50. هاي-شميدت أ، فينكيلمان أو تي إي، جنسن باه وآخرون (2017). التعرض قبل الولادة للباراسيتامول/الأسيتامينوفين ومادة الأنيلين الأولية يُضعف عملية التذكير في دماغ الذكور وسلوكهم. التكاثر 154: 145-152
51. هولم جيه بي، مازود-غيتو إس، دانسكيولد-سامسو إن بي وآخرون (2016). التعرض داخل الرحم للباراسيتامول والأنيلين يُضعف نمو الجهاز التناسلي الأنثوي عن طريق تقليل مخزون البويضات والخصوبة. علم السموم 150: 178-189
52. هوفر آر إم، هايز في إيه، إيراموسبي جيه (2015) العلاقة بين التعرض للأسيتامينوفين قبل الولادة وخطر الإصابة باضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط لدى الأطفال في المستقبل. حوليات العلاج الدوائي 49: 1357-1361
53. هورتادو-غونزاليس ب، أندرسون ر.أ، ماكدونالد ج، وآخرون. (2018) تأثير التعرض للأسيتامينوفين والإيبوبروفين على نمو الخلايا الجرثومية الجنينية لدى كلا الجنسين في القوارض والبشر باستخدام أنظمة تجريبية متعددة. مجلة منظورات الصحة البيئية 126:047006
54. هورتادو-غونزاليس ب، ميتشل ر.ت. (2017) استخدام المسكنات أثناء الحمل ونمو الجهاز التناسلي الذكري. الرأي الحالي في الغدد الصماء والسكري والسمنة 24: 225-232
55. إنترانتي جيه دي، آيلز إي سي، ليند جيه إن، وآخرون (2017). مقارنة المخاطر لاستخدام المسكنات قبل الولادة وبعض العيوب الخلقية، الدراسة الوطنية للوقاية من العيوب الخلقية 1997-2011. حوليات علم الأوبئة 27: 645-653 e642
56. جيلينسكي إس إي، وبيكر دبليو جيه، وكريستي إس إن وآخرون (2006). فعالية سوماتريبتان في تخفيف الألم في العلاج المبكر للصداع النصفي. المجلة الكندية لعلوم الأعصاب 33: 73-79
57. جينسن إم إس، ريبوردوسا سي، ثولستروب إيه إم وآخرون (2010) استخدام الأم للأسيتامينوفين والإيبوبروفين وحمض الأسيتيل ساليسيليك أثناء الحمل وخطر الإصابة بالخصية المعلقة. علم الأوبئة 21: 779-785
58. جي واي، أزوين آر إي، تشانغ واي وآخرون (2020). ارتباط المؤشرات الحيوية في بلازما الحبل السري للتعرض للأسيتامينوفين داخل الرحم بخطر الإصابة باضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط واضطراب طيف التوحد في مرحلة الطفولة. مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للطب النفسي 77: 180-189
59. جي واي، رايلي إيه دبليو، لي إل سي، وآخرون (2018). المؤشرات الحيوية للأمهات لاستخدام الأسيتامينوفين واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط لدى الأبناء. علوم الدماغ 8
60. يوهانسون إتش كيه، جاكوبسن بي آر، هاس يو وآخرون (2016). التعرض المحيط بالولادة لمزيج من المواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء يقلل من مخزون بصيلات إناث الجرذان ويسرع الشيخوخة الإنجابية. علم السموم الإنجابية 61: 186-194
61. كيرثي ف، ديري س، مور ر.أ (2013) الأسبرين مع أو بدون مضاد للقيء لعلاج الصداع النصفي الحاد لدى البالغين. قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية 2013:CD008041
62. كلاين آر إم، ريغوبيلو سي، فيديغال سي بي وآخرون (2020) التعرض للباراسيتامول أثناء الحمل في الجرذان يُحدث تغيرات عصبية وظيفية في النسل. علم السموم العصبية وعلم التشوهات الخلقية 77: 106838
63. كونكل إل (2018) الصداع التناسلي؟ دراسة الأسيتامينوفين كمُخلّ محتمل بالغدد الصماء. منظورات الصحة البيئية 126:032001
64. كريستنسن وآخرون (2011). التعرض داخل الرحم لمسكنات الألم الخفيفة يُعد عامل خطر للإصابة باضطرابات الجهاز التناسلي الذكري لدى البشر والفئران. مجلة التكاثر البشري 26: 235-244
65. كريستنسن دي إم، مازود-غيتو إس، غودريو بي وآخرون (2016) استخدام المسكنات - الانتشار، والرصد البيولوجي، والتأثيرات الهرمونية والتناسلية. نات ريف إندوكرينول 12: 381-393
66. كوك جيه، لوديك إي، هول إتش إيه، وآخرون. (2022) استخدام الأدوية المسكنة أثناء الحمل وتأثيرها على النمو العصبي: مراجعة شاملة. مجلة علم الأعصاب والسلوك الحيوي 136: 104607
67. لاكوفيتش م، يانكوفيتش م، ميهايلوفيتش س وآخرون (2023). استكشاف العلاقة بين الصداع النصفي والحمل: تأثير النشاط البدني على إدارة الأعراض. ​​الطب (كاوناس) 60
68. لارسين إل، لونا إم، كاراكايا جي وآخرون (2021). استخدام سجلات قواعد بيانات الرعاية الصحية الإدارية لدراسة اتجاهات الأدوية الموصوفة التي تم صرفها أثناء الحمل في بلجيكا من عام 2003 إلى عام 2017. علم الأوبئة الدوائية وسلامة الأدوية 30: 1224-1232
69. لاو إتش إي، كاسوليه آر، عبد الوهاب إن وآخرون (2019) العلاقة بين الأسيتامينوفين في العقي والتطور العصبي الإدراكي لدى الأطفال في دراسة GESTE، وهي دراسة جماعية كندية. علم السموم 167: 138-144
70. ليوبولدينو إيه أو، ماتشادو جي سي، فيريرا بي إتش وآخرون (2019). الباراسيتامول مقابل الدواء الوهمي لعلاج التهاب مفاصل الركبة والورك. قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية 2:CD013273
71. ليبرت ب، هافدال أ، ريجلين ل وآخرون. (2019) ارتباط أليلات خطر النمو العصبي لدى الأم بالتعرضات في المراحل المبكرة من الحياة. مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للطب النفسي 76: 834-842
72. ليفرييه-بينا إس، ميشيل أ، ليكانت إل إل وآخرون (2021) تعريض كلى الجنين البشري لمسكنات خفيفة يعيق تكوين الكلى المبكر. مجلة FASEB 35:e21718
73. ليفيرير-بينا إس، ميتشل آر تي، بيكر إي وآخرون (2018) الإيبوبروفين ضار بنمو مبيض الجنين البشري في الثلث الأول من الحمل خارج الجسم الحي. التكاثر البشري 33: 482-493
74. ليو ز، باخ سي سي، أسارنو آر إف وآخرون (2016). استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل وتأثيره على الانتباه والوظائف التنفيذية لدى الأطفال في سن الخامسة. المجلة الدولية لعلم الأوبئة 45: 2009-2017
75. ليو ز، كيومورتزوغلو إم إيه، روبرتس إيه إل وآخرون (2019) استخدام تحليل التعرض للتحكم السلبي لتقييم العوامل المربكة: مثال على التعرض للأسيتامينوفين واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط في دراسة صحة الممرضات الثانية. المجلة الأمريكية لعلم الأوبئة 188: 768-775
76. ليو ز، ريتز ب، ريبوردوسا س وآخرون (2014) استخدام الأسيتامينوفين أثناء الحمل، والمشاكل السلوكية، واضطرابات فرط الحركة. مجلة الجمعية الطبية الأمريكية لطب الأطفال 168: 313-320
77. ليو ز، ريتز ب، فيرك ج وآخرون (2016) استخدام الأسيتامينوفين قبل الولادة وذكاء الطفل: دراسة جماعية دنماركية. علم الأوبئة 27: 912-918
78. ليو ز، ريتز ب، فيرك ج وآخرون (2016) استخدام الأم للأسيتامينوفين أثناء الحمل وخطر الإصابة باضطرابات طيف التوحد في مرحلة الطفولة: دراسة وطنية دنماركية على مجموعة مواليد. أبحاث التوحد 9: 951-958
79. ليند دي في، مين كي إم، كيل إتش بي وآخرون (2017) استخدام الأمهات لمسكنات الألم الخفيفة أثناء الحمل يرتبط بانخفاض المسافة بين فتحة الشرج والأعضاء التناسلية لدى الأبناء الذكور: دراسة جماعية شملت 1027 زوجًا من الأمهات والأطفال. التكاثر البشري 32: 223-231
80. ليند جيه إن، تينكر إس سي، بروسارد سي إس وآخرون (2013) استخدام الأم للأدوية والأعشاب وخطر الإصابة بالإحليل السفلي: بيانات من الدراسة الوطنية للوقاية من العيوب الخلقية، 1997-2007. علم الأوبئة الدوائية وسلامة الأدوية 22: 783-793
81. لوباتيللي أ، سبيغسيت أو، تويغ إم جيه وآخرون (2014) استخدام الأدوية أثناء الحمل: دراسة مقطعية متعددة الجنسيات عبر الإنترنت. بي إم جيه أوبن 4:e004365
82. ماكجريجور إي إيه (2007) الصداع النصفي أثناء الحمل والرضاعة: مراجعة سريرية. مجلة تنظيم الأسرة والرعاية الصحية الإنجابية 33: 83-93
83. ماغنوس إم سي، كارلستاد أو، هابيرغ إس إي وآخرون (2016) التعرض للباراسيتامول قبل الولادة وفي مرحلة الرضاعة وتطور الربو: دراسة الأتراب النرويجية للأمهات والأطفال. المجلة الدولية لعلم الأوبئة 45: 512-522
84. مين كيه إم، سكاكيباك إن إي، فيرتانين إتش إي وآخرون (2010) التشوهات التناسلية عند الأولاد والبيئة. أفضل الممارسات البحثية السريرية في الغدد الصماء والتمثيل الغذائي 24: 279-289
85. مارشينكو أ، إيتويل ف، أولوتونفيسي أ وآخرون (2015) نتائج الحمل بعد التعرض قبل الولادة لأدوية التريبتان: تحليل تجميعي. الصداع 55: 490-501
86. ماساروا ر، ليفين هـ، غورليك إي وآخرون. (2018) التعرض قبل الولادة للأسيتامينوفين وخطر الإصابة باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط واضطراب طيف التوحد: مراجعة منهجية، وتحليل تجميعي، وتحليل الانحدار التجميعي لدراسات الأتراب. المجلة الأمريكية لعلم الأوبئة 187: 1817-1827
87. مازود-غيتو إس، نيكولا نيكولاز سي، ديسدويتس-ليثيمونييه سي وآخرون (2013). الباراسيتامول والأسبرين والإندوميثاسين تُحدث اضطرابات غدية في خصية الجنين البشري قادرة على التدخل في نزول الخصية. مجلة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري 98:E1757-1767
88. نازاركو ل (2014) هل يساعد الباراسيتامول أم يعيق الشفاء في حالات العدوى البكتيرية؟ المجلة البريطانية لتمريض المجتمع 19: 335-339
89. نيغرو أ، ديلارويل ز، إيفانوفا ت أ وآخرون (2017) الصداع والحمل: مراجعة منهجية. مجلة الصداع والألم 18: 106
90. أوسوليفان ج، كيرنز إيه إي، بليسكا إي وآخرون (2022) استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل - إهمال السياق يعزز سوء التفسير. نات ريف إندوكرينول 18:385
91. أولسن ج، ليو ز (2017) هل يؤثر الأسيتامينوفين على الصحة العقلية للجنين؟ ردًا على بيان جمعية طب الأم والجنين: استخدام الأسيتامينوفين قبل الولادة واضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. مجلة آراء الخبراء في سلامة الأدوية 16: 1395-1398
92. بالمستن ك، هولوغال أ، باندولي ج وآخرون (2018) التوافق بين تقرير الأم والسجلات الطبية أثناء الحمل: أدوية التهاب المفاصل الروماتويدي والربو. طب الأطفال وعلم الأوبئة المحيطة بالولادة 32: 68-77
93. بيترسن تي جي، ليو زد، أندرسن إيه إن وآخرون (2018) استخدام الباراسيتامول أو الإيبوبروفين أو الأسبرين أثناء الحمل وخطر الإصابة بالشلل الدماغي لدى الطفل. المجلة الدولية لعلم الأوبئة 47: 121-130
94. فادكي ف، بهاردواج س، ساهو ب وآخرون (2012) تناول الأم للدايكلوفيناك مما يؤدي إلى الفشل الكلوي لدى حديثي الولادة. طب الكلى للأطفال 27: 1033-1036
95. فيليبوت جي، جورد تي، فريدريكسون إيه وآخرون (2017) التغيرات العصبية السلوكية لدى ذكور وإناث الفئران البالغة بعد التعرض النمائي للباراسيتامول (أسيتامينوفين): توصيف فترة حرجة. مجلة علم السموم التطبيقي 37: 1174-1181
96. فيليبس ك، كليركين-أوليفر س، نيرانثاراكومار ك وآخرون (2024). كيف يؤثر الصداع النصفي وعلاجه على نتائج الحمل: مراجعة شاملة مع مراجعة منهجية محدثة وتحليل تجميعي. سيفالجيا 44: 3331024241229410
97. بوردو-سميث إيه سي، ستيوارت جيه جيه، فارلاند إل في، وآخرون. (2023) الصداع النصفي قبل الحمل، والنمط الظاهري للصداع النصفي، وخطر حدوث نتائج حمل سلبية. علم الأعصاب 100:e1464-e1473
98. رابي ر، ديري س، مور ر.أ. (2013) الإيبوبروفين مع أو بدون مضاد للقيء لعلاج الصداع النصفي الحاد لدى البالغين. قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية 2013:CD008039
99. ريبوردوسا سي، كوجيفيناس إم، هورفاث-بوهو إي وآخرون (2008) استخدام الأسيتامينوفين أثناء الحمل: تأثيره على خطر التشوهات الخلقية. المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد 198:178 هـ171-177
100. ريفاس-شيمان إس إل، كارديناس إيه، هيفرت إم إف وآخرون (2020). ارتباطات التعرض قبل الولادة أو أثناء الرضاعة للأسيتامينوفين أو الإيبوبروفين بالوظائف التنفيذية والسلوك في منتصف مرحلة الطفولة. مجلة طب الأطفال وعلم الأوبئة المحيطة بالولادة 34: 287-298
101. روسيتو م، مارشيف س، بروفوست أ وآخرون (2019) التأثيرات بين الأجيال على جودة الحيوانات المنوية للفئران بعد التعرض داخل الرحم للأسيتامينوفين والإيبوبروفين. مجلة FASEB 33: 339-357
102. روسيتو إم، أوليفييه إم، ديجاردان إس وآخرون (2019) التعرض داخل الرحم للأسيتامينوفين والإيبوبروفين يؤدي إلى تسارع الشيخوخة التناسلية عبر الأجيال في إناث الفئران. كومون بيول 2:310
103. رويش آي إتش، بويتيلار جيه كيه، غلينون جيه سي وآخرون (2018). عوامل الخطر أثناء الحمل وعلاقتها بأعراض اضطراب العناد المعارض واضطراب السلوك في دراسة آفون الطولية للآباء والأطفال. مجلة أبحاث الطب النفسي 101: 63-71
104. سانسيس جي، غرانيللا إف، نابي آر إي وآخرون (2003) مسار الصداع النصفي أثناء الحمل وبعد الولادة: دراسة مستقبلية. سيفالجيا 23: 197-205
105. ساراجيوتو بي تي، ماتشادو جي سي، فيريرا إم إل وآخرون (2016) الباراسيتامول لعلاج آلام أسفل الظهر. قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية 2016:CD012230
106. شيرنيك إس، وشوبا إف إل، وإنتظامي إم وآخرون (2015). قلة السائل الأمنيوسي العكوسة في الثلث الثاني من الحمل لدى مريضتين تعرضتا للديكلوفيناك لفترة طويلة. علم السموم الإنجابية 58: 61-64
107. شوارتز سي إل، كريستيانسن إس، فينغارد إيه إم، وآخرون. (2019) المسافة بين فتحة الشرج والأعضاء التناسلية كعلامة سمية أو سريرية لتأثير الأندروجين الجنيني وخطر الإصابة باضطرابات الإنجاب. أرشيف علم السموم 93: 253-272
108. سكاجا ن، سزيبليجيتي إس كيه، شو إف وآخرون (2019) الحمل والولادة والنتائج العصبية لحديثي الولادة وما بعد الولادة بعد الحمل المصحوب بالصداع النصفي. الصداع 59: 869-879
109. سكوفلوند إي، هاندال إم، سيلمر آر وآخرون (2017) الكفاءة اللغوية ومهارات التواصل لدى الأطفال في سن الثالثة بعد التعرض قبل الولادة لمسكنات الألم الأفيونية. علم الأوبئة الدوائية وسلامة الأدوية 26: 625-634
110. سنايدر سي إيه، كورتينكامب إيه، ستيجرز إي إيه وآخرون (2012) التعرض داخل الرحم لمسكنات خفيفة أثناء الحمل وحدوث الخصية المعلقة والإحليل السفلي لدى النسل: دراسة الجيل آر. التكاثر البشري 27: 1191-1201
111. سبيلمان ك، كايزر أ، بيك إي وآخرون (2018) نتائج الحمل بعد استخدام التريبتانات المضادة للصداع النصفي: دراسة أترابية رصدية مستقبلية. سيفالجيا 38: 1081-1092
112. ستيفنز جي، ديري إس، مور آر إيه (2016) الباراسيتامول (الأسيتامينوفين) للعلاج الحاد للصداع التوتري العرضي لدى البالغين. قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية 2016:CD011889
113. ستيرجياكولي إي، ثابار أ، ديفي سميث جي (2016) العلاقة بين استخدام الأسيتامينوفين أثناء الحمل والمشاكل السلوكية في مرحلة الطفولة: أدلة ضد التداخل. مجلة الجمعية الطبية الأمريكية لطب الأطفال 170: 964-970
114. تومسون جيه إم، والدي كيه إي، وول سي آر، وآخرون (2014). العلاقة بين استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل وأعراض اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه المقاسة في عمر 7 و11 عامًا. PLoS One 9:e108210
115. توفو-رودريغز إل، كاربينا إم إكس، مارتينز-سيلفا تي وآخرون (2020). ضعف الأداء العصبي النمائي والمشاكل السلوكية/العاطفية لدى الأطفال البرازيليين الذين تعرضوا للأسيتامينوفين أثناء التطور الجنيني في عمر 24 و48 شهرًا. مجلة طب الأطفال وعلم الأوبئة المحيطة بالولادة 34: 278-286
116. توفو-رودريغز إل، شنايدر بي سي، مارتينز-سيلفا تي وآخرون (2018). هل يرتبط التعرض داخل الرحم للأسيتامينوفين بمشاكل عاطفية وفرط نشاط خلال مرحلة الطفولة؟ نتائج من دراسة بيلوتاس للأطفال حديثي الولادة لعام 2004. بي إم سي للطب النفسي 18: 368
117. ترونيس جيه إن، وود إم، لوباتيلي إيه وآخرون (2020) التعرض للباراسيتامول قبل الولادة وتأثيره على النمو العصبي لدى الأطفال في سن ما قبل المدرسة. مجلة طب الأطفال وعلم الأوبئة المحيطة بالولادة 34: 247-256
118. فان دين دريش إس، ماكدونالد جيه، أندرسون آر إيه وآخرون (2015). التعرض المطول للأسيتامينوفين يقلل من إنتاج هرمون التستوستيرون في خصية الجنين البشري في نموذج زرع الأنسجة الغريبة. ساينس ترانسل ميد 7:288ra280
119. فيبرغ إتش، إريكسون بي، غورد تي وآخرون (2014). يؤثر تناول الباراسيتامول (الأسيتامينوفين) أثناء نمو دماغ حديثي الولادة على الوظيفة الإدراكية ويؤثر على استجابته المسكنة والمضادة للقلق لدى ذكور الفئران البالغة. مجلة علم السموم 138: 139-147
120. فلينتري آر، وود إم إي، براندليستوين آر إي وآخرون (2016). مشاكل النمو العصبي في عمر 18 شهرًا لدى الأطفال الذين تعرضوا للباراسيتامول في الرحم: دراسة جماعية متطابقة باستخدام درجة الميل. المجلة الدولية لعلم الأوبئة 45: 1998-2008
121. فاغنر-مالر ك، كورزين جيه واي، ديلاتر آي وآخرون (2011). دراسة مستقبلية حول انتشار الخصية المعلقة وعوامل الخطر المرتبطة بها لدى 6246 مولودًا ذكرًا من منطقة نيس، فرنسا. المجلة الدولية لعلم الذكورة 34: هـ499-510
122. ويذرال إم، إيوانيدس إس، برايثويت آي وآخرون (2015) العلاقة بين استخدام الباراسيتامول والربو: علاقة سببية أم مصادفة؟ مجلة الحساسية السريرية والتجريبية 45: 108-113
123. ويلز آر إي، تيرنر دي بي، لي إم، وآخرون (2016) إدارة الصداع النصفي أثناء الحمل والرضاعة. تقارير علم الأعصاب الحالي 16:40
124. وود إم إي، بورش آر سي، هيرنانديز دياز إس (2021) تعدد الأدوية والأمراض المصاحبة أثناء الحمل لدى مجموعة من النساء المصابات بالصداع النصفي. سيفالجيا 41: 392-403
125. وود إم إي، لابان كيه، فريزر جيه إيه، وآخرون. (2016) التعرض للتريبتان قبل الولادة ومشاكل السلوك الداخلي والخارجي لدى الأطفال في سن 3 سنوات: نتائج من دراسة الأتراب النرويجية للأمهات والأطفال. طب الأطفال وعلم الأوبئة المحيطة بالولادة 30: 190-200
126. وودبري إم إل، جايجر إس دي، شانتز إس إل (2024) العلاقة بين التعرض للباراسيتامول قبل الولادة والسلوك المرتبط بالانتباه في الطفولة المبكرة. علم السموم العصبية وعلم التشوهات الخلقية 101: 107319
127. يستروم إي، غوستافسون ك، براندليستوين آر إي، وآخرون. (2017) التعرض قبل الولادة للأسيتامينوفين وخطر الإصابة باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. طب الأطفال 140
128. يوسف أ، شيا ف، شو ف وآخرون (2018) استخدام قواعد بيانات الرعاية الصحية الإلكترونية الحالية لتقييم سلامة الأدوية أثناء الحمل: التعرض للتريبتان أثناء الحمل كدراسة حالة. علم الأوبئة الدوائية وسلامة الأدوية 27: 1309-1315
129. زافيري أ، ميتشل ر.ت، هاي د.س وآخرون (2021) مسكنات الألم التي تُصرف بدون وصفة طبية أثناء الحمل: مراجعة شاملة للانتشار العالمي وسلامة النسل. تحديث التكاثر البشري 27: 67-95
130. زافيري أ، راجا إي أ، ميتشل ر ت وآخرون (2022). استخدام المسكنات التي تُصرف بدون وصفة طبية أثناء الحمل وتأثيرها السلبي على نتائج الفترة المحيطة بالولادة: دراسة جماعية شملت 151141 حالة حمل فردي. بي إم جيه أوبن 12:e048092

المؤلفون
: الأستاذ الدكتور الطب. Dipl.-النفسية. هارتموت جوبيل إم إم إتش إم ¹
؛ دكتور ميد. أكسل هاينز MMHM ¹
; خاص-دوز. دكتور ميد. آنا سيركل MHD ²
; دكتور ميد. كريستوف سيركل ³
; خاص-دوز. دكتور ميد. Carl Göbel MMHM MB BChir (مع مرتبة الشرف) ماجستير (كانتاب) ^1,4

¹ عيادة الألم كيل، Heikendorfer Weg 9-27، 24149 Kiel
² عيادة طب الأعصاب، مستشفى جامعة شليسفيغ هولشتاين، حرم لوبيك الجامعي، لوبيك
³ عيادة أمراض النساء والتوليد، مستشفى جامعة شليسفيغ هولشتاين، حرم لوبيك الجامعي، لوبيك
⁴ عيادة طب الأعصاب، مستشفى جامعة شليسفيغ هولشتاين، حرم جامعة كيل، كيل

عنوان المراسلة:
البروفيسور دكتور الطب. Dipl.-النفسية.
عيادة
Hartmut Göbel MMHM Heikendorfer Weg 9-27
24149 Kiel
البريد الإلكتروني: hg@schmerzklinik.de

مصدر:

H. Göbel، A. Heinze، A. Cirkel، C. Cirkel، C. Göbel (2024): علاج نوبات الصداع النصفي أثناء الحمل. DGNeurologie https://doi.org/10.1007/s42451-024-00674-z

https://link.springer.com/article/10.1007/s42451-024-00674-z