Schon vor 75 Jahren konnte nachgewiesen werden, dass die großen arteriellen und venösen Blutgefässe in den Hirnhäuten schmerzempfindlich sind – anders als das Hirngewebe selbst. Vor 25 Jahren wurden dann Neuropeptide, d.h. aus Nervenfasern freigesetzte Eiweißstoffe, identifiziert, die die Weite dieser Blutgefäße regulieren. Eine dieser Sustanzen war CGRP (das calcitonin gene-related peptide). CGRP gehört zu den am stärksten gefäßerweiternden Stoffen im Körper. Gleichzeitig geht die mit CGRP verbundene Gefäßerweiterung im Experiment mit Schmerzen einher.

Die entscheidende Bedeutung von CGRP in der Entstehung der Migräne zeigte sich, als man im venösen Blut von Patienten in Migräneattacken erhöhte CGRP-Spiegel fand, die sich nach Beendigung der Migräne durch Sumatriptangabe wieder normalisierten. Diese Beobachtungen wurden bestätigt, als man durch Infusion von CGRP bei Patienten Migräneattacken auslösen konnte. CGRP wird u.a. in Nervenfasern des N. trigeminus gebildet und freigesetzt, wenn diese in der Migräneattacke aktiviert werden (siehe Abbildung 1). Das freigesetzte CGRP bindet an CGRP-Rezeptoren in der Wand von Blutgefässen der Hirnhaut. Es kommt zur Blutgefäßerweiterung und gleichzeitig zur Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren in der Blutgefäßwand. Das Pulsieren der erweiterten Blutgefäße wird zum Schmerzreiz, den die Patienten als pulsierend-hämmernden Migräneschmerz wahrnehmen, der sich bei jeder körperlichen Anstrengung, ja meist schon vom Bücken allein, verstärkt.

Migräneschmerzvermittlung durch CGRP

Abbildung 1: Migräneschmerzvermittlung durch CGRP. In der Migräneattacke wird CGRP (1) aus Fasern des N. trigeminus freigesetzt, bindet am CGRP-Rezeptor (2), löst eine Erweiterung von Blutgefässen in der Hirnhaut aus (3) und führt schließlich zu einer Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren (4), die auf das Pulsieren der benachbarten Blutgefässe mit der Empfindung eines pochenden Migräneschmerzes reagieren.

 

Triptane binden an bestimmte Serotoninrezeptoren, die sich auf den Endigungen der Trigeminusfasern befinden und hemmen in der Migräneattacke die Freisetzung von CGRP. Es dauert noch einige Zeit, bis das bereits vorher ausgeschüttete CGRP abgebaut ist, die Blutgefässe sich wieder verengen und die Schmerzrezeptoren ihre normale (Un-)empfindlichkeit wiedererlangt haben. Dann ist für den Patienten zunächst die Migräne unterbrochen. Damit wird klar, dass auch Triptane umso schneller und stärker helfen, je früher man sie in der Attacke einnimmt und je weniger CGRP bereits ausgeschüttet wurde. Es wird jedoch auch verständlich, dass Triptane keineswegs Migräneattacken beenden. CGRP wird weiter gebildet, nur vorübergehend nicht freigesetzt. Das CGRP sammelt sich in den Trigeminusfasern an und wartet quasi nur darauf, dass die Triptane abgebaut sind. Die dann wieder mögliche und zum Teil massenhafte Freisetzung des CGRP führt bei den Patienten zum Wiederauftreten des Migräneschmerzes, dem sogenannten Wiederkehrkopfschmerz. Die erneute Einnahme eines Triptans ist dann meist wieder wirksam. Das ganze Spiel wiederholt sich solange, bis die Migräneattacke schließlich nach meist 4 bis 72 Stunden tatsächlich abklingt. Als Alternative zu den Triptanen waren vor einigen Jahren Medikamente getestet worden, die nicht die Freisetzung von CGRP blockierten, sondern den CGRP-Rezeptor. Das freigesetzte CGRP fand damit in Migräneattacken keinen Angriffspunkt. Diese CGRP-Rezeptorantagonisten waren ähnlich wirksam wie die Triptane, führten jedoch bedauerlicherweise bei regelmäßiger Einnahme in höheren Dosierungen zu einer Leberschädigung, so dass sie nie Marktreife erreichten.

 

Migräneattackenbehandlung mit Triptanen und CGRP-Rezeptorantagonisten

Abbildung 2: Migräneattackenbehandlung mit Triptanen und CGRP-Rezeptorantagonisten. Triptane binden an Serotoninrezeptoren auf Trigeminusendigungen (5) und hemmen dadurch die CGRP-Freisetzung (6). Die CGRP-vermittelten Migränebeschwerden klingen ab. Der gleiche Effekt kann durch Blockade des CGRP-Rezeptors mit einem CGRP-Rezeptorantagonisten erreicht werden (8). Problem der Triptane ist, dass – auch wenn die Migräne beendet scheint – CGRP weiter gebildet wird (7) und nach Abklingen der Triptanwirkung dann freigesetzt wird. Es kommt zum Wiederkehrkopfschmerz.

 

Die Einführung der Triptane war zweifelsohne ein entscheidender Fortschritt in der Migräneattackentherapie. Bislang ist es nicht gelungen, auch in der Vorbeugung der Migräne ähnlich erfolgreich zu sein. Keines der heute eingesetzten vorbeugenden Medikamente wurde gezielt zur Migränevorbeugung entwickelt. Alle Medikamente waren zunächst für andere Krankheitsbilder eingesetzt worden, z.B. die Betablocker zur Blutdruckbehandlung und haben ein mehr oder weniger ungünstiges Nutzen-Nebenwirkungs-Verhältnis. Dies soll sich zukünftig ändern und wieder spielt das CGRP eine entscheidende Rolle.

Aktuell werden klinische Studien unter Beteiligung der Schmerzklinik Kiel durchgeführt, in denen monoklonale Antikörper zur Migränevorbeugung eingesetzt werden, die entweder das in Migräneattacken freigesetzte CGRP zerstören oder mit dem CGRP-Rezeptor dessen Angriffspunkt. Die Patienten werden gleichsam gegen Migräne passiv geimpft. Die Antikörper werden einmal im Monat unter die Haut injiziert. Die ersten Studienergebnisse sind vielsprechend -die Substanzen sind bei bislang guter Verträglichkeit deutlich wirksamer als Placebo. Was aber insbsondere für die Zukunft hoffen läßt, ist, dass in den veröffentlichten Phase-II-Studien eine kleine Gruppe von Patienten komplett migräneattackenfrei wurde. Es bleibt abzuwarten, ob die Ergebnisse sich bestätigen und vor allem von Dauer sind.

Angriffspunkt der monoklonalen Antikörper zur Migräneprophylaxe

Abbildung 3: Angriffspunkt der monoklonalen Antikörper zur Migräneprophylaxe. Die Antikörper werden einmal im Monat unter die Haut gespritzt und zerstören dann entweder das in Migräneattacken freigesetzte CGRP (9) oder den CGRP-Rezeptor (10). In der Theorie sollten damit Migräneattacken durch den Wegfall der CGRP-Wirkung schmerzfrei bleiben.

Dr. Axel Heinze, Dr. Katja Heinze-Kuhn, Prof. Dr. Hartmut Göbel, Schmerzklinik Kiel

Nachtrag: Viele Leser fragen nach, ob eine Teilnahme an der Studie möglich ist. Das Projekt sieht festgelegte Kriterien für die Teilnahme vor, die wir individuell prüfen müssen. Es handelt sich um eine internationale Studie. Damit die Ergebnisse weltweit vergleichbar sind, kann in den einzelnen Zentren nur eine begrenzte Teilnehmerzahl ausgewählt werden. Dies erfordert in der Regel längere Behandlungsverläufe in unserer ambulanten Betreuung.