Una de las características distintivas de las cefaleas en racimos es la frecuente aparición de ataques con periodos de remisión entre ellos. Debido a este patrón temporalmente delimitado, parecía plausible la alteración de los ritmos circadianos o circanuales como causa de este trastorno de cefalea. Dichas alteraciones cronobiológicas podrían ser responsables de la disrupción del equilibrio vascular y autonómico . La finalización del periodo de cefalea en racimos también podría conciliarse con esta hipótesis fisiopatológica. Una vez que la desincronización de las funciones cronobiológicas disminuye, se restablece el equilibrio y comienza la fase de remisión.
Esta interpretación se apoya en el hecho de que se suele observar un patrón temporal muy rígido de ataques de cefalea en racimos al comienzo de un período activo de cefalea en racimos , mientras que al final de una fase activa de cefalea en racimos, los ataques se vuelven irregulares . En este contexto, también es interesante notar que varios autores han descrito la influencia de la estación en el curso de las cefaleas en racimos. Se observan picos estacionales en períodos activos de cefalea en racimos en marzo, abril y mayo, así como en septiembre, octubre y noviembre . Sin embargo, esta preferencia temporal puede variar de persona a persona. La posición del sol también se ha relacionado con la aparición de períodos de cefalea en racimos. Por ejemplo, se ha observado una mayor incidencia de períodos de cefalea en racimos en América del Norte durante los puntos más altos y más bajos de la posición del sol . De manera similar, en los países escandinavos , hay una mayor incidencia de períodos de cefalea en racimos en enero y agosto, mientras que se registra una menor actividad de cefalea en racimos en abril y noviembre. Sin embargo, aquí también, el patrón temporalEsta dependencia puede explicarse por depende de cada individuo . actividades desencadenantes cronobiológicamente efectivas externas , como influencias ambientales en el sentido de actividad diaria, estrés, carga de trabajo, condiciones psicosociales, etc.
La singular actividad cronobiológica de las crisis de cefalea en racimos también se evidencia en la aparición, aún poco comprendida, de estas crisis en momentos muy específicos . Por ejemplo, su aparición al despertar tras una fase de sueño a intervalos de dos horas, o su aparición nocturna constante a horas específicas, demuestra la importancia de los cambios cronobiológicos en la génesis de las cefaleas en racimos.
Con base en estas observaciones, se intentó descubrir la base biológica de los cambios cronobiológicos en pacientes con cefalea en racimos. Los estudios cronobiológicos han demostrado que
- Melatonina
La melatonina es de particular importancia para la regulación de los ritmos circadianos. Sin embargo, no se observó ningún cambio significativo en la concentración de melatonina entre meses en pacientes con cefalea en racimos examinados sistemáticamente durante varios meses. No obstante, se encontró una concentración media de melatonina reducida en pacientes con cefalea en racimos en comparación con controles sanos durante todo el período de observación de un año. La variación circadiana dentro del grupo de pacientes que sufren cefalea en racimos también muestra cambios . Por ejemplo , el aumento nocturno máximo durante un período de cefalea en racimos activa se reduce. El momento del aumento máximo de la concentración nocturna de melatonina también puede ser más temprano o más tarde. En principio, este comportamiento podría explicarse únicamente por el estrés inducido por el dolor . Sin embargo, otros factores de estrés no son capaces de causar cambios similares en los niveles de melatonina.
Las causas de la alteración del metabolismo de la melatonina son de particular importancia, ya que podrían ser clave para comprender la patogenia de las cefaleas en racimos. El comportamiento cronobiológico de la concentración de melatonina está modulado por un sincronizador endógeno . Este sincronizador endógeno puede verse influenciado por condiciones internas y externas , incluyendo, en particular, la luz diurna y los patrones de sueño . La melatonina se metaboliza a partir de la serotonina. Curiosamente, se han observado alteraciones en las condiciones metabólicas de la serotonina a lo largo del año
También se conocen variaciones circadianas de la norepinefrina . Es particularmente importante el hecho de que la norepinefrina alcanza sus concentraciones máximas por la mañana. Las razones de esta elevada concentración matutina pueden incluir la dependencia postural de los niveles de norepinefrina tras despertar y su relación con el sueño. Sin embargo, también se conocen variaciones debidas a ritmos endógenos primarios
Cambios hormonales
Las hormonas desempeñan un papel crucial en la regulación temporal de las funciones corporales. Esto es particularmente evidente en el área de las funciones reproductivas . Por esta razón, también se han analizado los cambios hormonales en relación con el momento de los ataques de cefalea en racimos. Se ha demostrado que los picos matutinos de concentración de cortisol en pacientes con cefalea en racimos ocurren más temprano o más tarde en el día . Este cambio también puede observarse durante el tratamiento con litio. La producción de cortisol se eleva a lo largo del día en pacientes con cefalea en racimos . Este patrón es evidente no solo durante la fase activa del racimos, sino también durante la fase de remisión. Por lo tanto, los cambios en el cortisol no están relacionados principalmente con el estrés, sino que probablemente se deban a alteraciones primarias en el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA) . Otra evidencia de tales alteraciones surge de un aumento reducido de cortisol y ACTH después de la hipoglucemia inducida por insulina tanto durante los ataques de cefalea en racimos como durante la fase de remisión.
También hay evidencia de variaciones diurnas alteradas en los niveles de prolactinaSe observan niveles reducidos de prolactina a lo largo del día , tanto durante el período activo de la cefalea en racimos como en la fase de remisión. Cuando se administra el antagonista D2 metoclopramida, se puede demostrar un aumento reducido de prolactina en pacientes con cefalea en racimos. Una posible explicación es una menor sensibilidad de las células lactotróficas en la glándula pituitaria. Un aumento reducido de prolactina similar se puede observar después de la administración de morfina. En relación con las respuestas reducidas de cortisol y ACTH a la provocación con insulina, se puede suponer que los pacientes con cefalea en racimos una respuesta disminuida a una amplia variedad de factores estresantes externos o internos .
Se ha prestado especial atención al análisis de posibles cambios en las hormonas sexuales . Diversos estudios han descrito una disminución en las concentraciones de testosterona , una reducción en su producción a lo largo del día y variaciones en las concentraciones máximas . Aún no se ha encontrado una explicación para estos cambios; podrían ser una reacción a niveles elevados de cortisol plasmático . Se han observado patrones normales de actividad de progesterona y estrógeno en pacientes con cefalea en racimos.
La provocación con el antagonista de la dopamina metoclopramida puede inducir un aumento pronunciado de la hormona del crecimiento en pacientes con cefalea en racimos . Este aumento no se observa con L-Dopa. No se observa una reacción similar en otras afecciones dolorosas, por lo que este aumento excesivo de la hormona del crecimiento tras la administración de metoclopramida puede interpretarse como una reacción específica en pacientes con cefalea en racimos
sistema inmunitario
Debido a la conexión entre el estrés, el dolor y el sistema inmunitario, también se analizaron parámetros inmunológicos en pacientes con cefalea en racimos. Se encontró que, en comparación con la fase de remisión, se puede observar un aumento en el recuento de monocitos y una reducción en el recuento de linfocitos durante el período de cefalea en racimos. Debido al posible vínculo entre las respuestas al estrés y la fase activa de la cefalea en racimos, también se analizaron otros trastornos dolorosos para detectar cambios inmunológicos. Como era de esperar, los pacientes con dolor de espalda , al igual que aquellos con un período activo de cefalea en racimos, mostraron un mayor número de monocitos y un menor número de linfocitos T y células T colaboradoras. Con base en este patrón, se puede asumir que estos son parámetros secundarios de la situación de estrés inducida por el dolor . No se encontró evidencia de concentraciones alteradas de complejos inmunes circulantes, inmunoglobulinas, anticuerpos anticardiolipina o actividad alterada del sistema del complemento en pacientes con cefalea en racimos . Tampoco hay evidencia concluyente de actividad alterada del antígeno de histocompatibilidad en pacientes con cefalea en racimos.
La concentración de β-endorfina linfocitaria se reduce significativamente tanto durante el período de actividad del grupo como durante la fase de remisión . Este indicio de una alteración en los sistemas opioides endógenos, modulados por la serotonina, la dopamina y el ácido gamma-aminobutírico, también puede vincularse a una lesión del sistema inmunitario , dado que la β-endorfina se encuentra en los linfocitos de la sangre periférica
Estudios del flujo sanguíneo
Durante un ataque agudo de cefalea en racimos, se pueden observar directamente cambios en los parámetros hemodinámicos , como inyección conjuntival, enrojecimiento de la piel y congestión nasal. Algunos pacientes experimentan escalofríos, mientras que otros presentan sudoración facial. Por este motivo, los parámetros hemodinámicos se han analizado exhaustivamente en estudios previos.
Durante un ataque de cefalea en racimos, se observa un aumento de la pulsación ocular con un mayor flujo sanguíneo ocular . Estos cambios se presentan en ambos ojos , tanto en el lado sintomático como en el asintomático. Sin embargo, el aumento del flujo sanguíneo ocular es más pronunciado en el lado afectado . Estos cambios pueden interpretarse como vasodilatación ocular . En cambio, durante el período intercrítico de una cefalea en racimos activa, se observa una disminución del flujo sanguíneo ocular y una reducción de la presión intraocular . Estos cambios pueden observarse en ambos ojos y pueden explicarse por vasoconstricción o aumento de la resistencia vascular.
A diferencia de los cambios en el flujo sanguíneo intraocular, hasta la fecha no se han establecido de forma concluyente cambios en el flujo sanguíneo cerebral regional . Al utilizar el método del xenón- 133 para examinar el flujo sanguíneo cerebral regional, algunos pacientes muestran un ligero aumento, otros una ligera disminución y otros ningún cambio. Del mismo modo, la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) no ha revelado cambios consistentes durante los ataques de racimos espontáneos o inducidos por alcohol o nitroglicerina.
Si bien los exámenes de flujo sanguíneo cerebral regional mencionados anteriormente brindan información sobre el volumen de flujo sanguíneo, la ecografía Doppler transcraneal puede utilizarse para obtener información sobre la velocidad del flujo sanguíneo . Mediante estos métodos de examen, se observa una reducción bilateral de la velocidad del flujo en la arteria cerebral media, tanto durante los ataques de dolor espontáneos como durante los ataques en racimo inducidos por nitroglicerina . Esta reducción de la velocidad del flujo sanguíneo es más pronunciada en el lado afectado. La medición simultánea del flujo sanguíneo cerebral regional en estos pacientes reveló que el flujo sanguíneo cerebral medio permanece inalterado a pesar de la reducción de la velocidad del flujo sanguíneo.
Estos hallazgos sugieren que la arteria cerebral media (ACM) presenta vasodilatación durante los ataques de cefalea en racimo , siendo esta más pronunciada en el lado ipsilateral al ataque. De forma similar al análisis de los parámetros hemodinámicos intraoculares, también se observa un aumento en la velocidad del flujo sanguíneo en la ACM durante el período de cefalea en racimo fuera del ataque . Este hallazgo puede explicarse por la vasoconstricción . Curiosamente, se puede demostrar que, incluso después de la administración de nitroglicerina, la reducción en la velocidad del flujo sanguíneo en la ACM es más pronunciada en el lado afectado que en el lado no afectado.
Como evidencia adicional de alteraciones en los parámetros hemodinámicos, se detectó una vasorreactividad reducida al CO₂ enla arteria cerebral anterior . Sin embargo, esta vasorreactividad reducida solo se observó en el lado afectado por el ataque de racimos . La reactividad al CO₂ en los demás vasos no se vio afectada. Además, se observó una reactividad normal al CO₂ en todos los vasos durante el período de remisión
En general, las investigaciones sobre los parámetros hemodinámicos de los vasos intra y extracerebrales indican que los cambios en el flujo sanguíneo no son una causa primaria de la cefalea en racimos, sino más bien una consecuencia secundaria de este trastorno