Traitement des crises de migraine pendant la grossesse

aperçu

Les approches non médicamenteuses doivent toujours être privilégiées en première intention pour le traitement de la migraine pendant la grossesse. Les crises migraineuses légères peuvent être soulagées par des méthodes non médicamenteuses telles que la privation sensorielle, le repos, la relaxation et l'application de glace. Le métoclopramide peut être utilisé tout au long de la grossesse pour traiter les nausées et les vomissements. Le choix du traitement médicamenteux des crises nécessite une évaluation individuelle des bénéfices attendus et des risques potentiels pour la femme enceinte et l'enfant à naître. En règle générale, il convient de viser la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus courte possible. L'automédication est à éviter pendant la grossesse et un suivi médical de l'évolution et de l'efficacité du traitement est indispensable. Un accompagnement périconceptionnel attentif et complet est essentiel pour favoriser une grossesse et un post-partum sereins et sains pour la mère et l'enfant. Le tableau ci-dessous présente une vue d'ensemble des différentes situations thérapeutiques et l'évaluation du rapport bénéfice-risque des médicaments pour le traitement des crises. La justification de cette classification est expliquée plus loin.

Évaluation:
A : Bénéfices élevés – risques faibles
B : Bénéfices moyens – risques modérés
C : Bénéfices faibles – risques controversés
K : Contre-indiqué

Migraine et grossesse

Jusqu'à une femme sur quatre en âge de procréer souffre de migraines, qui s'améliorent cependant spontanément dans près de 80 % des cas pendant la grossesse [5, 82, 89, 104]. Environ 25 % des migraineuses continuent de présenter des crises pendant leur grossesse, l'hyperémèse gravidique, la grossesse pathologique et les migraines menstruelles préexistantes étant associées à une absence d'amélioration [89]. Les raisons pour lesquelles certaines patientes ne constatent aucune amélioration clinique pendant la grossesse restent encore mal comprises [89].

Les femmes enceintes ayant des antécédents de migraine présentent un risque accru de grossesses compliquées. Elles doivent être soigneusement informées, suivies et traitées en conséquence [7]. Une revue systématique récente [96] montre que les femmes migraineuses ont généralement un risque plus élevé de prééclampsie, d'insuffisance pondérale à la naissance, de prématurité, de décollement placentaire et de troubles mentaux pendant la grossesse. Ce risque est majoré de plus de 50 % en cas de migraine sévère. La migraine sévère constitue une grossesse à haut risque [7, 97, 108]. Grossesse et migraine partagent un risque d'hypercoagulabilité : pendant la grossesse, l'hypercoagulabilité est un facteur de risque important d'événements cardiovasculaires graves, notamment les thromboembolies veineuses et les accidents vasculaires cérébraux. Le risque d'hypertension artérielle est multiplié par 13 [67, 97]. Une crise de migraine sévère peut nécessiter un arrêt de travail. Les traitements médicamenteux préventifs pendant la grossesse sont limités ; ils ne doivent être envisagés que dans les cas les plus sévères [5].

Les approches non médicamenteuses doivent toujours être privilégiées en première intention pour le traitement de la migraine pendant la grossesse [89]. Les crises migraineuses légères peuvent être soulagées par des méthodes non médicamenteuses telles que l'évitement sensoriel, le repos, la relaxation et l'application de glace. Les médicaments contre la migraine aiguë ne doivent être utilisés chez la femme enceinte que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel pour l'enfant. En règle générale, il convient de viser la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus courte possible. L'automédication est à proscrire pendant la grossesse et un suivi médical de l'évolution et de l'efficacité du traitement est indispensable. Un accompagnement périconceptionnel attentif et complet est essentiel pour favoriser une grossesse et un post-partum sereins et sains pour la mère et l'enfant [5]. Compte tenu de l'usage répandu des analgésiques, il est important de bien comprendre les bénéfices et les risques potentiels de leur utilisation pendant la grossesse [66]. L'idée que l'utilisation de certains analgésiques en vente libre soit considérée comme sûre pendant la majeure partie de la grossesse en raison de leur réputation historique repose souvent sur une analyse incomplète de la littérature scientifique actuelle [129].

Traitement des nausées et vomissements

Les femmes souffrant de nausées et de vomissements sévères pendant la grossesse présentent une qualité de vie altérée et un risque accru de complications maternelles et fœtales. Le métoclopramide peut être utilisé pour traiter les nausées et les vomissements tout au long de la grossesse. Cependant, de fortes doses de métoclopramide en fin de grossesse peuvent induire un syndrome extrapyramidal chez le nouveau-né. Par conséquent, le métoclopramide doit être évité en fin de grossesse. Si son utilisation s'avère nécessaire, une surveillance néonatale est indispensable.

En cas de nausées sévères et d’inefficacité du métoclopramide, l’ondansétron peut être utilisé pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse sous indication stricte [38].

Comparaison des bénéfices de la thérapie par attaque

Le choix d'un traitement médicamenteux pour les crises de migraine nécessite une évaluation individualisée des bénéfices attendus et des risques potentiels pour la femme enceinte et l'enfant à naître. Un traitement standardisé de première intention n'est pas approprié en raison de la grande variabilité des symptômes cliniques de la migraine et de la nécessité d'une prise en charge différenciée. Un traitement médicamenteux contre la migraine ne doit être envisagé que si le bénéfice recherché est supérieur aux risques. L'évaluation des bénéfices individuels repose sur la connaissance et la comparaison de l'efficacité attendue. Cette efficacité est présentée ci-dessous, selon le nombre de sujets à traiter (NST) par rapport au placebo [5, 30, 31, 85, 98, 128]. Le NST indique le nombre de traitements nécessaires pour obtenir un effet positif par rapport au placebo. Idéalement, le NST est de 1, ce qui signifie que chaque patient bénéficierait du traitement par le médicament actif par rapport au placebo.

Les données montrent clairement que le sumatriptan 6 mg par voie sous-cutanée présente le bénéfice le plus important, avec un nombre de patients à traiter (NNT) de 2,3. Si le sumatriptan 100 mg est administré par voie orale pour soulager une douleur légère en début de crise, le NNT est de 3,0. Si le sumatriptan 100 mg est administré par voie orale pour soulager une douleur modérée ou intense plus tard au cours de la crise, le NNT est de 4,7. Pour l'ibuprofène 400 mg et l'aspirine 900-100 mg, le NNT est respectivement de 7,2 et 8,2. Le paracétamol présente de loin le bénéfice le plus faible, avec un NNT de 12. Cela signifie que 12 femmes enceintes devraient être traitées avec 1 000 mg de paracétamol pour obtenir un soulagement de la douleur chez une seule patiente après deux heures. La grande majorité des patientes ne ressentiraient aucun bénéfice avec 1 000 mg de paracétamol.

Cette synthèse indique que le sumatriptan est le traitement de première intention des crises de migraine aiguës pendant la grossesse, compte tenu du bénéfice attendu. Il doit être administré dès que possible après la crise. En cas de nausées et de vomissements importants associés à une malabsorption gastrique, l'administration sous-cutanée de 6 mg de sumatriptan peut être envisagée. Des doses sous-cutanées plus faibles, de 3 mg ou, sous forme de préparation magistrale, de 2 et 4 mg, sont également disponibles. Les données disponibles pour les autres triptans étant moins complètes, cette synthèse se limite au sumatriptan. La notice actuelle du sumatriptan ne mentionne aucune contre-indication à son utilisation pendant la grossesse ; elle renvoie à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque, avec la mention : « Ce médicament ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel pour l'enfant. » Une formulation similaire existe pour les autres triptans ; le frovatriptan fait exception et n'est pas recommandé pendant la grossesse. Le tableau suivant récapitule les recommandations de la notice concernant l'utilisation pendant la grossesse et l'allaitement :

En cas de migraine légère à modérée pendant les deux premiers trimestres de grossesse, l'ibuprofène et l'aspirine peuvent être utilisés comme alternatives. Cependant, ces médicaments sont contre-indiqués après la 20e semaine de grossesse.

Le paracétamol est censé être le moins efficace. Le paracétamol, l'acide acétylsalicylique et l'ibuprofène ne sont pas approuvés pour le traitement des douleurs intenses ; leur utilisation lors de crises de migraine sévères et très sévères serait hors indication.

Une vaste étude longitudinale américaine sur l'utilisation de médicaments pendant la grossesse a examiné 859 501 grossesses, dont 8 168 concernaient des femmes souffrant de migraine. L'arrêt des triptans pendant la grossesse entraîne une augmentation du recours à des médicaments non spécifiques pour le traitement des crises de migraine, principalement des opioïdes et du paracétamol [49]. Les résultats suggèrent que les recommandations d'arrêt des traitements spécifiques de la migraine pourraient conduire à une augmentation de l'utilisation d'autres médicaments perçus comme plus sûrs. Le passage d'un traitement spécifique de la migraine à un traitement non spécifique hors AMM, tel que le paracétamol ou les opioïdes, pour les crises de migraine sévères, est associé à une augmentation de la douleur auto-déclarée [49, 124]. Ceci réduit d'autant plus l'intérêt de tels changements de traitement. Des céphalées insuffisamment traitées peuvent entraîner du stress, des troubles du sommeil, une alimentation insuffisante, une dépression, une surconsommation de médicaments, une aggravation et une chronicisation de la maladie, ce qui peut avoir des conséquences négatives pour la mère et l'enfant [89].

Comparaison des risques en thérapie par crise

Triptans

Le sumatriptan a été le premier triptan approuvé en Allemagne en 1993. Ses effets sur l'exposition in utero ont été étudiés dans le cadre d'un registre mondial de grossesses mené simultanément. Les résultats finaux du registre de grossesses sur 16 ans concernant le sumatriptan, le naratriptan et le Treximet (association de sumatriptan et de naproxène) ont été publiés [37]. Ce registre a été clôturé faute de nouvelles données attendues. L'objectif principal était de rechercher des signes de tératogénicité en déterminant le risque de toutes les malformations congénitales majeures suite à une exposition in utero au sumatriptan, au naratriptan et à l'association sumatriptan/naproxène sodique (commercialisée aux États-Unis sous le nom de Treximet). Le registre recherchait également des profils de malformations inhabituels pouvant indiquer une tératogénicité. Dans cette étude observationnelle prospective, des professionnels de santé du monde entier ont recruté volontairement des femmes ayant pris du sumatriptan, du naratriptan ou l'association sumatriptan/naproxène sodique pendant leur grossesse. Seules les grossesses dont l'issue était inconnue au moment de l'inclusion dans l'étude ont été analysées. Au total, 680 grossesses évaluables ont été incluses dans le registre, aboutissant à 689 naissances (enfants et fœtus). Le risque estimé de malformations congénitales majeures après une exposition au sumatriptan au cours du premier trimestre était de 4,2 % (20/478 [intervalle de confiance à 95 % : 2,6 %–6,5 %]). Dans un cas d'exposition au naratriptan au cours du premier trimestre, une malformation congénitale majeure a été rapportée chez un enfant également exposé au sumatriptan et au naratriptan (risque de malformation congénitale : 2,2 % (1/46 [IC à 95 % : 0,1 %–13,0 %]). Aucune autre malformation majeure n'a été rapportée dans les cinq cas d'exposition à l'association sumatriptan/naproxène sodique au cours du premier trimestre. Le registre des grossesses pour le sumatriptan, le naratriptan et l'association sumatriptan/naproxène n'a mis en évidence aucun effet tératogène du sumatriptan entraînant des malformations congénitales majeures. Ce résultat concorde avec ceux d'autres études observationnelles incluant différents groupes témoins [34, 35, 85, 96, 123, 128]. Ces études ont conclu que les femmes enceintes peuvent prendre des triptans [33]. Le risque de malformations congénitales majeures est similaire à celui observé dans la population générale (3 à 5 %) [89]. Par conséquent, la notice du produit ne mentionne plus de contre-indications formelles à son utilisation pendant la grossesse et renvoie à une évaluation individuelle du bénéfice.

Concernant l’issue des grossesses chez les femmes traitées par antimigraineux, seuls les triptans ont été inclus dans une méta-analyse [96]. Marchenko et al. [85] ont montré que le risque de fausse couche était plus de trois fois supérieur chez les patientes migraineuses traitées par triptans par rapport aux témoins sains (OR combiné = 3,54 [2,24–5,59], deux études, n = 51 043). Cependant, aucune association significative n’a été observée entre la prise de triptans et la migraine pendant la grossesse, comparativement aux femmes migraineuses non traitées par triptans pendant leur grossesse (OR combiné = 1,27 [0,58–2,79], deux études, n = 260). Dudman et al. [34] ont comparé, dans leur méta-analyse, uniquement les femmes traitées par triptans à la population générale. Ils ont toutefois rapporté les prévalences combinées des complications de grossesse chez les femmes migraineuses, en comparant celles traitées pendant la grossesse à celles non traitées. Ces résultats concordent avec ceux de Marchenko et al. [85], cette revue n'a pas mis en évidence de différence significative dans la prévalence des fausses couches associées à l'utilisation de triptans (8,2 % [IC à 95 % : 6,1–10,6 %] chez les femmes n'ayant pas reçu de traitement contre 10,2 % [IC à 95 % : 5,3–16,1 %] chez celles ayant reçu des triptans). En revanche, la prévalence des fausses couches était plus élevée chez les patientes ayant reçu des AINS (22,6 % [IC à 95 % : 20,7–24,9 %]).

Dans une étude de cohorte norvégienne mère-enfant, 41 173 naissances vivantes sans malformations majeures ont fait l’objet d’un suivi de 36 mois après la naissance. Parmi ces nourrissons, 396 avaient pris un triptan pendant leur grossesse. Cette étude a mis en évidence un risque accru de troubles du comportement extériorisés cliniquement significatifs chez les enfants exposés aux triptans pendant la grossesse, ce risque étant maximal en cas d’exposition au cours du premier trimestre. Les risques absolus étaient faibles et les résultats pourraient avoir été influencés par la gravité de la migraine sous-jacente [125].

Dans une étude de cohorte prospective portant sur 432 femmes enceintes exposées aux triptans et enregistrées via le système allemand Embryotox, les issues de grossesse ont été comparées à celles d'une cohorte témoin sans migraine. Les critères d'évaluation principaux étaient les malformations congénitales majeures et les fausses couches spontanées ; les critères secondaires incluaient les naissances prématurées, le poids de naissance, les complications de grossesse et le taux d'interruption volontaire de grossesse. Les résultats ont montré que ces taux n'étaient pas augmentés chez les femmes enceintes exposées aux triptans. Les auteurs concluent de ces données que, si nécessaire pendant la grossesse, le sumatriptan, triptan le mieux étudié, semble être une option thérapeutique acceptable [111].

D’après les informations posologiques actuelles du sumatriptan, les données disponibles ne font pas état d’un risque accru de malformations congénitales. Les études animales n’ont révélé aucun effet tératogène direct ni aucun effet nocif sur le développement péri- et postnatal.

Lasmiditan

Les données concernant l'utilisation du lasmiditan chez la femme enceinte sont limitées. Les études animales ont montré que le lasmiditan peut être toxique pour la reproduction. Ses effets sur le développement fœtal humain sont inconnus. Selon les informations posologiques actuelles, l'utilisation du lasmiditan pendant la grossesse est déconseillée.

Rimegepant

Le rimégépant ne doit pas être pris pendant la grossesse, car les effets de ce médicament sur les femmes enceintes et sur le développement du fœtus humain sont inconnus selon la notice actuelle du rimégépant.

Analgésiques

Les analgésiques sont fréquemment nécessaires pendant la grossesse. Du fait de leur utilisation répandue, de nombreuses femmes enceintes optent pour des analgésiques en vente libre. Les principes actifs et leurs métabolites peuvent facilement traverser le placenta et atteindre le fœtus en développement. Malgré les recommandations de prudence, l'usage des analgésiques pendant la grossesse est en constante augmentation [68, 81, 129]. Environ 56 % des femmes déclarent utiliser des analgésiques pendant leur grossesse, ce qui en fait la classe de médicaments la plus fréquemment utilisée [66]. Les recommandations cliniques reposent souvent sur la réputation historique et des connaissances antérieures limitées concernant les effets à long terme de ces médicaments sur le fœtus [66]. Les données relatives à l'innocuité ou à l'association de leur utilisation avec des effets indésirables potentiels sont contradictoires, ce qui complexifie les décisions thérapeutiques. Ce qui suit présente un aperçu de l'état actuel des connaissances.

Une étude de cohorte rétrospective menée à partir de la base de données de maternité et de néonatologie d'Aberdeen a analysé 151 141 grossesses entre 1985 et 2015 [130]. ​​L'association entre l'exposition in utero à cinq analgésiques en vente libre (paracétamol, ibuprofène, aspirine, diclofénac et naproxène) et les complications néonatales a été déterminée. Lors de leur première consultation prénatale, 83,7 % des femmes ayant pris des analgésiques en vente libre ont déclaré en avoir pris au cours du premier trimestre. Les grossesses au cours desquelles au moins un des cinq analgésiques a été pris étaient significativement, indépendamment les unes des autres, associées à un risque accru de naissance prématurée < 37 semaines (OR ajusté [ORa] = 1,50, IC à 95 % : 1,43 à 1,58), de mortinaissance (ORa = 1,33, IC à 95 % : 1,15 à 1,54), de décès néonatal (ORa = 1,56, IC à 95 % : 1,27 à 1,93), de poids de naissance < 2 500 g (ORa = 1,28, IC à 95 % : 1,20 à 1,37), de poids de naissance > 4 000 g (ORa = 1,09, IC à 95 % : 1,05 à 1,13), d’admission en unité de soins intensifs néonatals (ORa = 1,57, IC à 95 % : 1,51 à 1,64) et de score d’Apgar < 7 à 1 minute. (ORa = 1,18, IC à 95 % : 1,13 à 1,23) et 5 minutes (ORa = 1,48, IC à 95 % : 1,35 à 1,62), anomalies du tube neural (ORa = 1,64, IC à 95 % : 1,08 à 2,47) et hypospadias (ORa = 1,27, IC à 95 % : 1,05 à 1,54 chez les garçons uniquement). La prévalence globale de l'utilisation d'analgésiques sans ordonnance pendant la grossesse était de 29,1 %, mais a rapidement augmenté au cours des 30 années de l'étude, de sorte que plus de 60 % des femmes utilisaient des analgésiques au cours des 7 dernières années de l'étude. L'utilisation d'analgésiques sans ordonnance pendant la grossesse était associée à un risque significativement plus élevé d'issues périnatales défavorables chez l'enfant. Le risque le plus élevé était associé à l'utilisation de paracétamol en association avec d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Les auteurs concluent que le risque accru d'effets indésirables néonataux associé à l'utilisation d'analgésiques sans ordonnance pendant la grossesse suggère que les recommandations destinées aux femmes enceintes concernant l'utilisation d'analgésiques doivent être mises à jour de toute urgence.

Une méta-analyse systématique a examiné si la prise de médicaments pendant la grossesse est associée au risque de gastroschisis chez l'enfant [10]. Dix-huit études, portant sur 751 954 grossesses, ont été incluses dans cette méta-analyse. Les risques relatifs (RR) combinés ont montré des associations significatives entre l'acide acétylsalicylique (RR 1,66, IC à 95 % : 1,16–2,38 ; I² = 58,3 %), l'ibuprofène (RR 1,42, IC à 95 % : 1,26–1,60 ; I² = 0,0 %) et le gastroschisis. Aucune association n'a été observée entre le paracétamol et le gastroschisis (RR 1,16, IC à 95 % : 0,96–1,41 ; I² = 39,4 %). Les résultats suggèrent que l'exposition à des médicaments en vente libre comme l'acide acétylsalicylique et l'ibuprofène au cours du premier trimestre de grossesse pourrait être associée à un risque accru de gastroschisis. Cependant, ces associations ne sont significatives que dans certains sous-groupes définis par la situation géographique, les variables d'ajustement et le type de contrôle.

La prise d'AINS à partir de la 20e semaine de grossesse peut entraîner, bien que rarement, des problèmes rénaux graves chez le fœtus, susceptibles de provoquer une diminution du liquide amniotique et d'éventuelles complications de grossesse [15, 27, 28, 41, 72, 94, 106]. Après environ 20 semaines de grossesse, les reins du fœtus produisent la majeure partie du liquide amniotique ; par conséquent, des problèmes rénaux fœtaux peuvent entraîner une diminution de ce liquide. Un oligoamnios peut être observé après quelques jours ou semaines de prise du médicament, voire dès deux jours après le début d'un traitement régulier par AINS. Cette affection se résorbe généralement à l'arrêt du traitement. Par conséquent, l'utilisation d'AINS doit être déconseillée à partir de la 20e semaine de grossesse. Si leur utilisation est nécessaire entre la 20e et la 30e semaine de grossesse, elle doit être limitée à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte possible. Les contre-indications aux AINS s'appliquent déjà à partir de la 30e semaine de grossesse, car elles peuvent entraîner une fermeture prématurée du canal artériel chez le fœtus et ainsi provoquer une hypertension pulmonaire chez l'enfant.

Chez l'homme, les malformations génitales chez les nouveau-nés de sexe masculin, telles que la cryptorchidie et l'hypospadias, ainsi que les troubles de la reproduction chez l'adulte, ont augmenté au cours des trente dernières années [84, 101]. De plus en plus de données suggèrent que les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les analgésiques, comme le paracétamol, pourraient favoriser l'apparition de malformations génitales chez les nouveau-nés de sexe masculin et, ultérieurement, de troubles de la reproduction [101]. À l'aide d'un modèle murin, nous avons étudié si l'exposition in utero à des doses thérapeutiques de l'association paracétamol-ibuprofène, largement utilisée, pendant la détermination du sexe, induit une différenciation précoce et une prolifération réduite des cellules germinales embryonnaires mâles. Les résultats ont montré que, dans les testicules postnataux, la maturation des cellules de Sertoli était retardée, le compartiment des cellules de Leydig était hyperplasique et le nombre de spermatogonies A était réduit. Ceci entraînait une diminution de la production de testostérone et des anomalies des paramètres spermatiques épididymaires. Cette étude suggère que l'utilisation de ces médicaments pendant la période critique de la détermination du sexe pourrait altérer le développement de la lignée germinale et induire des effets indésirables susceptibles d'être transmis à la descendance. Le paracétamol et l'ibuprofène ont un impact significatif sur le développement des cellules germinales, notamment sur leur développement et leur maturation dans les testicules embryonnaires chez la souris. Ceci peut induire des effets intergénérationnels potentiellement héréditaires. Les données suggèrent que l'utilisation de ces analgésiques par les femmes enceintes, en particulier pendant la période critique de détermination du sexe, pourrait avoir des effets néfastes chez l'humain [24, 101]. Compte tenu de l'utilisation fréquente d'analgésiques pour diverses indications pendant la grossesse, ces résultats suggèrent de réévaluer les doses thérapeutiques sûres de ces médicaments et de prendre des mesures pour limiter leur utilisation au cours du premier trimestre [101].

Des données supplémentaires démontrent que l'exposition des ovaires ou des testicules fœtaux humains à des concentrations thérapeutiques de paracétamol et d'ibuprofène peut entraîner une diminution constante du nombre de cellules germinales fœtales, en plus d'effets sur l'expression génique et possiblement des modifications épigénétiques [26]. Ces effets sont hautement reproductibles, documentés dans divers modèles animaux (rats et humains), et résultent probablement d'une perturbation de l'activité de la PGE2. L'extrapolation de ces résultats à la grossesse humaine doit être faite avec prudence, mais ils s'inscrivent dans un ensemble croissant de preuves concernant les effets potentiels des analgésiques pendant la grossesse sur le développement humain [54, 64, 73, 79, 87, 118]. Ainsi, il existe une association entre le moment et la durée de la prise d'analgésiques pendant la grossesse et le risque de cryptorchidie. Ces résultats ont été corroborés par des effets anti-androgéniques observés chez le rat, conduisant à une masculinisation altérée. Ces résultats suggèrent qu'une exposition intra-utérine aux analgésiques pourrait constituer un facteur de risque de développement de troubles de la reproduction masculine [64]

Magnus et al. (2016) [83] ont étudié l'association entre l'exposition prénatale et infantile (au cours des six premiers mois) au paracétamol et le développement de l'asthme, en contrôlant l'indication comme facteur de confusion. Ils ont utilisé les données de l'étude de cohorte norvégienne mère-enfant, qui incluait 53 169 enfants pour l'évaluation de l'asthme à l'âge de trois ans, 25 394 pour l'asthme à l'âge de sept ans et 45 607 pour les médicaments contre l'asthme délivrés à l'âge de sept ans dans la base de données norvégienne des prescriptions. De faibles associations indépendantes ont été observées entre l'asthme à l'âge de trois ans et l'exposition prénatale au paracétamol (RR ajusté : 1,13 ; IC à 95 % : 1,02–1,25) et l'utilisation de paracétamol pendant la petite enfance (RR ajusté : 1,29 ; IC à 95 % : 1,16–1,45). Les résultats étaient cohérents pour l'asthme à l'âge de sept ans. Des associations avec l'exposition prénatale au paracétamol ont été observées pour diverses indications (douleur, infections respiratoires/grippe et fièvre). Les douleurs maternelles pendant la grossesse étaient la seule indication pour laquelle une association a été observée, que la prise de paracétamol soit associée ou non à l'asthme. La prise de paracétamol par la mère et le père en dehors de la grossesse n'était pas associée au développement de l'asthme. Dans une analyse secondaire, l'exposition prénatale à l'ibuprofène était positivement associée à l'asthme à l'âge de trois ans, mais pas à l'âge de sept ans. Cette étude démontre que l'exposition prénatale et infantile au paracétamol est associée de manière indépendante au développement de l'asthme. Ces résultats suggèrent que les associations observées ne peuvent être entièrement expliquées par des biais de confusion liés à l'indication.

De nombreuses études expérimentales et épidémiologiques suggèrent que l'exposition prénatale au paracétamol pourrait avoir des effets sur le développement fœtal. Ceci pourrait entraîner un risque accru de troubles neurodéveloppementaux, de la reproduction et urogénitaux [11, 13, 63, 65]. Dans une revue exhaustive, 89 experts internationaux issus des domaines médicaux et scientifiques concernés [14] ont analysé les études épidémiologiques et animales disponibles portant sur les conséquences neurologiques, urogénitales et reproductives associées à l'utilisation du paracétamol par la mère et le fœtus [13]

Figure 1. Résumé des études a) épidémiologiques et b) animales sur les conséquences neurologiques, urogénitales et reproductives de l’exposition in utero au paracétamol. (Adapté de [13])

• Des études épidémiologiques observationnelles chez l'humain suggèrent qu'une exposition prénatale au paracétamol, chez les deux sexes, pourrait être associée à des anomalies reproductives et neurologiques/comportementales (voir Fig. 1a). L'exposition au paracétamol pendant la grossesse pourrait accroître le risque d'anomalies de l'appareil urogénital et reproducteur masculin, des études ayant mis en évidence un risque accru de cryptorchidie (testicules non descendus) et une diminution de la distance anogénitale (DAG). La DAG réduite et la cryptorchidie sont toutes deux des indicateurs d'une masculinisation altérée et des facteurs de risque de troubles de la reproduction ultérieurs. L'exposition prénatale au paracétamol a également été associée à une puberté plus précoce chez les filles. De plus, les études épidémiologiques indiquent de façon constante qu'une exposition prénatale au paracétamol pourrait augmenter le risque d'effets indésirables sur le développement neurologique et le comportement, tels que le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), les troubles du spectre autistique, un retard de langage (chez les filles) et une diminution du quotient intellectuel. Globalement, les études suggèrent que le moment et la durée de l’utilisation du paracétamol maternel sont des facteurs importants [13].
• Des études in vivo, in vitro et ex vivo ont montré que le paracétamol perturbe directement les processus hormonaux (voir Fig. 1b). Ceci entraîne des troubles du développement reproductif et neurologique chez les deux sexes. Chez les rongeurs, l'exposition fœtale au paracétamol provoque des troubles de la reproduction au niveau de l'appareil urogénital mâle, notamment des anomalies de la fonction testiculaire, des spermatozoïdes et du comportement sexuel. Des expériences ont montré que le développement des ovaires femelles est perturbé, ce qui entraîne une diminution du nombre d'ovocytes et une insuffisance ovarienne précoce, et donc une baisse de la fertilité. Des expériences animales ont montré que l'exposition fœtale au paracétamol induit des modifications de la neurotransmission cérébrale, se manifestant par des altérations des fonctions cognitives, du comportement et de la motricité. Ces études ont montré que les effets du paracétamol dépendent du moment de l'exposition par rapport aux différentes phases du développement, ainsi que de sa durée et de sa dose [13].

Les effets de l’exposition in utero au paracétamol sur les voies respiratoires n’ont pas été inclus, car les revues systématiques indiquent des variables confondantes telles que la présence d’infections respiratoires [22, 40, 122].

Des études indiquent que, chez la majorité des femmes enceintes qui utilisent du paracétamol pendant leur grossesse, son usage pour des affections telles que les douleurs chroniques, les douleurs dorsales et aux genoux, les migraines et les maux de tête n'est pas indiqué et s'avère peu efficace [36, 70, 88, 105, 112]. Cependant, les femmes enceintes perçoivent souvent le paracétamol comme présentant le risque le plus faible et le bénéfice le plus important [64].

Conscients des limites de la littérature épidémiologique existante, les auteurs concluent que, sur la base des nombreuses données expérimentales et épidémiologiques, le risque de préjudice lié à l’inaction continue est supérieur au risque de préjudice lié aux mesures de précaution visant à utiliser le paracétamol pendant la grossesse [13].

De nombreuses données indiquent que le paracétamol peut perturber le développement de l'appareil reproducteur chez l'animal et chez l'humain, du fœtus à l'âge adulte, et ce, pour les deux sexes [63, 65]. Chez l'animal, il a été démontré expérimentalement que l'exposition fœtale au paracétamol induit des troubles de l'appareil urogénital masculin en réduisant l'activité androgénique [65]. Des modèles expérimentaux ont systématiquement mis en évidence une perturbation du développement ovarien, entraînant une diminution de la fertilité à des doses identiques ou similaires à celles utilisées chez la femme enceinte [6, 102].

De vastes études observationnelles menées auprès de six cohortes regroupant plus de 130 000 couples mère-enfant dans différentes régions du monde ont analysé l’association entre l’exposition prénatale au paracétamol et les anomalies urogénitales et reproductives [39, 42, 43, 55, 57, 64, 79, 80, 99, 107, 110, 121]. Les résultats de cinq de ces études suggèrent que l’exposition prénatale au paracétamol est associée à des anomalies urogénitales et reproductives chez l’homme, notamment un risque accru de cryptorchidie [57, 64, 110] et une distance anogénitale (DAG) réduite [43, 79]. Une autre étude a démontré une association entre l’exposition prénatale au paracétamol et la puberté précoce chez la fille [39]. Ces données suggèrent que le moment et la durée de la prise de paracétamol par la mère sont des facteurs importants. Une utilisation de courte durée pourrait être associée à un risque limité. Les marqueurs du développement pubertaire féminin, tels que la pilosité pubienne et axillaire, apparaissent plus tôt et de façon dose-dépendante avec l'augmentation de la durée d'exposition prénatale au paracétamol [39]. Ces études observationnelles ont pris en compte de nombreux facteurs de confusion. De manière générale, il existe de plus en plus de preuves que l'exposition prénatale au paracétamol est associée à des anomalies des appareils urogénital et reproducteur masculin [11, 13]. Conformément aux résultats des études épidémiologiques, l'exposition au paracétamol a été associée à des anomalies de la fonction testiculaire, des anomalies spermatiques et au développement de troubles de la reproduction masculine dans plusieurs études utilisant des modèles in vitro, ex vivo et in vivo [50, 51, 53]. L'exposition in utero au paracétamol peut entraîner une réduction du nombre de cellules germinales primordiales et un retard d'entrée en méiose, ce qui se traduit par une diminution du nombre de follicules dans les ovaires adultes et une infertilité secondaire due à une insuffisance ovarienne précoce [29, 51, 53, 60].

Les liens entre l’exposition prénatale au paracétamol et ses effets indésirables sur le développement neurologique ont été étudiés à l’échelle mondiale dans 29 études observationnelles menées auprès de 14 cohortes et incluant plus de 220 000 couples mère-enfant [8, 9, 17, 20, 21, 23, 44, 45, 58, 59, 69, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 93, 100, 103, 109, 113, 114, 115, 116, 117, 120, 127]. Dans 26 de ces études, une association positive a été mise en évidence entre l’exposition au paracétamol pendant la grossesse et divers troubles neurodéveloppementaux. Ces troubles incluent le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) [9, 23, 44, 45, 58, 59, 71, 75, 77, 78, 113, 114, 116, 127] et les problèmes comportementaux associés [17, 21, 116, 117, 120], les troubles du spectre de l'autisme (TSA) [8, 58, 78], les retards de langage [20, 21, 109, 120], un QI réduit [74], la paralysie cérébrale [93], le trouble oppositionnel avec provocation [103], des troubles des fonctions exécutives [74, 100] et des troubles du comportement [103]. L'ampleur des effets était généralement faible ; cependant, compte tenu de la fréquence élevée de l'exposition, même un faible effet pourrait avoir un impact sur un grand nombre d'enfants concernés. Des relations dose-réponse ont été révélées dans 16 de ces études [8, 9, 20, 44, 58, 59, 74, 93, 100, 109, 117], une durée d'exposition plus longue étant associée à un risque accru.

Les variables potentiellement confondantes, telles que l’indication de l’utilisation du paracétamol, les facteurs génétiques et les biais liés à une classification erronée de l’exposition et des résultats, ainsi que la perte de participants au cours du suivi, ont été contrôlées par diverses méthodes analytiques, les résultats demeurant globalement inchangés [11, 91]. De même, des témoins apparentés, des scores de risque polygénique et des témoins négatifs ont été utilisés pour contrôler les variables génétiques confondantes, ce qui n’a eu que peu d’effet sur les associations rapportées dans toutes ces études, sauf deux [71, 117].

Dans une étude de cohorte prospective de 2020, les enfants exposés au paracétamol in utero (mesuré dans le méconium) présentaient un risque accru de diagnostic médical de TDAH et d'hyperactivité à l'âge de six et sept ans [9]. Comparativement aux enfants non exposés au paracétamol, la détection de paracétamol dans le méconium était associée à un risque deux fois plus élevé de TDAH. Une relation dose-effet a été observée.

Des études animales, analogues aux données épidémiologiques, montrent qu'une exposition périnatale au paracétamol, même à faibles doses thérapeutiques, peut accroître le risque d'anomalies cérébrales et comportementales chez les rongeurs [18, 19, 50, 62, 95, 119, 129]. De même, des études expérimentales montrent que les effets les plus marqués d'une utilisation et d'une exposition prolongées surviennent au début du troisième trimestre de grossesse et pendant la période périnatale chez l'humain [95].

Selon le Comité d'obstétrique de l'American College of Gynecologists, des mesures de protection doivent être prises dès lors que des données scientifiques suggèrent qu'un principe actif est préoccupant, plutôt que d'attendre une preuve définitive de sa nocivité pour l'enfant à naître. Toute preuve de toxicité sur le développement neurologique – épidémiologique, toxicologique ou mécanistique – devrait suffire à déclencher une priorisation et une action concrète [4, 16]. Cette situation s'applique au paracétamol. De nombreuses études animales et des essais cliniques menés ces dernières années soulèvent d'importants doutes quant à l'innocuité du paracétamol à tous les stades de la grossesse. Les femmes enceintes doivent être informées de ces données, même si elles sont controversées, afin de pouvoir prendre une décision éclairée et autonome quant à son utilisation pour elles-mêmes et leur enfant à naître. Ces données justifient pleinement la mise en garde contre l'utilisation, pourtant considérée comme sûre et indispensable, du paracétamol pour traiter la migraine.

La compilation des données et leur interprétation par Bauer et al. [13, 14] ont suscité la controverse. Une opinion contraire est exprimée dans la correspondance relative à l'article [3, 25, 90]. Ces auteurs ne partagent pas la position de Bauer et al. [13] et estiment que les données présentées sont faibles, incohérentes et méthodologiquement insuffisantes. Ils affirment que leur revue de la littérature alimente l'incertitude, l'anxiété et un sentiment de culpabilité chez les femmes enceintes. Ceci pourrait les inciter à utiliser des alternatives moins sûres, telles que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), pendant la grossesse. Les auteurs n'abordent pas la question des indications différenciées, du manque d'efficacité attendue chez la plupart des femmes enceintes, de l'absence d'autorisation pour les douleurs intenses, ni celle des alternatives possibles comme les triptans pour la migraine. Dans leur réponse [12], Bauer et al. soulignent que malgré l'abondance des données disponibles, des limites et des incertitudes persistent, ce qui explique pourquoi ils se sont abstenus de tirer des conclusions sur la causalité des études épidémiologiques. Ils estiment toutefois que les données disponibles justifient des inquiétudes suffisantes et une recommandation de mesures de précaution. L'existence d'un grand nombre d'études animales, largement cohérentes avec les données épidémiologiques observationnelles, constitue également un aspect important de l'évaluation. Ces dernières permettent de contrôler les facteurs de confusion et représentent une source essentielle pour démontrer et étayer la causalité. Compte tenu de l'état actuel de la recherche, l'inaction pourrait avoir de graves conséquences. Ils estiment que des mesures de précaution doivent être prises lorsque des preuves scientifiques suggèrent qu'un médicament est source de préoccupation majeure. Des preuves de toxicité, en particulier lorsque les données épidémiologiques, toxicologiques et mécanistiques sont cohérentes, devraient constituer un signal suffisant pour déclencher une action. Les nombreuses études citées présentent des signaux cohérents dans ces trois domaines de recherche. Nombreux sont ceux qui considèrent le paracétamol comme présentant un risque négligeable et non comme un « véritable médicament » susceptible d'avoir des effets indésirables. Pour ces raisons, les auteurs réaffirment leur conviction que les femmes devraient être averties, dès le début de leur grossesse, de n'utiliser le paracétamol que lorsque cela est indiqué, à la dose la plus faible et pendant la durée la plus courte possible, et de consulter leur médecin ou leur pharmacien en cas de doute sur son utilisation.

Une étude menée par Ahlqvist et al. en 2024 [1] n'a révélé aucun risque accru d'autisme, de TDAH ou de déficience intellectuelle chez les enfants ayant pris du paracétamol prescrit par un médecin pendant leur grossesse en Suède entre 1995 et 2019. Cette étude de cohorte nationale, avec comparaison avec des frères et sœurs témoins, portait sur 2 480 797 enfants nés en Suède entre 1995 et 2019. La consommation de paracétamol pendant la grossesse a été enregistrée à partir des dossiers de grossesse et des ordonnances. Au total, 185 909 enfants (7,49 %) ont été exposés au paracétamol prescrit par un médecin pendant leur grossesse. Les risques bruts absolus à l'âge de 10 ans, comparant les enfants non exposés au paracétamol à ceux exposés, étaient de 1,33 % contre 1,53 % pour l'autisme, de 2,46 % contre 2,87 % pour le TDAH et de 0,70 % contre 0,82 % pour la déficience intellectuelle. Dans les modèles sans contrôle de la fratrie, l'utilisation régulière de paracétamol pendant la grossesse était associée à un risque légèrement accru d'autisme (rapport de risque [RR], 1,05 [IC à 95 %, 1,02-1,08] ; différence de risque [DR] à l'âge de 10 ans, 0,09 % [IC à 95 %, -0,01 % à 0,20 %]), de TDAH (RR, 1,07 [IC à 95 %, 1,05-1,10] ; DR, 0,21 % [IC à 95 %, 0,08 %-0,34 %]) et de déficience intellectuelle (RR, 1,05 [IC à 95 %, 1,00-1,10] ; DR, 0,04 % [IC à 95 %, -0,04 % à 0,12 %]). L'analyse des groupes témoins (frères et sœurs) n'a révélé aucune association entre la prise de paracétamol pendant la grossesse et l'autisme (HR : 0,98 [IC à 95 % : 0,93–1,04] ; RD : 0,02 % [IC à 95 % : -0,14 % à 0,18 %]), le TDAH (HR : 0,98 [IC à 95 % : 0,94–1,02] ; RD : -0,02 % [IC à 95 % : -0,21 % à 0,15 %]) ou la déficience intellectuelle (HR : 1,01 [IC à 95 % : 0,92–1,10] ; RD : 0 % [IC à 95 % : -0,10 % à 0,13 %]). L'étude n'a pas mis en évidence de relation dose-réponse. Les auteurs concluent que la prise de paracétamol pendant la grossesse n'est pas associée à un risque accru d'autisme, de TDAH ou de déficience intellectuelle chez l'enfant.

Cette étude ne permet pas de réfuter l'inquiétude largement répandue concernant un lien possible entre l'exposition in utero au paracétamol et les troubles du développement. Il s'agissait d'une étude rétrospective portant sur des femmes ayant reçu une prescription de paracétamol pendant leur grossesse. Les données relatives à l'automédication par paracétamol sont inconnues. On ignore également si les femmes enceintes ont pris le paracétamol prescrit, et si oui, à quelle dose et pendant combien de temps. Les informations sur la consommation de médicaments issues des seuls dossiers médicaux sont insuffisantes pour étudier les effets de la prise sporadique de médicaments pendant la grossesse sur les issues périnatales [92]. Des études suggèrent que jusqu'à 60 % des femmes prennent du paracétamol en automédication pendant leur grossesse [68, 81, 129]. Cette étude n'aborde pas cette pratique courante en dehors du cadre d'une prescription. De plus, seuls les effets sur l'autisme, le TDAH et la déficience intellectuelle ont été examinés, et aucun effet n'a été constaté. Toutefois, l'absence de résultats ne signifie pas que l'on puisse exclure les résultats mis en évidence dans de nombreuses autres études. Les auteurs eux-mêmes précisent au sujet du paracétamol : « …les résultats ne doivent pas être interprétés comme des références en matière de sécurité. La dose étudiée ne reflète que les prescriptions délivrées et non leur utilisation réelle ni l’usage sans ordonnance » et « …cette étude ne comportait pas de données sur les affections ne nécessitant pas de soins médicaux, ni en hospitalisation ni en ambulatoire. De nombreuses indications d’utilisation du paracétamol, telles que les maux de tête, les infections, la fièvre et autres douleurs, peuvent ne pas justifier une consultation médicale. Par conséquent, le recensement des indications potentielles est incomplet. » Ce dernier point concerne spécifiquement les personnes souffrant de migraines et de maux de tête qui s’automédiquent. Ces personnes n’ont pas été incluses dans l’étude. Les données de l’étude ne fournissent aucune information concernant les effets d’une exposition prénatale au paracétamol sur la fertilité ultérieure et les malformations génitales. Cependant, de nombreuses études animales et humaines ont mis en garde contre ces risques, notamment ceux associés à une exposition prénatale au paracétamol. Enfin, l’étude d’Ahlqvist et al. L’étude de (2024) [1] a démontré que l’acide acétylsalicylique exerce un effet protecteur contre tous les sous-types de troubles neurodéveloppementaux, même en tenant compte de la fratrie. Ceci constitue une raison supplémentaire de ne pas privilégier le paracétamol avant la 20e semaine de grossesse. La fréquence d’utilisation du paracétamol pendant la grossesse varie selon les pays. Au Danemark, une étude antérieure a révélé que seulement 6,2 % des femmes enceintes en utilisaient. Aux États-Unis, la prévalence est dix fois plus élevée. Environ 11 % des enfants américains âgés de 5 à 17 ans ont reçu un diagnostic de trouble du déficit de l’attention avec hyperactivité (TDAH). Ces données proviennent de l’Enquête nationale de santé menée entre 2020 et 2022 [48].

Une revue systématique exhaustive visait à synthétiser les données probantes de haute qualité concernant l'exposition prénatale aux analgésiques et le risque de troubles du spectre de l'autisme (TSA) et de trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) chez l'enfant [66]. Un aperçu complet des données existantes a été établi afin de tirer des conclusions claires pour l'élaboration de recommandations cliniques. Si l'analyse de Bauer et al., 2021 [13] a mis en évidence des associations positives entre la prise de paracétamol par la mère et des effets indésirables potentiels sur le développement neurologique, tels que le TDAH, les TSA, une diminution du QI et des troubles du comportement, dans 26 des 29 études portant sur 220 000 paires mère-enfant, et a révélé une possible relation dose-réponse dans 16 de ces 19 études, certaines études non ajustées pour des facteurs de confusion comme le TDAH parental et la migraine maternelle n'ont pas permis de constater une telle association. Étant donné l'incohérence des données disponibles concernant les liens entre la consommation d'analgésiques par la mère pendant la grossesse et le développement neurologique de l'enfant, les résultats des revues systématiques et des méta-analyses portant sur ces liens ont été analysés de manière systématique [66]. Sept bases de données ont été consultées, de leur création à mai 2021, afin d'identifier les revues pertinentes, tous types confondus. Les outils d'évaluation de la qualité AMSTAR 2 et GRADE ont été utilisés pour évaluer le risque de biais et l'hétérogénéité. Les revues systématiques et les méta-analyses examinant les liens entre les analgésiques et les conséquences des troubles du spectre autistique (TSA), du trouble déficitaire de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) chez l'enfant ont été incluses. Les modèles animaux n'ont pas été pris en compte. Cinq méta-analyses systématiques répondaient aux critères d'inclusion. Ces cinq méta-analyses portaient sur la consommation de paracétamol pendant la grossesse et examinaient le TDAH comme critère d'évaluation. Trois de ces cinq articles examinaient les conséquences des TSA. Seule la consommation de paracétamol a été examinée, les données probantes concernant d'autres analgésiques tels que l'acide acétylsalicylique, l'ibuprofène, le naproxène, le diclofénac et le kétoprofène dans les articles sélectionnés étant insuffisantes en ce qui concerne le TDAH et les TSA. Quatre des méta-analyses ont pris en compte les covariables et les facteurs de confusion, notamment l'indication (par exemple, le soulagement de la douleur ou la fièvre maternelle). De plus, les revues ont constaté que les femmes recherchant un soulagement de la douleur ou de la fièvre étaient plus susceptibles de prendre également d'autres médicaments que le paracétamol, ce qui constitue un autre facteur de confusion pour les mécanismes affectant le fœtus. Les facteurs de confusion considérés dans les études analysées dans les articles sélectionnés incluaient des variables telles que le statut socio-économique, le niveau d'instruction de la mère, la consommation de nicotine et d'alcool, les troubles psychiatriques, les infections ou inflammations pendant la grossesse, le poids de naissance et l'âge gestationnel de l'enfant. Afin de contrôler les variables de confusion, les auteurs des études primaires ont utilisé plusieurs méthodes pour minimiser leur impact, telles que le recours à des études prospectives pour de vastes ensembles de données cliniques ou l'utilisation de l'appariement par score de propension ou d'analyses de puissance. Les principaux résultats suivants ont été extraits :

• Hoover et al. (2015) [52] ont observé de faibles associations entre l'exposition prénatale au paracétamol et les symptômes du TDAH chez l'enfant. Cependant, les conclusions des études incluses dans cette revue étaient limitées car des variables telles que l'utilisation prénatale de paracétamol pour soulager la douleur et la fièvre, précédemment associées à des issues de grossesse défavorables, n'avaient pas été prises en compte. Ces associations persistaient même après ajustement pour des facteurs de confusion comme la fièvre maternelle ou les troubles psychiatriques.
• Bauer et al. (2018) [11] ont mis en évidence des associations entre l'exposition prénatale au paracétamol et des facteurs de risque de troubles du développement neurologique, mais pas avec l'ibuprofène ni d'autres analgésiques. Les études incluses ont pris en compte l'exposition au cours de chaque trimestre de grossesse et les indications d'utilisation du paracétamol (fièvre, céphalées/migraines, infections, douleurs, etc.). Toutes ces études étaient prospectives et ont fait l'objet d'un contrôle statistique visant à neutraliser les biais de confusion, tels que les erreurs de sélection ou de mémorisation.
• Masarwa et al. (2018) [86] ont mis en évidence une association entre l'exposition prénatale au paracétamol et un risque accru de TDAH et de TSA (20 à 30 %). Les covariables et les facteurs de confusion ayant été contrôlés chez les mères et les enfants dans les études incluses, l'analyse a révélé que ces associations étaient modulées par la durée d'exposition, l'âge de la mère et l'âge de l'enfant lors du suivi.
• Gou et al. (2019) [47] ont constaté, dans des études de cohortes prospectives, une association constante entre l'exposition prénatale au paracétamol et un risque accru de TDAH (25 %). L'utilisation prénatale de paracétamol était également associée à un risque plus élevé lorsqu'elle survenait au troisième trimestre par rapport aux premier et deuxième trimestres. Les études incluses ont pris en compte l'utilisation de paracétamol liée à des infections ou à une inflammation pendant la grossesse, mais pas d'autres circonstances telles que le soulagement de la douleur. Certaines études de cette revue ont contrôlé un large éventail de facteurs de confusion à l'aide de témoins négatifs ou d'analyses contrôlées par fratrie.
• Alemany et al. (2021) [2] ont mis en évidence une association entre l'exposition prénatale au paracétamol et le risque de symptômes du TDAH (12,2 %), ainsi qu'une association entre l'exposition au paracétamol et les troubles du spectre de l'autisme (TSA) (12,9 %). Les associations avec les TSA et le TDAH étaient plus marquées chez les garçons que chez les filles. Dans toutes les études de cohorte, les facteurs de confusion ont été contrôlés à l'aide de mesures harmonisées de l'exposition et des résultats.

Toutes les revues ont rapporté des associations significatives entre la prise de paracétamol par la mère pendant la grossesse et les séquelles du TDAH (risque relatif : 1,08–1,34 ; absence de taux d’incidence global), avec une association potentiellement dose-dépendante. Parmi les sources possibles d’hétérogénéité figuraient le moment de l’ingestion et la posologie. Selon les auteurs, ces résultats suggèrent que l’exposition prénatale au paracétamol devrait être minimisée en raison du risque de séquelles du TDAH [66]. L’analyse des catégories AMSTAR et GRADE a révélé que les études des catégories les plus élevées présentaient des résultats similaires, indiquant que l’exposition prénatale au paracétamol est associée à un risque de troubles du développement neurologique, notamment de TDAH. Les types d’études comprenaient des études transversales, longitudinales, des essais contrôlés randomisés, des études cas-témoins, des études de registre et des études de cohorte.

Les limites des études incluent des paramètres différents pour l'enregistrement des symptômes cliniques, la durée d'exposition au paracétamol, l'âge gestationnel lors de l'exposition, l'âge des enfants lors du suivi et l'âge des mères, ce qui peut contribuer à l'hétérogénéité des effets observés. Cependant, la plupart des études incluses ont utilisé l'échelle de Newcastle-Ottawa, un système d'évaluation de la qualité des études et du risque de biais dans les études observationnelles.

Les auteurs concluent que les femmes enceintes prennent fréquemment des analgésiques pour diverses raisons, ce qui suggère qu'elles y ont recours facilement malgré une méconnaissance des effets à long terme sur le fœtus. Par conséquent, les professionnels de santé devraient être mieux informés des risques à long terme liés à l'utilisation prénatale du paracétamol. Le paracétamol ne devrait être utilisé qu'en cas de nécessité, à la dose efficace la plus faible et pendant la durée la plus courte possible, et son bénéfice immédiat devrait être soigneusement évalué. Les femmes enceintes prenant du paracétamol doivent faire l'objet d'une surveillance étroite tout au long de leur grossesse, en particulier afin de limiter la surconsommation en raison du risque de troubles neurodéveloppementaux [66].

Golding et al. (2023) [46] ont étudié les performances scolaires d'enfants exposés au paracétamol pendant la grossesse. Les mères participant à l'étude longitudinale d'Avon sur les parents et les enfants (ALSPAC) ont consigné la fréquence de leur consommation de paracétamol pendant la grossesse à deux moments clés : au cours des 18 premières semaines et entre la 18e et la 32e semaine. Une régression multiple a été réalisée, prenant en compte 15 covariables différentes, dont les raisons de la prise du médicament et les caractéristiques démographiques. Presque toutes les différences moyennes, brutes et ajustées, étaient négatives (c'est-à-dire que les enfants exposés à la consommation de paracétamol par leur mère présentaient des résultats scolaires inférieurs). Les associations négatives pour les expositions entre la 18e et la 32e semaine de gestation étaient plus marquées que pour les expositions en début de grossesse. Parmi les expositions plus tardives, après ajustement, 12 des 23 tests scolaires étaient significativement associés à l'exposition prénatale au paracétamol. Ces effets indésirables significatifs ont été observés chez les filles, mais pas chez les garçons. Les résultats de cette étude longitudinale suggèrent qu'une exposition maternelle au paracétamol est associée à des difficultés scolaires en mathématiques et en lecture chez les enfants au cours du secondaire. Ceci soulève la question de savoir si des effets plus durables persistent sur les performances scolaires à partir de l'âge de 15 ans. Ces résultats viennent s'ajouter aux données de plus en plus nombreuses sur les effets néfastes connus d'une exposition au paracétamol pendant la grossesse.

Woodbury et al. (2024) [126] ont étudié prospectivement l'association entre l'exposition in utero au paracétamol et les troubles de l'attention après le deuxième trimestre d'exposition dans le cadre de l'étude Illinois Kids Development Study, une cohorte de naissance prospective. Les données d'exposition ont été recueillies entre décembre 2013 et mars 2020, auprès de 535 nouveau-nés inclus durant cette période. Les mères ont déclaré la fréquence de leur consommation de paracétamol à six reprises au cours de leur grossesse. Lorsque les enfants ont atteint l'âge de deux, trois et quatre ans, leurs responsables ont rempli le questionnaire CBCL (Child Behavior Checklist for 1.5 to 5 Years). Les associations entre la consommation de paracétamol pendant la grossesse et les scores obtenus aux échelles des troubles de l'attention et des troubles du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), à l'échelle composite des comportements internalisés et externalisés, ainsi qu'au score total des troubles ont été analysées. Une exposition plus importante au paracétamol durant le deuxième trimestre de développement fœtal était associée à des scores plus élevés pour les troubles de l'attention, les troubles du TDAH, les comportements externalisés et les troubles globaux à l'âge de deux et trois ans. Une exposition plus importante au cours du deuxième trimestre était associée uniquement à des scores plus élevés concernant les troubles du comportement extériorisés et les problèmes généraux à l'âge de quatre ans. Une exposition cumulative plus importante pendant la grossesse était associée à des scores plus élevés concernant les troubles de l'attention et les symptômes du TDAH à l'âge de deux et trois ans. Ces résultats suggèrent qu'une exposition prénatale au paracétamol, en particulier au cours du deuxième trimestre, pourrait être associée à des troubles de l'attention dans la petite enfance.

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Auteurs
: Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. Hartmut Göbel MMHM¹
; Dr méd. Axel Heinze^MMHM1
; Priv.-Doz. Dr méd. Anna Cirkel MHD²
; Dr méd. Christophe Cirkel³
; Priv.-Doz. Dr méd. Carl Göbel MMHM MB BChir (Hons) MA (Cantab)^1,4

¹Clinique de la douleur Kiel, Heikendorfer Weg 9-27, 24149 Kiel
²Clinique de neurologie, hôpital universitaire de Schleswig-Holstein, Campus de Lübeck, Lübeck
³Clinique de gynécologie et d'obstétrique, hôpital universitaire de Schleswig-Holstein, Campus de Lübeck, Lübeck
⁴Clinique de neurologie, hôpital universitaire de Schleswig-Holstein, Campus de Kiel, Kiel

Adresse de correspondance :
Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. Hartmut Göbel
Clinique de la douleur MMHM Kiel
Heikendorfer Weg 9-27
24149 Kiel
E-mail : hg@schmerzklinik.de

source:

H. Göbel, A. Heinze, A. Cirkel, C. Cirkel, C. Göbel (2024) : Traitement des crises de migraine pendant la grossesse. DGNeurologie https://doi.org/10.1007/s42451-024-00674-z

https://link.springer.com/article/10.1007/s42451-024-00674-z