Anticorps monoclonaux anti-CGRP – Clinique de la douleur de Kiel

Anticorps monoclonaux anti-CGRP : Immunothérapie de la migraine

Érenumab

L’érénumab (Aimovig®) est un anticorps monoclonal qui inhibe le récepteur du CGRP. Le CGRP jouerait un rôle clé dans la physiopathologie de la migraine. On observe des taux élevés de CGRP pendant les crises de migraine et, en cas de migraine chronique, également entre les crises. L’administration intraveineuse de CGRP peut induire des céphalées de type migraineux chez les patients migraineux. Les triptans, efficaces dans le traitement de la crise de migraine, inhibent la libération de CGRP. Enfin, il a été démontré que les gépants, qui inhibent le récepteur du CGRP, peuvent à la fois interrompre les crises de migraine aiguës et, en cas d’utilisation régulière, les prévenir.

Aimovig® a été approuvé par la FDA (Food and Drug Administration) américaine en mai 2018 pour le traitement préventif de la migraine chez l'adulte. Le traitement consiste en une auto-injection sous-cutanée du médicament une fois par mois. Aimovig est le premier médicament préventif de la migraine approuvé appartenant à une nouvelle classe thérapeutique. Ces médicaments agissent en inhibant l'activité du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), une molécule impliquée dans le déclenchement des crises de migraine.

efficacité

Dans les essais d'enregistrement, l'érénumab a réduit significativement le nombre de jours de migraine par mois par rapport au placebo chez les patients souffrant de migraine épisodique et chronique ayant présenté un échec thérapeutique à un maximum de deux (pour la migraine épisodique) ou trois (pour la migraine chronique) traitements prophylactiques. Le taux de réponse à 50 % était significativement supérieur à celui observé avec le placebo, le recours aux traitements de crise était significativement moindre et la qualité de vie s'est significativement améliorée.

Dans l'étude STRIVE (phase 3) sur la migraine épisodique, l'érénumab à 70 mg et à 140 mg a été comparé à un placebo. Les taux de réponse à 50 % (nombre de participants présentant une réduction d'au moins 50 % du nombre de jours de migraine par mois) étaient de 43,3 % avec l'érénumab à 70 mg, de 50,0 % avec l'érénumab à 140 mg et de 26,6 % avec le placebo. La différence entre l'érénumab à 70 mg et à 140 mg n'était pas statistiquement significative. Dans la migraine chronique (phase 2), des taux de réponse à 50 % similaires ont été obtenus : 40 % avec l'érénumab à 70 mg, 41 % avec l'érénumab à 140 mg et 23 % avec le placebo.

Comme aucune étude n'a encore été menée contre l'une des substances standard utilisées pour la prophylaxie de la migraine, la preuve du bénéfice supplémentaire requise pour le remboursement de l'érénumab dans le système d'assurance maladie obligatoire repose sur l'étude LIBERTY.

Dans cette étude, des patients souffrant de migraine épisodique (quatre à quatorze jours de migraine par mois) et ayant présenté un échec thérapeutique avec deux à quatre traitements prophylactiques antimigraineux standards ont été traités par 140 mg d'érénumab ou par placebo. Le taux de réponse à l'érénumab 140 mg était de 30 %, contre 14 % pour le placebo ; cette différence était statistiquement significative. Le nombre de jours de migraine par mois a diminué de 1,76 jour sous érénumab (9,3 jours/mois à l'inclusion) et de 0,15 jour sous placebo. Là encore, la différence entre l'érénumab et le placebo était statistiquement significative.

Dans une analyse d'efficacité menée au Centre des céphalées de la Clinique de la douleur de Kiel entre novembre 2018 et décembre 2019, 193 patients ont été évalués pour un traitement par érénumab. Ces patients étaient réfractaires aux bêta-bloquants (métoprolol ou propranolol), à l'amitriptyline, au topiramate, à la flunarizine, au valproate et, en cas de migraine chronique, à l'onabotulinumtoxine, ou présentaient une contre-indication à son utilisation. Le taux de réponse à 50 % était de 38 % chez les patients souffrant de migraine épisodique (n = 48). Chez les patients atteints de migraine chronique (n = 145), ce taux était de 33 %. Environ les trois quarts des patients ont reçu une dose de 140 mg d'érénumab. Les taux d'efficacité globaux étaient donc légèrement inférieurs à ceux observés chez les patients de l'étude n'ayant pas présenté d'échecs thérapeutiques multiples, mais supérieurs dans la migraine épisodique à ceux de l'étude Liberty (38 % contre 30 %). L'expérience montre que les résultats des études contrôlées sont transposables à la pratique clinique courante. Environ un tiers des personnes atteintes qui recevaient auparavant un traitement prophylactique insuffisant ont constaté une amélioration significative.

Utiliser après approbation et conformément à la procédure AMNOG

L’érénumab est approuvé pour la prévention de la migraine chez les adultes présentant au moins quatre jours de migraine par mois.

Le rapport coût-efficacité doit également être pris en compte lors de la prescription de ce médicament. Son coût s'élève à environ 495 € par mois (en mars 2021) et il est nettement plus élevé que les traitements préventifs existants. Son rapport coût-efficacité est évalué selon la procédure AMNOG.

L'AMNOG (Loi sur la réorganisation du marché pharmaceutique) vise à réguler les prix des médicaments innovants en Allemagne. Depuis janvier 2011, cette procédure encadre le prix des nouveaux médicaments brevetés. Elle repose sur l'évaluation du bénéfice supplémentaire. Ainsi, les caisses d'assurance maladie ne remboursent que le prix correspondant au bénéfice additionnel constaté du médicament. L'objectif est de concilier innovation et accessibilité financière.

La procédure de l'AMNOG pour l'évaluation du rapport coût-efficacité d'un nouveau traitement n'affecte pas l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament telle qu'indiquée dans les informations relatives au produit. Toutefois, conformément au principe de rapport coût-efficacité énoncé à l'article 12 du Code social allemand, livre V (SGB V), une prescription fondée sur une décision du Comité fédéral mixte (G-BA) ne devrait être délivrée que s'il n'existe aucune alternative plus rentable. Ceci est valable tant qu'aucun bénéfice supplémentaire n'a été démontré pour l'érénumab par rapport aux traitements prophylactiques standards qui justifierait le coût nettement plus élevé du traitement.

En raison de la décision du G-BA, malgré une large approbation, l'érénumab ne peut être prescrit aux frais de l'assurance maladie obligatoire que dans les conditions suivantes :

Conditions de prescription des anticorps monoclonaux anti-CGRP pour la prévention de la migraine pris en charge par l'assurance maladie obligatoire

Âge ≥ 18 ans
Fréquence des migraines ≥ quatre jours par mois
Le traitement est initié par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement des migraines.
Inefficacité, intolérance au métoprolol ou au propranolol, à l'amitriptyline, au topiramate, à la flunarizine et au valproate, ainsi qu'à l'onabotulinumtoxine, en cas de migraine chronique, ou ces substances sont contre-indiquées chez le patient

La quatrième condition représente une restriction importante, justifiée par des raisons économiques. En contrepartie, la procédure de l'AMNOG a instauré une exception de pratique clinique à l'échelle nationale pour l'érénumab. Si les quatre conditions susmentionnées sont remplies, le volume de médicaments couverts par la garantie du médecin prescripteur sera ajusté du coût de l'érénumab à compter du 15 décembre 2019. Cet ajustement sera effectué soit par anticipation, soit rétroactivement, selon l'association régionale des médecins conventionnés.

L'effet de l'érénumab se manifeste généralement dans les quatre premières semaines, et au plus tard dans les trois mois. En l'absence de réponse au traitement après trois mois, toute nouvelle prescription ne sera plus prise en charge au titre des circonstances exceptionnelles du cabinet médical et le traitement devra être interrompu. Il est donc de la responsabilité du médecin prescripteur de documenter avec précision et de façon continue la réponse du patient, en la quantifiant.

La procédure AMNOG ne définit pas les critères de réponse au traitement. Une approche plus objective, analogue aux paramètres d'efficacité des études d'enregistrement, consisterait à utiliser le seuil de 50 % de répondeurs. Une réponse serait alors considérée comme documentée individuellement si le nombre de jours de migraine par mois est réduit de moitié au minimum.

De plus, la procédure de l'AMNOG stipulait que, contrairement à ce qui est prescrit dans les informations sur le produit, non seulement l'initiation mais aussi le suivi du traitement par érénumab devaient être effectués par des médecins ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la migraine.

Les informations de prescription mentionnent les effets indésirables suivants, observés lors des études : réactions au point d’injection (5,6 % avec 70 mg d’érénumab et 4,5 % avec 140 mg d’érénumab), constipation (1,3 % et 3,2 %, respectivement), spasmes musculaires (0,7 % et 2,0 %, respectivement) et prurit (1,0 % et 1,8 %, respectivement). La plupart de ces effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée. Moins de 2 % des patients inclus dans les études ont interrompu leur participation en raison d’effets indésirables. La tolérance à l’érénumab dans la population étudiée peut donc être qualifiée de très bonne.

Selon les informations de prescription (août 2018), la seule contre-indication est l’hypersensibilité à l’érénumab (la substance active) ou à l’un des excipients. Cependant, la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » précise que les patients atteints de certaines maladies cardiovasculaires graves ont été exclus des essais cliniques. Aucune donnée de sécurité n’est disponible pour ces patients. Actuellement, l’érénumab doit être utilisé avec une prudence accrue chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires.

En raison des effets biologiques du CGRP, l'utilisation d'anticorps monoclonaux pour la prophylaxie de la migraine n'est pas recommandée dans les conditions suivantes :

grossesse
allaitement maternel
Contraception insuffisante ou manquante
maladie coronarienne
accident vasculaire cérébral
hémorragie cérébrale
maladie artérielle occlusive périphérique
maladies inflammatoires de l'intestin
BPCO
hypertension pulmonaire
M. Raynaud
Troubles de la cicatrisation des plaies
receveurs de greffe

De manière générale, étant donné que les études disponibles n'ont jusqu'à présent inclus que des patients sans affections préexistantes pertinentes, une approche prudente doit être adoptée avec les patients présentant des comorbidités chroniques.

dosage

L'érénumab est actuellement disponible en Allemagne sous forme d'auto-injecteur aux doses de 70 mg et 140 mg. Le prix est identique pour les deux dosages. Des études comparant directement les doses de 70 mg et 140 mg n'ont montré aucune différence significative d'efficacité. Seule la fréquence de la constipation, un effet indésirable, a augmenté avec la dose la plus élevée. Cependant, l'étude LIBERTY a testé uniquement la dose de 140 mg par rapport à un placebo chez des patients souffrant de migraine épisodique et ayant présenté plusieurs échecs thérapeutiques avec des traitements prophylactiques standards. La notice d'information indique également que les patients de l'étude atteints de migraine chronique et ayant déjà interrompu deux ou trois traitements antérieurs auraient plus fréquemment bénéficié de la dose de 140 mg. Par conséquent, bien que la dose recommandée selon la notice d'information soit de 70 mg d'érénumab toutes les quatre semaines, certains patients peuvent tirer profit d'une dose de 140 mg toutes les quatre semaines. Si l'effet est insuffisant et que la tolérance est acceptable, une augmentation de la dose à 140 mg peut être envisagée.

Durée du traitement

Selon les informations relatives au produit, l'arrêt du traitement par érénumab doit être envisagé après trois mois si aucune réponse suffisante n'a été observée d'ici là.

Chez la majorité des patients ayant répondu au traitement, une amélioration clinique a été observée dans les trois mois. La tenue d'un journal numérique des céphalées s'est avérée utile pour évaluer la réponse au traitement. En pratique clinique, l'application dédiée à la migraine pour iOS ou Android, qui permet de documenter directement l'évolution de la maladie, a démontré son efficacité.

L'objectif du traitement

La notice d'information du médicament ne fournit pas de définition opérationnelle du paramètre cible « réponse ». De même, les conditions justifiant une éventuelle augmentation de la dose de 70 à 140 mg ne sont pas clairement définies. Dans les études, une réduction de 50 % du nombre de jours de migraine par mois a été retenue comme critère d'efficacité. Cet objectif est également adapté à la pratique clinique dans le traitement de la migraine épisodique. Cependant, en cas de migraine chronique résistante aux autres traitements, une réduction de 30 % du nombre de jours de migraine par mois doit être considérée comme une réponse cliniquement pertinente. Pour un patient, même une diminution de l'intensité de la douleur migraineuse représente une amélioration significative. Si la fréquence des migraines ne diminue pas significativement, mais que la consommation d'antalgiques et/ou de triptans diminue de 50 % dans la migraine épisodique ou de 30 % dans la migraine chronique, alors, d'un point de vue clinique, une réponse au traitement peut être envisagée.

Début de l'effet

Une différence majeure entre l'érénumab et les traitements prophylactiques oraux classiques réside dans sa rapidité d'action. Les données des études montrent un effet significatif dès le premier mois. En revanche, aucune amélioration significative supplémentaire n'est observée après les deux premiers mois ; l'effet obtenu se stabilise. Le traitement ne doit pas être poursuivi pendant plus de trois mois si les objectifs d'efficacité fixés ne sont pas atteints. En cas d'inefficacité, la durée maximale d'utilisation de l'érénumab est donc de trois mois.

Examen de la nécessité d'un traitement à long terme

Les informations de prescription recommandent toujours d'évaluer régulièrement la nécessité de poursuivre le traitement, même après les trois premiers mois. Cela signifie que l'efficacité soutenue, seule justification de la poursuite du traitement, doit également être documentée. Le moyen le plus simple d'y parvenir est l'application Migraine, qui agrège les données d'efficacité au fil du temps et les présente de manière objective. Dans les études sur l'érénumab, les patients se sont vu proposer un traitement continu par érénumab lors des phases d'extension en ouvert suivant les phases de l'étude en double aveugle. Les données à long terme obtenues au cours des cinq dernières années démontrent la bonne efficacité et la bonne tolérance continues de l'érénumab. Malheureusement, les données sur l'évolution spontanée de la migraine après l'arrêt de l'érénumab n'ont pas été recueillies. Par conséquent, la durée optimale de poursuite d'un traitement efficace par érénumab reste actuellement incertaine.

Les informations relatives au produit ne précisent pas de durée maximale d'efficacité d'un traitement par anticorps monoclonal pour la prophylaxie de la migraine. Il en va de même pour les réglementations concernant les variations de pratique selon les pays. Conformément à ces réglementations, le traitement ne doit être interrompu qu'après un maximum de trois mois si la réponse est insuffisante.

En revanche, l'addendum aux recommandations de la Société allemande de neurologie suggère explicitement : si le traitement est efficace, une tentative d'arrêt doit être effectuée après six à neuf mois pour vérifier si le traitement est toujours nécessaire.

Cela va même au-delà de la recommandation générale concernant l'utilisation d'un traitement prophylactique contre la migraine, qui stipule qu'un traitement efficace doit être réévalué après six à douze mois afin de déterminer sa nécessité, par une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement. L'explication avancée est que, dans les études sur les anticorps, où l'efficacité a été surveillée après l'arrêt du traitement, bien qu'une rechute soit survenue après cinq à vingt semaines, les valeurs initiales n'étaient pas encore atteintes.

Selon les recommandations de prescription, l'interruption d'un traitement efficace par anticorps monoclonal pour la prophylaxie de la migraine après une certaine période n'est pas obligatoire, mais constitue une simple recommandation. Outre les considérations économiques générales, des raisons médicales peuvent également justifier cette interruption. Au-delà de la question de savoir pourquoi poursuivre un traitement potentiellement inutile, il est légitime de s'interroger sur les raisons de le maintenir alors que ses conséquences à long terme sur la santé ne sont pas encore prévisibles. Si les symptômes de la migraine s'aggravent après l'arrêt du traitement et une pause thérapeutique, celui-ci peut être facilement repris. Toutefois, la décision d'interrompre le traitement – après six, neuf ou douze mois – et le moment opportun restent à la discrétion du médecin prescripteur.

Erenumab : Application pratique

D'après les informations fournies avec le produit, le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement des migraines. Un suivi régulier de l'évolution du traitement est essentiel (voir ci-dessus) afin de déterminer s'il convient de le poursuivre. L'utilisation d'une application dédiée à la migraine est recommandée à cet effet. Cette application aide notamment les utilisateurs à respecter les règles personnalisées de gestion de leurs maux de tête, à éviter les complications telles que les céphalées par abus médicamenteux et fournit des informations sur les options de traitement non médicamenteuses, comme la relaxation musculaire progressive.

Environ 50 % des patients souffrant de plus de 15 jours de céphalées par mois pendant au moins trois mois présentent une céphalée par abus médicamenteux (CAM) comme cause sous-jacente supplémentaire de l'augmentation de la fréquence des céphalées, en plus de leur céphalée primaire initiale. Contrairement à leur état initial, la plupart des personnes concernées constatent une réduction du nombre de jours de céphalées par mois et une amélioration de la réponse aux traitements de fond et de crise après une interruption de leur traitement. Par conséquent, un accompagnement, une information sur le lien de causalité et les conséquences de la céphalée par abus médicamenteux (CAM) sont essentiels. Les patients souffrant de CAM doivent observer une interruption suffisante de leur traitement avant de débuter un traitement par érénumab et être encouragés à respecter la règle des 10-20 : les analgésiques et les traitements spécifiques de la migraine ne doivent pas être utilisés plus de 10 jours par mois, et leur utilisation ne doit pas être interrompue pendant au moins 20 jours par mois.

Les injections sont administrées à l'aide d'un auto-injecteur à quatre semaines d'intervalle. De nombreux patients migraineux connaissent bien cet auto-injecteur, car un stylo quasi identique est également utilisé pour l'administration sous-cutanée de sumatriptan. Contrairement à cet auto-injecteur, il n'est pas utilisé lors des crises. Il est administré à intervalles fixes de quatre semaines (soit 28 jours) à titre préventif, selon un protocole de traitement défini. Cette immunothérapie est une forme d'immunisation passive. Les anticorps ne sont pas produits par l'organisme, mais sont fabriqués en laboratoire sous forme d'anticorps monoclonaux IgG2 entièrement humains, dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), grâce à la technologie de l'ADN recombinant. C'est pourquoi l'administration doit être répétée régulièrement. L'immunothérapie, ou « vaccination » passive, ne signifie pas que la maladie ne se manifestera plus. Elle réduit le risque de crises futures. Pendant la durée du traitement, l'érénumab est principalement éliminé par une voie de dégradation protéique non spécifique et a une demi-vie d'élimination d'environ 28 jours.

L’érénumab s’administre par voie sous-cutanée. L’injection peut être pratiquée dans l’abdomen, la cuisse ou la face externe du bras. Il convient de changer de site d’injection à chaque fois. Les injections ne doivent pas être pratiquées sur une peau sensible, lésée, rouge ou indurée. L’auto-injecteur est à usage unique. Par précaution, l’utilisation de l’érénumab est déconseillée pendant la grossesse. Une contraception efficace est donc indispensable.

Le médicament doit être conservé au réfrigérateur entre 2 et 8 °C et ne doit pas être congelé. L’auto-injecteur doit être conservé dans son emballage extérieur, à l’abri de la lumière. Si le médicament est conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C), il doit être utilisé dans les 14 jours ou jeté. La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Si elle est trouble, contient des flocons, des particules ou présente une coloration jaune, elle ne doit pas être utilisée. Pour éviter toute gêne au point d’injection, l’auto-injecteur doit être sorti du réfrigérateur avant l’injection et conservé à température ambiante pendant au moins 30 minutes, à l’abri des secousses, de la lumière directe du soleil et de toute autre source de chaleur.

Il n'est pas nécessaire d'augmenter progressivement la dose en raison d'éventuelles intolérances ou effets secondaires. Si une réponse est observée, l'effet peut se manifester rapidement, généralement en quelques jours. Les effets secondaires des traitements préventifs de la migraine antérieurs, tels que prise de poids, sautes d'humeur, fatigue, baisse d'énergie ou somnolence, ne sont pas attendus. Cependant, les données actuellement disponibles indiquent qu'il ne faut pas présumer que ce nouveau mécanisme d'action éliminera les migraines et permettra de vivre comme bon lui semble. Environ 70 % des patients souffrant de migraine épisodique et ayant déjà présenté un échec thérapeutique ne répondront probablement pas non plus à ce nouveau mécanisme d'action. Il est impossible, à ce jour, de prédire qui fera partie des 30 % de patients répondeurs.

Fremanezumab

L'anticorps monoclonal contre le CGRP, le frémanezumab (Ajovy®), a également été recommandé pour approbation par le Comité des médicaments à usage humain de l'EMA le 31 janvier 2019 et a été approuvé par la Commission européenne en avril 2019.

Ajovy® se distingue d'Aimovig® et d'Emgality®, entre autres, par son intervalle d'application : outre les applications mensuelles, une application trimestrielle est également disponible.

Le frémanezumab a été évalué chez 2 000 patients au total dans le cadre d'essais d'enregistrement. L'essai de phase III Halo EM a porté sur des patients souffrant de migraine épisodique, et l'essai de phase III Halo CM sur des patients souffrant de migraine chronique. L'essai Halo CM a comparé l'efficacité du frémanezumab à la dose de 225 mg administrée mensuellement et à la dose de 675 mg administrée trimestriellement, comparativement à un placebo, chez 1 130 patients. En moyenne, les patients ont présenté des crises de migraine 13,2 jours par mois (groupe frémanezumab mensuel), 12,8 jours par mois (groupe frémanezumab trimestriel) et 13,3 jours par mois (groupe placebo). Dans le groupe frémanezumab trimestriel, les patients ont reçu 675 mg de frémanezumab par voie sous-cutanée à l'inclusion. Les doses de placebo ont été administrées après des périodes de 4 et 8 semaines. Les patients recevant le frémanezumab mensuellement ont été traités par une dose initiale de 675 mg. Ils ont ensuite reçu 225 mg de frémanezumab au cours des semaines 4 et 8. Le critère d'évaluation principal était la réduction du nombre moyen de jours de céphalée par mois. Un jour de céphalée était défini comme la présence d'au moins quatre heures de symptômes par jour ou la prise d'un traitement spécifique de la migraine pendant la journée.

La réduction la plus significative a été observée dans le groupe recevant des doses mensuelles. Dans ce groupe, les patients ont constaté en moyenne 4,6 jours de migraine de moins par mois. 41 % des patients ont vu le nombre de jours de maux de tête par mois diminuer de moitié grâce à ce mode d'administration.
L'administration de frémanezumab tous les trois mois a permis d'observer une réduction de 4,3 jours par mois du nombre de jours de migraine. Dans ce groupe, 38 % des patients ont obtenu une réduction de 50 % du nombre de jours de céphalée.
En comparaison, le groupe placebo a présenté une réduction du nombre de jours de maux de tête par mois de seulement 2,5 jours. 18 % des participants du groupe placebo ont constaté une réduction de moitié du nombre de jours de maux de tête par mois.

L’autorisation de mise sur le marché précise l’utilisation du frémanezumab (comme de l’érénumab et du galcanezumab) chez les patients adultes souffrant de migraines au moins quatre jours par mois.

Le frémanezumab est le seul anticorps actuellement disponible pour lequel une efficacité significative a été démontrée, même avec une administration trimestrielle de 675 mg en trois doses mensuelles de 225 mg chacune

Ces anticorps sont approuvés pour le traitement préventif de la migraine épisodique et chronique. Le frémanezumab est actuellement le seul anticorps disponible dont l'efficacité significative a été démontrée, même avec une administration trimestrielle de 675 mg, répartie en trois doses mensuelles distinctes de 225 mg. À l'heure actuelle, il n'existe pas d'injection trimestrielle permettant d'administrer la dose correspondante de 675 mg en une seule injection. Par conséquent, même avec un traitement trimestriel, les patients nécessitent actuellement trois injections, administrées simultanément.

L’effet indésirable le plus fréquent était la douleur au point d’injection. Cette douleur ne différait pas significativement entre le groupe traité par frémanezumab et le groupe placebo.

Lorsqu'on utilise cette méthode pour prévenir la migraine, certains aspects fondamentaux doivent être pris en compte :

Les anticorps monoclonaux sont des médicaments onéreux. À l'heure actuelle, aucune étude comparative n'existe avec les traitements préventifs de la migraine actuellement recommandés. La comparaison des données d'efficacité avec les médicaments existants ne révèle aucune supériorité notable en termes d'efficacité. Le principal avantage réside dans le fait que les patients ne répondant pas aux traitements existants, présentant des contre-indications ou une intolérance à ces derniers, peuvent bénéficier d'une efficacité accrue grâce aux anticorps monoclonaux. Pour des raisons de rapport coût-efficacité, ces nouvelles options thérapeutiques devraient donc être proposées aux patients pour lesquels la prophylaxie de la migraine recommandée s'est avérée inefficace.
L'anticorps monoclonal doit être administré par injection sous-cutanée à l'aide d'un auto-injecteur.
Cet anticorps monoclonal possède une durée d'action très longue, avec une demi-vie d'environ quatre semaines. Cela signifie qu'après un mois, environ 50 % du principe actif circule encore dans le sang et reste actif. S'agissant d'une classe de médicaments très récente, les effets à long terme d'une utilisation prolongée ne peuvent pas encore être évalués avec certitude.
L'immunothérapie préventive de la migraine ne constitue pas un traitement curatif. Seuls 30 % environ des patients n'ayant pas répondu de manière satisfaisante aux traitements préventifs antérieurs peuvent espérer une réduction de leurs crises migraineuses de 50 % ou plus. Cet effet est peu probable chez 70 % des patients traités. Même chez la majorité des patients atteignant ce niveau d'efficacité, des crises migraineuses surviendront encore, nécessitant un traitement médicamenteux de crise.

Galcanezumab

Après l'érénumab (Aimovig®) le 1er novembre 2018, l'anticorps monoclonal galcanézumab (Emgality®) est devenu disponible en Allemagne pour la prophylaxie de la migraine le 1er avril 2019. Le galcanézumab est approuvé dans l'UE depuis novembre 2018. Il est approuvé pour la prévention de la migraine chez les adultes qui souffrent de crises de migraine au moins quatre jours par mois.

Le galcanézumab est un anticorps monoclonal humanisé. Contrairement à l'érénumab, le galcanézumab et le frémanézumab n'agissent pas indirectement en inhibant le récepteur du CGRP. Ils neutralisent directement la molécule messagère CGRP.

Au début du traitement, une dose de charge de 240 mg est administrée. Elle est suivie d'injections de 120 mg tous les mois.

Comme l’érénumab, le galcanézumab s’auto-administre par injection sous-cutanée à l’aide d’un auto-injecteur. Une dose de charge initiale de 240 mg est administrée, suivie d’injections de 120 mg chaque mois.

Le galcanézumab a été étudié dans trois essais de phase 3 de grande envergure : Evolve 1, Evolve 2 et Regain.

L'étude Evolve 1, menée auprès de 858 patients, a révélé que 62,3 % d'entre eux ont pu réduire de moitié, voire plus, le nombre de jours de céphalée par mois. Cet effet a été observé chez 38,6 % des patients ayant reçu un placebo.

Dans l'étude Evolve 2, menée auprès de 915 patients, 59,3 % des patients traités par galcanézumab ont constaté une réduction de moitié de leur nombre de jours de céphalée par mois. Le placebo a entraîné une réduction de moitié du nombre de jours de céphalée par mois chez 36 % des patients. En moyenne, les patients recevant 120 mg de galcanézumab ont présenté 4,3 jours de migraine en moins par mois, tandis que ceux recevant le placebo ont constaté une réduction de 2,3 jours par mois. Le nombre de jours de migraine par mois à l'inclusion était de 9,1 dans le groupe galcanézumab et de 9,2 dans le groupe placebo.

L'étude Regain a porté sur des patients souffrant de migraine chronique. Le galcanezumab a réduit le nombre de jours de céphalée par mois de 4,8 jours, par rapport à une valeur initiale de 19,4 jours. Le traitement par placebo a entraîné une réduction de 2,7 jours de céphalée par mois, par rapport à une valeur initiale de 19,6 jours.

La tolérance au galcanezumab était similaire à celle du placebo.

Emgality® est fourni sous forme de stylo prérempli. Les conditionnements contiennent deux ou trois auto-injecteurs. Les patients peuvent utiliser cet auto-injecteur pour s'administrer eux-mêmes le médicament par voie sous-cutanée. L'injection peut se faire dans l'abdomen, la cuisse, le haut du bras ou les fesses.

La procédure AMNOG, importante pour l’utilisation clinique des anticorps monoclonaux galcanezumab (Emgality®) et fremanezumab (Ajovy®) approuvés en 2019, n’avait pas encore été achevée au moment de la rédaction.

Suite à l'évaluation positive des bénéfices, une dérogation nationale a également été accordée pour Emgality®. Cette dérogation s'applique à compter du 1er avril 2020, mais uniquement au groupe de patients pour lequel un bénéfice supplémentaire considérable a été constaté.

Le 19 septembre 2019, le G-BA (Comité mixte fédéral) a conclu qu'Emgality® offre un bénéfice supplémentaire considérable. Ceci s'applique aux patients qui ne répondent pas, ne sont pas aptes à ou ne tolèrent pas les traitements ou classes de médicaments suivants : métoprolol/propranolol, flunarizine, topiramate, amitriptyline, acide valproïque et toxine botulique de type A (pour la migraine chronique).

Anticorps monoclonaux anti-CGRP : possibilités et limites

Quel est l'avantage supplémentaire par rapport aux thérapies existantes ?

L'efficacité d'un nouveau médicament par rapport aux traitements existants est déterminée en comparant son efficacité, sa tolérance et son innocuité. Les études comparant l'efficacité des traitements prophylactiques de la migraine utilisent généralement la réduction du nombre de jours de migraine par mois. Cependant, la comparaison de la réduction moyenne des différents principes actifs avec un placebo révèle une réduction de seulement un à quatre jours par mois. Cela peut paraître décourageant au premier abord, surtout pour les patients souffrant de 15 jours de migraine ou plus par mois. Il s'agit toutefois de valeurs moyennes, utilisées uniquement pour examiner la supériorité statistique d'une substance par rapport à un placebo. Le calcul inclut à la fois les patients qui répondent très bien au traitement et ceux pour qui il est inefficace. Les études sur l'efficacité des anticorps anti-CGRP montrent désormais une efficacité similaire aux médicaments déjà approuvés pour la prévention de la migraine. La réduction du nombre de jours de migraine par mois est d'environ un à trois. En moyenne, les anticorps anti-CGRP ne présentent pas une efficacité supérieure aux médicaments actuellement approuvés. Par conséquent, aucun bénéfice supplémentaire n'est démontré en termes d'efficacité pour les patients qui répondent déjà aux traitements prophylactiques existants. Ce constat a également été confirmé par le Comité fédéral mixte (G-BA). La situation est toutefois différente si les patients ne répondent pas aux médicaments existants, ne les tolèrent pas ou s'il existe des contre-indications. Cela signifie, par exemple, que la prise de ces médicaments est impossible en raison d'autres maladies.

Comment fonctionnent les anticorps anti-CGRP chez ces patients ?

Dans ce contexte, les anticorps anti-CGRP peuvent être efficaces chez environ un tiers des patients. Par conséquent, le G-BA (Comité mixte fédéral) a établi un bénéfice supplémentaire considérable des anticorps anti-CGRP chez les patients adultes souffrant d'au moins quatre jours de migraine par mois et pour lesquels les traitements prophylactiques classiques se sont révélés inefficaces, mal tolérés ou contre-indiqués. Les anticorps anti-CGRP présentent également d'autres avantages : une titration posologique lente n'est pas nécessaire. Ceci permet un effet rapide, ce qui est important pour de nombreux patients et favorise l'observance du traitement.

Parmi ce groupe, quels patients, pour lesquels les traitements précédents se sont avérés inefficaces, répondent aux nouveaux anticorps ?

Il est impossible de prédire quels patients répondront au traitement, notamment ceux pour qui les traitements prophylactiques classiques se sont révélés inefficaces, mal tolérés ou contre-indiqués. Chaque patient a environ 30 % de chances de constater une réduction du nombre de jours de migraine. Cependant, cela signifie également que les anticorps seront inefficaces chez environ 70 % des patients. Un suivi rigoureux de l'efficacité du traitement est donc essentiel. En l'absence d'effet significatif après trois mois, le traitement doit être interrompu. Des applications de santé numérique, comme l'application migraine, peuvent également être utilisées pour suivre l'évolution du traitement.

Est-il judicieux de changer d'anticorps anti-CGRP si le premier n'a montré aucune efficacité ?

À ce jour, aucune étude contrôlée n'a démontré qu'un changement d'anticorps puisse être efficace si un autre anticorps s'est révélé inefficace. Les trois anticorps ne présentent pratiquement aucune différence d'efficacité significative par rapport aux placebos ; des comparaisons directes font encore défaut.

Quelle est la tolérance en pratique clinique courante ?

Les effets secondaires courants incluent des réactions d'hypersensibilité telles que des éruptions cutanées, un gonflement et un œdème au point d'injection, des démangeaisons ou des crampes musculaires. En revanche, les effets secondaires comme la prise de poids, les changements d'humeur, la fatigue, les troubles cognitifs ou les vertiges sont rares avec les anticorps anti-CGRP. D'après les connaissances actuelles, ils sont bien tolérés.

Les nouveaux médicaments permettent-ils aux patients de se débarrasser complètement de leurs migraines ?

Nombreux sont les patients qui espèrent qu'un traitement spécifique mettra fin à leurs migraines une fois pour toutes, leur permettant ainsi de vivre pleinement leur vie. Or, il s'agit d'une illusion, comme le démontrent les chiffres que j'ai présentés. Les traitements contribuent à réduire la fréquence des crises. Les anticorps, au mieux, peuvent agir sur les mécanismes déclencheurs de la migraine. Pour les personnes concernées, il est essentiel d'adapter leur mode de vie à l'augmentation du risque de crises. Par conséquent, même en cas de traitement par anticorps, une connaissance approfondie de la maladie et des mesures préventives spécifiques, notamment par une modification du mode de vie, demeurent cruciales.

Les anticorps anti-CGRP sont-ils également efficaces contre d'autres types de maux de tête ?

Dans l'UE, les anticorps anti-CGRP ne sont actuellement approuvés que pour le traitement préventif de la migraine. L'anticorps galcanézumab s'est également révélé efficace dans la prévention des crises de céphalées en grappe – il est déjà approuvé pour cette indication aux États-Unis. L'Agence européenne des médicaments (EMA) n'a pas indiqué qu'elle accorderait une autorisation pour cette indication. Aucune autorisation n'est prévue pour le traitement des céphalées par abus médicamenteux. Par conséquent, avant d'utiliser des anticorps, ce type de céphalée doit être traité par une interruption du traitement médicamenteux.

Les anticorps anti-CGRP peuvent-ils également être utilisés chez les enfants ?

À ce jour, aucune donnée d'étude contrôlée n'est disponible chez les enfants et les adolescents. Des études pertinentes sont actuellement en cours. Il reste à déterminer si les anticorps seront également efficaces chez ces jeunes patients.

Combien de temps les patients doivent-ils utiliser des anticorps anti-CGRP ? À vie, ou peut-on interrompre le traitement à un moment donné ?

Il existe différents paramètres cibles pour une thérapie réussie, spécifiés dans les recommandations de la DGN (Société allemande de neurologie). Selon ces recommandations, le traitement est considéré comme efficace si le nombre moyen de jours de céphalée par mois est réduit d'au moins 50 % par rapport au traitement précédent sur une période d'au moins trois mois, ou si l'on observe une amélioration significative des symptômes de la céphalée. Si un patient atteint ces critères d'efficacité, il peut envisager d'interrompre le traitement après environ neuf à douze mois afin de déterminer s'il est toujours nécessaire. Cette approche est suggérée dans les recommandations de la DGN. Cependant, elle n'est pas imposée par la notice du produit, la résolution du G-BA (Comité mixte fédéral) ni la réglementation régissant la pratique médicale au niveau national.