Am 29.11.2017 wurden im New England Journal of Medicine die Ergebnisse von zwei Studien zur Wirksamkeit von Antikörpern gegen CGRP zur Vorbeugung der chronischen bzw. der episodischen Migräne publiziert1,2. Die Antikörpertherapie zielt auf ein Molekül, das spezifisch für Entzündungen, Sensitivierung und Schmerz im Migräneanfall eine Schlüsselrolle spielt. Nachstehend werden die aktuellen Fakten zusammengefasst.

Aktuelle Fakten zur Migräne

  • Migräne ist die dritthäufigste Erkrankung der Welt (hinter Zahnkaries und Spannungskopfschmerzen) mit einer geschätzten globalen Einjahres-Prävalenz von 14,7%. D.h. etwa eine von sieben Personen erleidet innerhalb eines Jahres Migräneattacken. Im Alter zwischen 30 und 40 Jahren ist nahezu jede dritte Frau betroffen.
  • Migräne ist häufiger als Diabetes, Epilepsie und Asthma zusammen.
  • Chronische Migräne betrifft etwa 2% der Weltbevölkerung. Die World Health Organization (WHO) schätzt, dass zwischen 127 und 300 Millionen Menschen weltweit an chronischer Migräne erkrankt sind.
  • Migräne betrifft dreimal so viele Frauen wie Männer.
  • Jeden Tag sind in Deutschland 900.000 Menschen betroffen. 100.000 Menschen sind wegen Migräne pro Tag arbeitsunfähig und bettlägerig.
  • 8,3 Millionen Deutsche nehmen im Mittel jeden Tag eine Kopfschmerztablette über Selbstmedikation.
  • 58.853 Triptan-Einzeldosen, das sind spezielle Migränemittel für die Attackenbehandlung, werden im Mittel jeden Tag in Deutschland eingenommen
  • Mehr als die Hälfte der Betroffenen erlebt eine schwere Beeinträchtigung durch die Anfälle.
  • Migräne beginnt oft in der Pubertät. Am stärksten behindert sie im Alter zwischen 35 und 45 Jahren. Aber auch viele junge Kinder sind betroffen. In den letzten Jahren zeigt sich besonders bei Kindern eine starke Zunahme.
  • Migräne steht weltweit an siebter Stelle der am meisten beeinträchtigenden Krankheiten und die führende Ursache der Behinderung unter allen neurologischen Erkrankungen.
  • Es wird geschätzt, dass die deutsche Bevölkerung 32 Millionen Arbeitstage durch Migräne verliert.
  • Schwere Migräneattacken werden von der Weltgesundheitsorganisation unter die am meisten behindernden Krankheiten eingestuft, vergleichbar mit Demenz, Querschnittlähmung, bei der alle vier Gliedmaßen, also sowohl Beine als auch Arme, betroffen sind und aktiver Psychose.
  • Migräne und chronische Kopfschmerzen sind zweithäufigster Grund für kurzfristige Arbeitsunfähigkeit.
  • Arbeitsunfähigkeit durch Migräne allein kostet 3,1 Milliarden Euro pro Jahr in Deutschland, berechnet auf der Grundlage von 32 Millionen verlorenen Tagen.
  • Das Risiko für Depression, Angsterkrankungen und Suizid ist bei Betroffen 3 bis 7-mal höher als bei Gesunden.
  • Das Risiko für Kreislauferkrankungen, Herzinfarkt und Schlaganfall ist 1,5 bis 2-mal höher als bei gesunden Individuen. Dies trifft besonders für junge Frauen unter 45 Jahren zu.
  • Es ist wissenschaftlich gesichert, dass Migräne eine genetische Grundlage hat. Mittlerweile sind 44 Genvarianten auf 38 Risikogenen für Migräne bekannt.
  • Eines der am häufigsten Gesundheitsprobleme, das mit wissenschaftlich ungesicherten unkonventionellen Therapien behandelt werden, ist Kopfschmerz.
  • Weltweit werden im Mittel während des sechsjährigen Medizinstudiums nur ca. zwei bis vier Stunden für Informationen über Kopfschmerzdiagnose und -behandlung angeboten.
  • Trotz der belegten Effektivität des Einsatzes von Fachkrankenschwestern für die Kopfschmerzbehandlung gibt es keine spezialisierte Ausbildung in Deutschland.
  • Migräne und andere Kopfschmerzen wurden erstmals 1988 von der International Headache Society (IHS) international einheitlich klassifiziert und es wurden operationalisierte diagnostische Kriterien beschrieben. Die internationale Klassifikation der Kopfschmerz-Erkrankungen, 3. Auflage (ICHD-3) beta wurde 2013 veröffentlicht. Sie ist von der Weltgesundheitsorganisation anerkannt. Forscher und Kliniker weltweit beziehen sich auf diese international gültigen diagnostischen Kriterien. Es werden heute 367 Hauptdiagnosen von Kopfschmerzen unterschieden. Für keine andere neurologische Erkrankung gibt es ein vergleichbares differenziertes Diagnose- und Klassifikationssystem.

Die Fakten zur Migräne-Entstehung

Heute ist bekannt, dass Migränepatienten in ihren Erbanlagen zahlreiche Besonderheiten aufweisen. Mittlerweile sind 38 Genorte mit 44 Genvarianten bekannt, die das Risiko, mit Migräne reagieren zu können, erhöhen. Diese Genvarianten steuern zum einen die Reizübertragung, die Reizempfindlichkeit und Reizverarbeitung. Zum anderen steuern diese Genvarianten auch die Regulation der Energieversorgung von Nervenzellen und die Regulation der Arterienwände. Arterienwände darf man sich nicht als eine Art leblosen Schlauch vorstellen. Vielmehr sind die Ummantelungen der Blutgefäße das größte endokrine Organ in unserem Körper. Hier werden zahlreiche Botenstoffe produziert, die die Durchblutung und auch Entzündungsreaktionen regulieren. Dort werden auch viele Substanzen aktiviert, die für wichtige Steuerungsvorgänge in unserem Körper relevant sind. Eine Störung der Energieversorgung, z.B. durch oxidativen Stress, kann diese Regulation ins Ungleichgewicht bringen und Fehlfunktionen bedingen. So spielen sowohl die Erbanlagen als auch Umweltfaktoren, Verhaltensfaktoren und soziale Faktoren eine maßgebliche Rolle bei der Entstehung von Migräneattacken.

Die Besonderheiten der Migräneanlagen führen dazu, dass Betroffene Reize sehr intensiv wahrnehmen können. Sie sind auch in der Lage, sehr aktiv und differenziert Reize zu unterscheiden. Treten Reize wiederholt auf, gewöhnen sich Migränepatienten nicht daran, sondern können diese sehr differenziert aufnehmen, eine sogenannte Reizadaption und eine Ablenkung an Reize findet kaum statt. Folge ist, dass Migränepatienten bildlich gesprochen den Wasserhahn schon drei Zimmer weiter tropfen hören. Sie haben schon Antworten auf Fragen, die noch gar keiner gestellt hat. Sie färben Gedanken und Wahrnehmungen viel intensiver mit Emotionen. Sie nehmen Veränderungen in der Umwelt sehr schnell wahr, hängt z.B. ein Bild schief an der Wand, bemerken sie dies sofort und verspüren den Impuls, dieses geradezurichten. Diese schnelle und aktive Vermittlung von Reizen kann auch zu sehr bedeutsamen Leistungen führen. Viele berühmte Menschen, die Großartiges geleistet haben, litten auch an Migräne. Beispiele sind Marie Curie, die als Studentin nahezu täglich an schweren Migräneattacken gelitten hat und später als einziger Mensch auf zwei wissenschaftlichen Gebieten jeweils einen Nobelpreis erhalten hat. Richard Wagner hat in seiner Oper „Siegfried“ im ersten Takt seine eigene Migräne vertont und den pulsierenden und hämmernden Kopfschmerz in Töne umgesetzt und sogar seiner visuellen Migräneaura musikalisch ein Denkmal gesetzt. Auch Vincent van Gogh hat auf die Leinwand gebracht, wie das Sehen während der visuellen Aura die Wahrnehmung verändert. Weitere Beispiele sind Charles Darwin, Alfred Nobel, Salvador Dali, Claude Debussy, Frederic Chopin und viele andere mehr. Wichtig ist dabei, dass man mit diesen besonderem „Betriebssystem“ so umgeht, dass das eigene Verhalten und die Lebensgestaltung eine möglichst störungsfreie Arbeitsweise ermöglicht. Die wichtigste Regel dabei ist die Regelmäßigkeit und der Gleichtakt, so dass alles zu Schnelle, alles zu Viele, alles zu Plötzliche und alles zu Impulsive im Alltag vermieden werden kann und einer Reizüberaktiverung mit Erschöpfung der nervalen Energie dadurch vorgebeugt wird.

Fakten zu CGRP

Erstmalig ist es gelungen, spezifische Antikörper gegen Botenstoffe zu entwickeln, die die Entzündung an den Arterien der Hirnhäute bedingen. Gibt man sogenannte monoklonalen Antikörper, kann die Wirkung dieser Entzündungsstoffe für einige Wochen gestoppt werden und die Wahrscheinlichkeit für Migräneattacken deutlich reduziert werden. Dabei spielt das sogenannte CGRP, ein Entzündungsprotein, eine zentrale Rolle. Aktuell werden vier Antikörper dagegen entwickelt und in zahlreichen Studien getestet.

Die jetzt verfügbaren Antikörper haben in sehr groß angelegten internationalen Studien alle ihre Wirksamkeit belegt. Es gibt Antikörper, die gegen CGRP direkt wirken oder aber den Rezeptor für CGRP blockieren. Sie müssen im Abstand von ca. 4 Wochen verabreicht werden.

Der Antikörper (blau) gegen den CGRP-Rezeptor (orange) blockiert und schützt diesen vor CGRP. CGRP kann diesen nicht mehr erreichen, aktivieren und Entzündung sowie Schmerz auslösen.

Die neue Immuntherapie ist im Gegensatz zu allen anderen bisher verfügbaren vorbeugenden Medikamenten erstmals spezifisch für die Migränevorbeugung entwickelt worden. Eine langsame Aufdosierung aufgrund von Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen ist nicht erforderlich. Der Wirkeintritt ist schnell initial innerhalb von wenigen Tagen zu erwarten, bei den bisherigen konventionellen vorbeugenden Medikamenten wird dieser oft erst nach Wochen oder gar Monaten erreicht. Nebenwirkungen der bisherigen migränevorbeugenden Mittel wie z.B. Gewichtszunahme, Stimmungsveränderungen, Müdigkeit, Antriebsreduktion oder Benommenheit treten nicht auf. Im Gegensatz zu den bisherigen Medikamenten, die häufig schon nach kurzer Zeit aufgrund solcher Nebenwirkungen abgesetzt werden, bleiben die behandelten Patienten aufgrund der Verträglichkeit und Wirksamkeit nachhaltig bei diesem Therapieprinzip.

Fremanezumab reduziert Migränehäufigkeit in Phase 3 Studie bei chronischer Migräne

Die prophylaktische Gabe von Fremanezumab reduziert signifikant die Anzahl der Kopfschmerztage pro Monat bei Patienten, die an chronischer Migräne leiden. Die Substanz kann im Abstand von ein Monat oder im Abstand von drei Monaten gegeben werden. In einer am 29.11.2017 im New England Journal of Medicine1 publizierten Phase-3-Studie bestätigte sich die klinische Wirksamkeit.

In die Studie wurden 1.130 Patienten, die an chronischer Migräne litten, aufgenommen. Bei der chronischen Migräne treten Kopfschmerzen an mehr als 15 Tagen im Monat auf, mindestens 8 Tage dabei entsprechen dem typischen Bild von Migräneattacken. Die Patienten wurden in drei gleichgroße Gruppen zufällig aufgeteilt. Die erste Gruppe erhielt zu Beginn der Behandlung 675 mg Fremanezumab als Einzeldosis, im Abstand von 4 und 8 Wochen wurde jeweils eine wirkstofffreie Substanz (Plazebo) injiziert. Die zweite Gruppe erhielt zu Beginn 675 mg Fremanezumab, im Abstand von 4 und 8 Wochen jeweils 225 mg Fremanezumab. Die dritte Gruppe wurde an den jeweiligen Zeitpunkten mit einem wirkstofffreien Plazebo behandelt.

Nach 12 Wochen wurde die Reduktion der Kopfschmerztage pro Monat um mindestens 50% untersucht. Der Prozentsatz der Patienten, die diese Reduktion um mindestens 50% in ihrer Attackenhäufigkeit erreichten, war:

  • 38% in der Gruppe, die Fremanezumab vierteljährlich erhielt
  • 41% in der Gruppe, die Fremanezumab mit monatlicher Behandlung erhielt und
  • 18% in der Placebogruppe.

Placebo war in beiden Gruppen signifikant hinsichtlich der Wirksamkeit unterlegen (P < 0.001).

Unerwünschte Ereignisse wurden bei 64% der Patienten berichtet, die Placebo erhielten, 70% der Patienten, die Fremanezumab im Vierteljahresabstand erhielten und 71% bei den Patienten, die Fremanezumab im Monatsabstand erhielten. Die unerwünschten Begleitwirkungen waren von leichter bis mittelstarker Intensität bei 95-96% der Patienten in den 3 Gruppen. Am häufigsten traten Nebenwirkungen in Form von Schmerzen an der Injektionsstelle auf. Diese traten bei 30% der Patienten auf, die Fremanezumab im Dreimonatsabstand erhielt, bei 26%, die Fremanezumab im Monatsabstand erhielten und 28% der Patienten, die Placebo erhielten. Unerwünschte Begleitereignisse führten bei 1% zum Studienabbruch in der Vierteljahresgruppe, bei 2% in der Monatsgruppe und bei ebenfalls 2% in der Placebogruppe.

Die Patienten können nach Beendigung der Doppelblindstudie weiter mit dem Antikörper behandelt werden, um die Wirksamkeit und die Sicherheit über Langzeitanwendung zu analysieren. Die Studienergebnisse sind konsistent mit den vorherigen Dosisfindungsstudien bei chronischer Migräne. Die Autoren äußern, dass weitere Studien bei Patienten mit Migräne und deren häufigen Begleiterkrankungen erforderlich sind.

Erenumab zeigt eine Attackenreduktion in Phase-3-Studie bei episodischer Migräne.

In der gleichen Ausgabe des New England Journal of Medicine am 29.11.2017 werden auch neue Daten zu Erenumab in der Vorbeugung der episodischen Migräne publiziert. Dabei wurde Erenumab subcutan im Abstand von 4 Wochen in einer Dosierung von 70 mg oder 41 mg verabreicht. Die Analyse zeigte, dass der Antikörper signifikant die Migränehäufigkeit, den Effekt der Migräne auf die täglichen Aktivitäten sowie die Notwendigkeit für die Anwendung von Migräneakutmedikamenten im Zeitraum von 6 Monaten reduziert.

In der Studie wurden 955 Patienten behandelt. 317 erhielten Erenumab 70 mg, 319 Erenumab 140 mg und weitere 319 Patienten eine wirkstofffreie Placebobehandlung. Zu Beginn der Studie betrug die mittlere Häufigkeit 8,3 der Migränetage pro Monat.

Rate der mindestens 50%-iger Reduktion der Migränetage pro Monat im Vergleich vor Behandlung mit der Häufigkeit während der doppelblinden Behandlungsphase (2)

Die Wirksamkeitsparameter wurden nach 4-6 Monaten Behandlung analysiert. Dabei zeigten sich folgende Ergebnisse:

Die Anzahl der Migränetage wurde reduziert um

  • 3,2 Tage in der 70 mg Erenumab-Gruppe
  • 3,7 Tage in der 140 mg Erenumab-Gruppe
  • 1,8 Tage in der Placebogruppe (P < 0.001 für jede Dosierung gegenüber Placebo)

Eine mehr als 50%ige Reduktion in der mittleren Anzahl der Migränetage pro Monat wurde erzielt für

  • 43,3% der Patienten in der 70 mg Erenumab-Gruppe
  • 50% der Patienten in der 140 mg Erenumab-Gruppe
  • 26,6% in der Placebogruppe (P < 0.001 für jede Dosierung gegenüber Placebo)

Die Anzahl der Tage mit Notwendigkeit für die Einnahme von Migräneakutmitteln wurde reduziert auf

  • 1,1 Tage in der 70 mg Erenumab-Gruppe
  • 1,6 Tage in der 140 mg Erenumab-Gruppe
  • 0,2 Tage in der Placebogruppe (P < 0.001 für jede Dosierung gegenüber Placebo)

Die körperliche Behinderung verbesserte sich um folgende Scores:

  • 4,2 Punkte in der 70 mg Erenumab-Gruppe
  • 4,8 Punkte in der 140 mg Erenumab-Gruppe
  • 2,4 Punkte in der Placebogruppe (P < 0.001 für jede Dosierung gegenüber Placebo)

Die täglichen Aktivitäten verbesserten sich bezüglich der analysierten Scores um:

  • 5,5 Punkte in der 70 mg Erenumab-Gruppe
  • 5,9 Punkte in der 140 mg Erenumab-Gruppe
  • 3,3 Punkte in der Placebogruppe (P < 0.001 für jede Dosierung gegenüber Placebo)

Die Häufigkeit und die Schwere von unerwünschten Begleitereignissen waren in etwa gleich häufig innerhalb der Gruppen, die Erenumab erhielten oder denen Placebo verabreicht wurde.

Die Autoren schließen aus diesen Daten, dass Erenumab eine wirksame Substanz in der Vorbeugung der episodischen Migräne darstellen kann. Es sind weitere Studien zur Analyse der langfristigen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich. Auch die langfristige Wirksamkeit und die Nachhaltigkeit der klinischen Effekte muss in weiteren Studien näher aufgeschlüsselt werden.

Und was bedeuten die Ergebnisse für die Versorgung?

Die umfangreichen Analysen zeigen, dass die neuen Substanzen nur für einen Teil der Patienten eine klinische Wirkung entfalten. Betrachtet man die Mittelwerte bezüglich der Reduktion der Kopfschmerztage pro Monat, sind die Veränderungen im Vergleich zur Placebowirkung signifikant aber klinisch in ähnlichen Bereichen, wie die schon verfügbaren vorbeugenden Medikamente. Migräneattacken können weiter auftreten.

Ihre Häufigkeit kann im Mittel im Vergleich zu Placebo um ca. 25% reduziert werden. Allerdings gibt es auch Patienten, die sehr gut auf die Behandlung ansprechen und bei denen die Kopfschmerzen nahezu komplett aufhören. Zu erklären ist dieser Effekt dadurch, dass CGRP nur eines von mehreren Überträgerstoffen ist, die bei der Entstehung der Migräne bedeutsam sind.

Dies ist auch so zu erwarten. Wenn mindestens 38 Risikogene und 44 Genvarianten für die verschiedenen Mechanismen bei der Migräne verantwortlich sind, besteht eine komplexe Grundlage mit verschiedensten Wegen im Nervensystem um Migräneattacken zu generieren. Patienten bei denen CGRP ganz im Vordergrund steht, können bei entsprechender Behandlung auf eine bedeutsame Linderung hoffen.

Andere Betroffene, bei denen weitere Mechanismen im Vordergrund stehen, müssen auf zukünftige Therapieentwicklungen warten.

Die neuen Substanzen eröffnen jedoch erstmals in der Menschheitsgeschichte eine spezifische Vorbeugung der Migräne durch direkten Eingriff in die Entstehungsmechanismen. Während frühere Migränemittel nur zufällig ihre Wirksamkeit im Rahmen des Einsatzes bei anderen Erkrankungen gezeigt haben, wurden die neuen Antikörper spezifisch zur Migränevorbeugung entwickelt. Sie eröffnen neue Hoffnung für Patienten, denen bisher nicht ausreichend geholfen werden kann. Von Vorteil ist, dass die neuen Antikörper außerhalb der Bluthirnschranke wirken und damit zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel, Veränderungen von Emotionen und Gewichtszunahme nicht zu erwarten sind.

Wenn auch bei einigen Patienten eine Reduktion der Attacken-Häufigkeit um 100% zu verzeichnen war, sprachen andere Patienten nicht auf die Behandlung an. Der Grad der Wirkung variiert sehr zwischen den behandelten Studienteilnehmern.

Die neuen Erkenntnisse zeigen, dass historisch eine neue Tür zur Behandlung der Migräne geöffnet worden ist. Sollten sich die bisherigen Daten bestätigen, können zukünftig mehr Patienten ihre Belastung durch Migräne reduzieren und zu einem normalen Leben zurückkehren.

Der Wunsch, die Attacken auszuschalten, ohne sein Leben an die Migräneveranlagung anzupassen, kann auch gefährlich sein. Der Traum, die wichtigste vorbeugende Regel nicht beachten zu müssen, nämlich auf Regelmäßigkeit und Gleichtakt zu achten, um einfach ungebremst leben zu können, wie man möchte, kann zum Problem werden. Alles zu Schnelle, alles zu Viele, alles zu Plötzliche und alles zu Impulsive bedingt dann eine Reizüberaktiverung mit Erschöpfung der nervalen Energie.  Auf die Dauer kann das psychische und körperliche Komplikationen hervorrufen. Komplexe Entstehungsmechanismen benötigen daher auch weiterhin eine umfassende Behandlung.

Es ist wie bei einem platten Fahrradschlauch, der fünf Löcher hat. Flickt man nur eines, wird am nächsten Morgen die Luft wieder heraus sein. Man muss alle  fünf Lecks finden und sie gleichzeitig flicken, damit man losfahren kann.

 

Literatur

1Silberstein SD, et al. Fremanezumab for the preventive treatment of chronic migraine. N Engl J Med 2017;377:2112-22.  http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709038

2Goadsby PJ, et al. A controlled trial of erenumab for episodic migraine. N Eng J Med 2017;377:2123-32. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705848