Wiadomości na temat migreny: antagoniści CGRP

Antagoniści CGRP: następcy tryptanów?

Dr Axel Heinze, dr Katja Heinze-Kuhn i prof. dr Hartmut Göbel

Klinika Neurologii i Medycyny Behawioralnej w Kiel (https://schmerzklinik.de)

Wprowadzenie sumatryptanu do terapii migreny od 1991 roku nie tylko fundamentalnie zmieniło leczenie migreny, ale także zapoczątkowało bezprecedensowy rozwój badań podstawowych. Obecnie dostępnych jest siedem różnych tryptanów, które nadal mogą pomóc pacjentom z silnymi atakami migreny, gdy wszystkie inne leki przeciwbólowe zawodzą. Co równie ważne, nasza wiedza na temat migreny ogromnie wzrosła w ciągu ostatnich 20 lat. Medycyna nie tylko z powodzeniem stosuje tryptany, ale także rozumie mechanizm ich działania.

A jednak są pacjenci, którzy nie odnieśli korzyści z postępów w dziedzinie tryptanów. Zasadniczo, w poszczególnych przypadkach istnieją trzy możliwe przyczyny takiego stanu rzeczy:

1. Nieskuteczność nawet najsilniejszych tryptanów

2. Nietolerancja nawet najłagodniejszych tryptanów

3. Obecność przeciwwskazań do stosowania tryptanów

a. Uzasadnione podejrzenie lub obecność zaburzeń krążenia

b. Niedostatecznie kontrolowane wysokie ciśnienie krwi.

c. Występowanie wyraźnych i długotrwałych aur migrenowych w fazie bólu głowy (np. w migrenie hemiplegicznej lub migrenie podstawnej)

Powodem tych ograniczeń jest działanie wazokonstrykcyjne tryptanów , które szczególnie oddziałuje na naczynia krwionośne w głowie. Ponadto, ze względu na niewystarczające dane, stosowanie tryptanów w ciąży i podczas karmienia piersią nadal nie jest zalecane.

Oznacza to, że nadal istnieje potrzeba alternatywnych terapii dla tryptanów u pacjentów z ciężkimi napadami migreny. W październiku 2007 roku po raz pierwszy opublikowano dane dotyczące skuteczności substancji o nazwie MK-0974 w leczeniu migreny. MK-0974 należy do grupy antagonistów receptora CGRP, klasy leków, która wydaje się obiecująca jako potencjalna alternatywa dla tryptanów.

Aby zrozumieć mechanizm działania antagonistów CGRP, należy przyjrzeć się aktualnemu stanowi wiedzy na temat procesów zachodzących w mózgu podczas migreny.

Czynniki dziedziczne odgrywają w rozwoju migreny . Ponad 70% chorych zna krewnych pierwszego stopnia (rodziców, rodzeństwo lub dzieci), którzy również cierpią na migreny. Dzieci pacjentów z migreną mają od dwóch do czterech razy większe ryzyko wystąpienia migreny w porównaniu z rówieśnikami. W przypadku podtypu migreny, rodzinnej migreny hemiplegicznej, leżące u jej podłoża defekty genetyczne . Są one odpowiedzialne za nadwrażliwość na szeroki zakres bodźców wewnętrznych i zewnętrznych, tzw. czynniki spustowe . Należą do nich między innymi zaburzenia cyklu snu i czuwania, wahania hormonalne, zmiany poziomu cukru we krwi lub aktualnego poziomu stresu, nietypowy wysiłek fizyczny lub zaburzenia spowodowane zapachami, hałasem lub migoczącym światłem. Oznacza to, że chociaż predyspozycje genetyczne do migreny są przekazywane z pokolenia na pokolenie, to wystąpienie migreny u konkretnego pacjenta, a jeśli tak, to jak silna i częsta, w dużej mierze zależy od czynników środowiskowych.

Właściwy migrenowy ból głowy jest spowodowany jałowym (tj. nie wywołanym przez patogeny) zapaleniem naczyń krwionośnych opon mózgowo-rdzeniowych. Stan zapalny jest wywoływany przez sam układ nerwowy; dlatego nazywa się go zapaleniem neurogennym . Prowadzi on do nadwrażliwości receptorów bólowych w oponach mózgowo-rdzeniowych. Samo pulsowanie naczyń krwionośnych w oponach mózgowo-rdzeniowych staje się pulsującym, pulsującym bólem migreny – każdy wysiłek fizyczny, nawet schylanie się, prowadzi do dalszego nasilenia bólu.

Zgodnie z obecnym stanem wiedzy, białko uwalniane z włókien nerwowych nerwu trójdzielnego, które jest aktywowane podczas ataku migreny, jest kluczowe dla rozwoju stanu zapalnego: CGRP ( peptyd związany z genem kalcytoniny ). Podwyższone poziomy CGRP wykryto już we krwi żylnej pacjentów podczas ataku migreny w 1988 roku. Po zakończeniu ataku lub po skutecznym leczeniu tryptanem, poziom CGRP wraca do normy. Działanie tryptanów w migrenie prawdopodobnie wynika z hamowania uwalniania CGRP . Ten pożądany efekt jest pośredniczony przez specyficzny receptor serotoninowy, _{receptor .} Jednak tryptany aktywują również inny receptor serotoninowy, _{receptor w} niepożądanym efekcie zwężającym naczynia krwionośne.

W tym miejscu antagoniści CGRP . W przeciwieństwie do tryptanów, które oddziałują na receptory serotoninowe (i na przykład zwężają naczynia krwionośne), bezpośrednio blokują receptor CGRP . W rezultacie CGRP uwalniany podczas ataku migreny nie może znaleźć wolnego receptora, z którym mógłby się związać, i tym samym nie może wyrządzić żadnych szkód. Rozwój lub podtrzymywanie się stanu zapalnego zostaje przerwane, a objawy migreny ustępują.

W badaniu opublikowanym przez Ho i współpracowników w czasopiśmie Neurology wykazano, że antagonista CGRP MK-0974 może przerwać ostry atak migreny równie skutecznie jak powszechnie stosowany lek rizatriptan.