Po raz pierwszy w genomie odkryto czynnik ryzyka szeroko rozpowszechnionych form migreny

[identyfikator nośnika=36]

Kilonia, Kolonia, Ulm – 31 sierpnia 2010 r. Naukowcy z Kliniki Leczenia Bólu w Kilonii i Uniwersytetu Kolonia/Ulm, we współpracy z badaczami m.in. z Wellcome Trust Sanger Institute (Cambridge), Uniwersytetu Ludwika i Maksymiliana w Monachium oraz Centrum Medycznego Uniwersytetu w Lejdzie, po raz pierwszy zidentyfikowali genetyczny czynnik ryzyka związany z migreną z aurą i bez niej. Wariant genetyczny znaleziony na chromosomie 8 kontroluje ilość neuroprzekaźnika glutaminianu w synapsach nerwowych poprzez sąsiednie geny PGCP i MTDH. Glutaminian aktywuje ważne funkcje nerwowe, takie jak uwaga, pamięć, koncentracja i percepcja. To nowe odkrycie jest uważane za kluczowe dla zrozumienia początku najczęstszych ataków migreny. Oferuje ono nowe spojrzenie na przyczyny i możliwości leczenia tej powszechnej choroby. Międzynarodowy zespół badawczy opisuje te całkowicie nieoczekiwane odkrycia w bieżącym numerze czasopisma „Nature Genetics”.

Dzięki wyjątkowej międzynarodowej współpracy 65 naukowców z 13 krajów, biorących udział w największym jak dotąd na świecie badaniu nad migreną, po raz pierwszy odkryto wariant genu związany z najczęstszymi postaciami migreny. Wcześniejsze badania pozwoliły zidentyfikować zmiany genetyczne jedynie w rzadkich podtypach migreny z aurą. Nowo odkryty wariant genu na chromosomie 8 występuje w migrenie z towarzyszącymi objawami neurologicznymi lub bez nich.

W poprzednich badaniach naukowcy odkryli już loci genów odpowiedzialne za bardzo ciężkie, ale rzadkie podtypy migreny. Jednak nadal nie było jasne, które czynniki ryzyka w materiale genetycznym były odpowiedzialne za powszechną migrenę, czyli migrenę z aurą i bez niej. W poszukiwaniu klucza do powszechnej migreny porównano genomy ponad 6000 pacjentów z migreną z genomami zdrowych osób z grupy kontrolnej. Naukowcy z ponad 13 krajów współpracowali na arenie międzynarodowej. Grupa pacjentów z Kliniki Leczenia Bólu w Kilonii była jedną z największych podgrup w sieci, co umożliwiło obecną identyfikację wariantu genu. Aby zebrać dane, grupa badawcza z Kliniki Leczenia Bólu w Kilonii zebrała i sklasyfikowała próbki krwi od pacjentów dotkniętych tą chorobą i członków ich rodzin na przestrzeni kilku lat w Niemczech. Projekt był również wspierany w Szlezwiku-Holsztynie przez towarzystwo ubezpieczeń zdrowotnych AOK Schleswig-Holstein. Próbki te były kluczowe dla odkrycia tych zupełnie nowych odkryć.

Zupełnie niespodziewanie, badacze podstawowi zidentyfikowali wariant na chromosomie 8, zwany rs1835740, jako pierwszy znany genetyczny czynnik ryzyka migreny. W badaniu wstępnym porównano materiał genetyczny pochodzący od ponad 2500 pacjentów z migreną i 10 000 osób zdrowych. W związku z tym nieoczekiwanym odkryciem, locus genu został ponownie zbadany w drugim, bardzo obszernym badaniu replikacyjnym, obejmującym ponad 3200 kolejnych pacjentów z migreną i 40 000 osób z grupy kontrolnej. Międzynarodowa sieć badaczy migreny potwierdziła w ten sposób swoje pierwotne podejrzenia. Stanowi to pierwszy dowód na to, że odkryty wariant genu odgrywa fundamentalną rolę w rozwoju szeroko rozpowszechnionej migreny.

Nowo odkryte obwody regulacyjne mogą pomóc wyjaśnić niektóre kliniczne cechy migreny. Osoby dotknięte tą chorobą charakteryzują się wysokim poziomem uwagi. Potrafią bardzo precyzyjnie różnicować bodźce. Potrafią skupić uwagę na kilku bodźcach jednocześnie. Co więcej, nie przyzwyczajają się do bodźców powtarzających się, lecz pozostają skupione na tych powtarzających się. Charakteryzują się szczególnie wysoką wrażliwością percepcyjną i wysoką gotowością układu nerwowego do aktywacji.


Ze względu na genetycznie uwarunkowany wysoki poziom glutaminianu, wydaje się, że przekazywanie impulsów nerwowych przez szczelinę synaptyczną między nerwami może być bardzo szybkie, długotrwałe i intensywne. Stres i nieregularny rytm dobowy to najsilniejsze czynniki wyzwalające migrenę. Zbyt silna, zbyt intensywna, zbyt nagła i zbyt gwałtowna aktywacja układu nerwowego może początkowo prowadzić do nadmiernej aktywacji, a ostatecznie do wyczerpania neuroprzekaźników. Kontrola nerwów może zostać zaburzona, co wtórnie doprowadzi do uwolnienia substancji zapalnych w układzie nerwowym. Może to prowadzić do bolesnego zapalenia naczyń krwionośnych w oponach mózgowych, powodując pulsujący ból głowy o charakterze migrenowym.

Odkryte metody badawcze ułatwią w przyszłości skuteczniejszą interwencję w podstawowe przyczyny migreny. Aktualne badania kliniczne wykazały, że osoby cierpiące na częste ataki charakteryzują się wysoką wrażliwością układu nerwowego i układu percepcji bólu. Zarówno czynniki behawioralne, jak i doświadczalne, które przyczyniają się do nadmiernej aktywacji poziomu glutaminianu, mogą być teraz przedmiotem badań klinicznych. Opracowanie konkretnych klas substancji normalizujących poziom glutaminianu mogłoby stanowić kolejny krok w kierunku skutecznego zapobiegania atakom migreny w przyszłości.

„Te nowe odkrycia otwierają zupełnie nowe perspektywy i możliwości rozwoju terapii migreny w przyszłości. Odkrycie to otwiera nowe możliwości zrozumienia, ale także, a może przede wszystkim, leczenia szeroko rozpowszechnionej choroby, jaką jest migrena” – wyjaśnia współautor badania, prof. dr Hartmut Göbel z Kliniki Leczenia Bólu w Kilonii. Uzyskanie tych nowych wyników było możliwe wyłącznie dzięki międzynarodowej współpracy badawczej i integracji wiedzy klinicznej z badaniami podstawowymi.

„To było całkowicie nieoczekiwane, że odkryty locus genu ma znaczenie dla ryzyka migreny” – mówi współautor badania, prof. Christian Kubisch z Uniwersytetu w Kolonii (od 1 sierpnia 2010 r. Uniwersytet w Ulm). Dalsze badania zostaną przeprowadzone w celu wyjaśnienia, które dodatkowe warianty DNA są istotne dla rozwoju migreny.

migrena

Migrena jest szeroko rozpowszechnioną chorobą i jedną z najczęstszych chorób układu nerwowego człowieka. Powoduje znaczną niepełnosprawność u osób dotkniętych chorobą i może wystąpić w każdym wieku, osiągając szczyt w czwartej dekadzie życia. Może na nią cierpieć co trzecia kobieta i co dwunasty mężczyzna. Migreny występują epizodycznie, w napadach, trwających do trzech dni. Ból głowy jest pulsujący i pulsujący. Aktywność fizyczna nasila ból, często prowadząc do konieczności leżenia w łóżku. Napadom mogą towarzyszyć nudności, wymioty, nadwrażliwość na hałas i światło oraz inne poważne objawy. Częstotliwość napadów jest bardzo zróżnicowana. Pacjenci z przewlekłą migreną są szczególnie dotknięci, doświadczając napadów migreny przez ponad 15 dni w miesiącu. Pacjenci ci mają mało czasu na rekonwalescencję między napadami, a ich całe doświadczenie i zachowanie mogą być znacząco zmienione przez tę chorobę. Migrena jest uważana za jedną z najkosztowniejszych chorób układu nerwowego. Światowa Organizacja Zdrowia zalicza ją do chorób najbardziej upośledzających.

Migrena jest obecnie rozumiana jako postępująca choroba ośrodkowego układu nerwowego. Długotrwałe i częste ataki migreny powodują zmiany strukturalne w układzie nerwowym, zwiększając tym samym prawdopodobieństwo wystąpienia szeregu schorzeń współistniejących. W neurologii obejmują one padaczkę, bóle głowy spowodowane nadużywaniem leków oraz udar mózgu; w psychiatrii depresję, zaburzenia lękowe i napady paniki; a w internie zawały serca, chorobę wieńcową i nadciśnienie tętnicze. Ciągła nadmierna aktywacja układu nerwowego spowodowana podwyższonym poziomem glutaminianu może również odgrywać kluczową rolę w rozwoju innych chorób poza migreną. Niedawno odkryty genetyczny czynnik ryzyka na chromosomie 8 może stanowić wspólną podstawę tych różnorodnych schorzeń.

Wsparcie finansowe

Naukowcy z Kliniki Leczenia Bólu w Kilonii oraz ich współpracownicy z Instytutu Genetyki Człowieka w Kolonii otrzymali znaczące wsparcie finansowe na swoją pracę dzięki dotacjom od Narodowej Sieci Badań Genomowych (NGFN-plus) , Federalnego Ministerstwa Edukacji i Badań Naukowych (BMBF), Niemieckiej Fundacji Badań Naukowych (DFG) oraz Centrum Medycyny Molekularnej w Kolonii (ZMMK). Badanie zostało opublikowane 29 sierpnia 2010 roku w renomowanym czasopiśmie naukowym „Nature Genetics”.

Centra uczestniczące

Pełną listę ośrodków biorących udział w projekcie można znaleźć na stronie internetowej czasopisma Nature: http://www.nature.com

Szczegóły publikacji

Badanie asocjacyjne całego genomu dotyczące migreny wskazuje na powszechny wariant podatności w genie 8q22.1
Nature Genetics doi:10.1038/ng.652
Opublikowano w Internecie 29 sierpnia 2010 r.

Amerykańskie Towarzystwo Bólu Głowy pisze:

Badacze z Międzynarodowego Konsorcjum Genetyki Bólów Głowy (International Headache Genetics Consortium) opisali pierwszy genetyczny czynnik ryzyka migreny w publikacji Nature Genetics. Aby zidentyfikować warianty genetyczne związane z powszechnymi postaciami migreny (migreną z aurą i bez aury), autorzy przeprowadzili dwuetapowe badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS) w siedmiu europejskich zbiorach przypadków migreny (sześć klinicznych i jedną populacyjną), które obejmowały 3279 osób z migreną (1124 Finów, 1276 Niemców i 879 Holendrów) zrekrutowanych z klinik leczenia bólów głowy oraz 10 747 genotypowanych, dopasowanych populacyjnie grup kontrolnych, zrekrutowanych z wcześniej istniejących populacyjnych badań GWAS. Na etapie replikacji przebadano 3202 przypadki i 40 062 dopasowane populacyjnie grupy kontrolne z Islandii, Danii, Holandii i Niemiec.

Zidentyfikowali wariant sekwencji DNA (rs1835740) na chromosomie 8q22.1, który jest związany z migreną. Efekt ten okazał się silniejszy w przypadku migreny z aurą w porównaniu z migreną bez aury. Gen rs1835740 znajduje się pomiędzy dwoma genami zaangażowanymi w homeostazę glutaminianu: MTDH (gen 1 podwyższonego poziomu astrocytów, znany również jako AEG-1) i PGCP (gen kodujący karboksypeptydazę glutaminianową w osoczu). MTDH reguluje SLC1A2, gen regulujący główny transport glutaminianu w mózgu. Autorzy spekulują, że gromadzenie się nadmiaru glutaminianu w szczelinie synaptycznej poprzez obniżenie ekspresji EAAT2 lub wzrost aktywności PGCP (lub oba te czynniki) mogłoby stanowić potencjalny mechanizm występowania napadów migreny, opierając się na kluczowej roli glutaminianu w patogenezie rozprzestrzeniającej się depresji korowej (CSD) i uwrażliwienia ośrodkowego. Autorzy uznali potrzebę przeprowadzenia dalszych badań z udziałem osób cierpiących na migrenę w populacji ogólnej, ponieważ w niniejszym badaniu oceniano pacjentów klinik leczenia bólów głowy.

To duży krok naprzód w nauce o migrenie. Jest to pierwsze badanie identyfikujące genetyczny czynnik ryzyka dla powszechnych podtypów migreny i dostarczające pewnych dowodów na poparcie ogólnej koncepcji migreny jako stanu nadpobudliwości mózgu. Potwierdza ono również wcześniejsze wyniki badań dotyczące potencjalnej roli glutaminianu w migrenie, zwłaszcza jako ważnego kandydata w odniesieniu do genezy (CSD) i progresji ataków, a także progresji choroby (uczulenie ośrodkowe). Od ponad dekady programy odkrywania leków prowadzą i kontynuują poszukiwania modulatorów receptora glutaminianu, zarówno do stosowania w leczeniu migreny doraźnej, jak i profilaktycznej, z różnym skutkiem. Złożoność zakłócania transportu i przetwarzania glutaminianu w mózgu wiąże się ze znaczeniem tego pobudzającego neuroprzekaźnika w normalnych procesach fizjologicznych mózgu, w tym w uczeniu się i zapamiętywaniu, a także z faktem, że istnieje wiele podtypów receptora glutaminianu o różnych funkcjach fizjologicznych. Niemniej jednak dalsze prace mające na celu ustalenie dokładnej roli tego drugorzędnego allelu, w tym powtórzenie badania w innych populacjach poza Europą, mogą dostarczyć kluczowych informacji na temat znaczenia tego wariantu genetycznego w kontekście patogenezy migreny, a także przyszłych celów nowych terapii.