niedawną uchwałą Wspólnego Komitetu Federalnego (G-BA) antagonista wapnia werapamil będzie w przyszłości nawet po jego zatwierdzeniu w ramach ustawowego ubezpieczenia zdrowotnego we wskazaniu klasterowego bólu głowy . Wspólny Komitet Federalny włączył ten lek do dyrektywy dotyczącej leków.

Nie wszyscy producenci wydali oświadczenie. Dlatego można przepisywać wyłącznie preparaty producentów 1A/Hexal/Sandoz, Abbott, Aliud/Stada, Basics, Heumann i Wörwag. Preparaty innych producentów nie mogą być przepisywane na receptę.

Z jednej strony decyzja jest bardzo pożądana i od dawna spóźniona. Z drugiej strony pozostawia wiele pytań bez odpowiedzi i prowadzi do nowych niepewności w terapii praktycznej. Pomimo międzynarodowego konsensusu, że klasterowe bóle głowy należy dawkować indywidualnie i konieczne jest leczenie dużymi dawkami, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi objawami, określono początkową standardową dawkę dobową wynoszącą 120 miligramów, którą można zwiększyć maksymalnie do 360 miligramów. Z naszego doświadczenia i analizy literatury wynika, że ​​tylko niewielką część pacjentów można skutecznie leczyć tą dawką. Klasterowe bóle głowy nazywane są „samobójczymi bólami głowy”; pacjenci rozpaczają z powodu bólu, a czasami bez odpowiedniego leczenia odbierają sobie życie. Z naszego punktu widzenia obecne dawki graniczne nie wydają się być środkiem w interesie ochrony pacjentów. Uchwała nie podaje kryteriów operacyjnych monitorowania EKG i nie ma wzmianki o stosowaniu preparatów o przedłużonym uwalnianiu.

Poniżej opisano nasze doświadczenia ze stosowaniem werapamilu w leczeniu klasterowych bólów głowy. Należy wziąć pod uwagę, że ze względu na niewystarczające badania kontrolowane, aplikacja w wyspecjalizowanych ośrodkach opiera się na wieloletnim doświadczeniu i musi być indywidualnie dostosowana.

Z praktycznego punktu widzenia ubezpieczenia zdrowotnego podawanie werapamilu pacjentom z klasterowym bólem głowy nie stanowiło problemu, nawet bez zgody. Z własnego doświadczenia, ale także z doświadczenia wielu kolegów, nie znam ani jednego konfliktu podczas przepisywania werapamilu w profilaktyce klasterowych bólów głowy. Pod tym względem opieka nad pacjentami z klasterowym bólem głowy za pomocą werapamilu nie była trudna ani nawet ograniczona, nawet bez zgody.

Decyzja ta oficjalnie zatwierdza werapamil w profilaktyce epizodycznych i przewlekłych klasterowych bólów głowy u dorosłych w wieku 18 lat i starszych. W punkcie 1. b) cel leczenia określono jako „klinicznie istotne zmniejszenie (tj. o co najmniej 50%) częstotliwości napadów” klasterowego bólu głowy. Moim zdaniem ta redukcja przeniesiona z profilaktyki napadów migreny nie jest skuteczna w przypadku klasterowych bólów głowy. Ze względu na nasilenie napadów celem leczenia klasterowych bólów głowy musi być uwolnienie się od napadów. Jeśli spojrzysz na zgodę z perspektywy praktykującego lekarza, który obecnie kontroluje przebieg leczenia na podstawie tekstu zgody, bez szczegółowej znajomości odpowiedniej literatury, przyjmie on, że zaakceptowano odpowiednią redukcję o 50%. Jednakże ograniczenie 60 miesięcznych napadów do 30 nie jest klinicznie istotnym celem terapeutycznym, akceptowalnym dla chorego.

Instrukcje dotyczące dawkowania podano w punkcie 1. f). Zaleca się monoterapię doustną, począwszy od dawki początkowej 120 mg, którą można zwiększyć do 360 mg. Niespójność w tekście zatwierdzenia widać już w następnym zdaniu: „Dawka werapamilu konieczna do całkowitego stłumienia napadów klasterowego bólu głowy różni się znacznie w zależności od osoby i może również różnić się wewnątrzosobniczo. Chociaż punkt 1.b) stwierdza, że ​​celem leczenia jest zmniejszenie częstotliwości napadów o co najmniej 50%, obecnie jest to słusznie określane jako całkowite stłumienie napadów klasterowego bólu głowy. Doprowadzi to do dalszego zamieszania wśród lekarzy zajmujących się standardową opieką.

Z praktycznego punktu widzenia nie sądzę, aby było zasadne określanie jako standardu początkowej dawki dziennej wynoszącej 120 mg. Z mojego osobistego doświadczenia i literatury wynika, że ​​przy tak niskim dawkowaniu skuteczności terapii można oczekiwać jedynie u bardzo małej części pacjentów. Przy tak niewystarczającej dawce wielu pacjentów doświadczy niepotrzebnych ataków klasterowych; nie uważam, że standardowe ustawienie w tej formie jest odpowiednie. Nie określono również, w jaki sposób dawkę można zwiększyć do 360 mg i w jakich okresach. Również w tym przypadku lekarz prowadzący jest pozostawiony samemu sobie. Wreszcie nie określono, czy należy stosować werapamil o przedłużonym uwalnianiu, czy o opóźnionym uwalnianiu. Z kardiologicznego punktu widzenia stosowanie werapamilu bez opóźnień jest już od wielu lat przestarzałe. Niestety, wiedza ta znalazła odzwierciedlenie w wytycznych neurologicznych i praktyce stosowania jedynie w kilku indywidualnych przypadkach.

W punkcie 1. g) stwierdza się, że skuteczność terapeutyczną można ocenić dopiero po tygodniowym okresie leczenia. Z jednej strony nie jest to prawdą. Zwykle przy odpowiedniej dawce efekt pojawia się po tygodniu. Jednak niektórzy pacjenci wykazują efekt nawet przed tygodniowym wyprzedzeniem. Z drugiej strony efekt zależy od dawki i początku działania, także w przypadku początkowych terapii towarzyszących, takich jak kortykosteroidy lub agoniści 5-HT. Moim zdaniem samo rozpoczęcie od werapamilu 120 mg i odczekanie tygodnia nie jest wystarczające. Ponieważ nie określono czasu trwania stopniowego zwiększania dawki werapamilu, lekarz prowadzący zostaje pozostawiony sam sobie bez instrukcji. Nie ma również dokładnej instrukcji lub przynajmniej zalecenia, które etapy dawkowania należy zwiększać.

Moim zdaniem nie ma merytorycznego uzasadnienia stwierdzenie, że terapia epizodycznych klasterowych bólów głowy powinna generalnie trwać około sześciu tygodni. Zdanie to może opierać się na fakcie, że okresy epizodycznego klasterowego bólu głowy trwają zwykle sześć tygodni. Jednakże pomija to fakt, że u wielu pacjentów okresy aktywności są znacznie dłuższe, nawet z epizodycznymi klasterowymi bólami głowy, a u innych okresy są krótsze. Nie ma tutaj instrukcji postępowania, jak długo należy kontynuować leczenie werapamilem po ustaniu ostatnich napadów, niezależnie od nieznanej długości okresu leczenia w indywidualnym przypadku.

W punkcie 1. h) stwierdza się, że leczenie należy przerwać, jeśli nie zostanie osiągnięty cel terapeutyczny, jakim jest zmniejszenie częstotliwości napadów o 50%. W tej prezentacji widzę bardzo istotny problem w tym, że wielu pacjentów z poważnie dotkniętymi klasterowymi bólami głowy reaguje jedynie na dawki powyżej 360 mg. U wielu pacjentów odpowiedni efekt leczenia można osiągnąć jedynie przy dawce 2 × 240 mg i większej. Dzięki tej standaryzacji w zatwierdzeniu pacjenci ci są obecnie ponownie przywracani do stosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi, a to wcześniej bezproblemowe zwiększenie dawki zostaje podważone. Mając tę ​​zgodę, musimy wezwać pacjentów, poinformować ich o nowej sytuacji i, jeśli to konieczne, wprowadzić zmiany. Jednocześnie zatwierdzenie stwarza zagrożenie prawne dla przepisanych lekarzy. Ryzyko powikłań zwiększa się oczywiście przy dużych dawkach. Teraz lekarz przepisujący lek musi przepisywać leki nie tylko na własne ryzyko, ale nawet wbrew oficjalnej zgodzie i musi przygotować linię obrony. W rezultacie pacjenci wymagający odpowiedniej terapii dużymi dawkami będą rzadziej ją otrzymywać i cierpieć. Konsekwencja ta prowadzi następnie do rezygnacji i rozważenia przejścia na terapie skojarzone z dalszymi skutkami ubocznymi, na inwazyjne procedury terapeutyczne aż do głębokiej stymulacji mózgu, a także leczenie ostrego ataku. Będzie to skutkować większymi obciążeniami dla poszczególnych pacjentów i wysokim wzrostem kosztów dla społeczności ubezpieczonych. Moim zdaniem standaryzacja dawkowania i ograniczenia określone w zatwierdzeniu są niezgodne z literaturą naukową i utrudniają leczenie w obecnej formie. Nadciśnienie tętnicze jest znacznie łatwiejsze do leczenia werapamilem; dopuszczalne są dawki do 480 mg.

Punkt 1.i) wskazuje na potrzebę regularnych badań EKG. Nie przedstawiono tam granic operacyjnych ani wskazań, które zmiany w EKG są istotne dla zaprzestania terapii. Lekarz nie otrzymuje żadnej stosownej pomocy, a w razie wątpliwości raczej wstrzyma się z przeprowadzeniem leczenia, zamiast przeprowadzić je prawidłowo.

W tym kontekście zrozumiałe jest zatem, że liczne firmy farmaceutyczne nie wydały oświadczenia w sprawie zatwierdzenia ich leków zawierających werapamil i na tej podstawie nie wykazały zainteresowania zezwoleniem na przepisywanie ich leków.

Podsumowując, należy oczywiście przyjąć z zadowoleniem zatwierdzenie samego werapamilu. Moim zdaniem w obecnej formie będzie to raczej utrudniać niż wspomagać leczenie pacjentów z klasterowym bólem głowy. Już doświadczamy ofiar tej zgody: Pacjenci otrzymują terapie w dużych dawkach innych leków z poważnymi skutkami ubocznymi, które nie dają efektu i rozpacz i rezygnują z Verapamilu 360 mg dziennie. Oczywiście w wyspecjalizowanych ośrodkach możemy pominąć dawki graniczne. Jednak jak poprzednio, wracamy do obszaru off-label, zarówno pod względem ilości, jak i jakości. Jednak lekarze rzadko będą brać to pod uwagę w praktyce, standardowej opiece zdrowotnej. Konieczne byłoby zatem podjęcie działań w kierunku odpowiedniego dostosowania zezwolenia, aby uniknąć niedogodności dla dotkniętych nim pacjentów.

Dyskusja na ten temat na Doc-Check

Werapamil w leczeniu klasterowych bólów głowy
(Źródło: H. Göbel, The Headaches, wydanie 3, 2012, Springer-Verlag, Heidelberg )

Werapamil należy do grupy antagonistów wapnia i ze względu na dobrą tolerancję szczególnie nadaje się do długotrwałej terapii przewlekłych klasterowych bólów głowy. Jego skuteczność w klasterowych bólach głowy po raz pierwszy opisali Meyer i Hardenberg (1983). Jednakże werapamil często nie zatrzymuje całkowicie fazy aktywnego klasterowego bólu głowy. W badaniach u 69% pacjentów zaobserwowano poprawę parametrów klasterowego bólu głowy o ponad 75%. Werapamil i lit wykazują podobną skuteczność. Jednakże werapamil jest lepiej tolerowany, a początek działania następuje szybciej.

  • Aby utrzymać stałe stężenie w surowicy, należy stosować wyłącznie preparaty o przedłużonym uwalnianiu, których czas działania wynosi 12 godzin.
  • Umożliwiają one utrzymanie wystarczającego stężenia w surowicy, szczególnie w nocy.
  • Dawkowanie rozpoczyna się od 2 × 120 mg dziennie (np. Isoptin KHK 2 × 1), średnia dawka to 2 × 240 mg (np. Isoptin RR 2 × 1).

W zależności od powodzenia terapii, aby osiągnąć sukces terapeutyczny, dawki należy zwiększać aż do 1200 mg (!) dziennie w warunkach szpitalnych w wyspecjalizowanych ośrodkach. Ze względu na dobrą tolerancję i możliwość łączenia z terapią doraźną, taką jak tlen lub sumatryptan, werapamil uznawany jest za substancję pierwszego wyboru.

  • Ponieważ werapamil jest zwykle skuteczny dopiero po tygodniu, można początkowo stosować terapię szokową dużymi dawkami kortykosteroidów (np. metyloprednizolon 1000 mg iv) w połączeniu z ochroną żołądka (np. pantoprazol 40 mg) początkowo przez trzy dni, aby uzyskać szybkie ustąpienie objawów. ataki.
  • Dodatkowo lub alternatywnie można podać winian ergotaminy (np. ergotamina 2 × 1–2 mg) lub tryptan (np. naratryptan 2 × 2,5 mg) według ustalonego schematu przez tydzień, aby skrócić okres oczekiwania na działanie werapamilu.
  • Adaptację powinny przeprowadzać doświadczone ośrodki, w razie potrzeby w warunkach szpitalnych, zwłaszcza w przypadku wstępnej adaptacji do tlenoterapii, wstępnej diagnozy przypadku nietypowego, nieskuteczności dwóch substancji profilaktycznych i ograniczeń w stosowaniu.

Postępowanie w terapii wysokodawkowej preparatem opóźniającym werapamil w klasterowych bólach głowy

Maksymalna zatwierdzona dzienna dawka werapamilu we wskazaniach nadciśnienie i choroba niedokrwienna serca wynosi 480 mg. W neurologii dawkę tę należy w indywidualnych przypadkach przekraczać w celu zapobiegania klasterowym bólom głowy. Konieczne mogą być dawki od 240 mg do 960 mg/dobę, a w indywidualnych przypadkach nawet większe. Nieuwolniony werapamil prowadzi do wahań i luk w stężeniu w osoczu, a nieopóźniony werapamil zmniejsza skuteczność. Ponadto poziom werapamilu spada w nocy, jeśli jest podawany bez opóźnienia. Ryzyko ataków jest szczególnie wysokie w pierwszych godzinach dnia. Dlatego standardowo należy stosować wyłącznie werapamil o przedłużonym uwalnianiu.

  • Podobnie jak we wskazaniach kardiologicznych, u pacjentów z klasterowym bólem głowy leczenie rozpoczyna się od dawki 240 mg/dobę (werapamil opóźniony w dawce 2 × 120 mg w odstępach 12-godzinnych). W przypadku bardzo ciężkich i częstych napadów można natychmiast rozpocząć podawanie leku Verapamil Relief 2 × 240 mg.
  • W pierwszym tygodniu można podawać jednocześnie winian ergotaminy (np. ergotamina 2 × 1–2 mg) lub tryptan (np. naratryptan 2 × 2,5 mg) według ustalonego schematu lub w ramach schematu kortykosteroidów, aż do momentu uzyskania efektu.
  • Jeżeli po odstawieniu leku towarzyszącego napady wystąpią ponownie, dawkę leku Verapamil Retill 2 × 240 mg można stopniowo zwiększać do 960 mg co 12 godzin i w razie potrzeby co 3 do 7 dni.
  • Należy zwrócić uwagę na skutki uboczne, takie jak zaburzenia przewodzenia, zaparcia, obrzęki i zaczerwienienia.
  • U wszystkich pacjentów otrzymujących werapamil należy wykonać wyjściowe badanie EKG i ocenić czas PQ.
  • Jest to standardowa praktyka u pacjentów z chorobami serca i nadciśnieniem. Jeżeli u pacjentów z klasterowym bólem głowy nie wykonano aktualnego badania EKG, należy je wykonać przed rozpoczęciem leczenia werapamilem.
  • Blok AV 1° (PQ > 0,20 s) nie jest przeciwwskazaniem, lecz ograniczeniem stosowania. Nie należy przepisywać werapamilu przy czasach PQ około 0,25, a już na pewno od 0,30 s.
  • Przeciwwskazaniem jest każdy wyższy blok AV od II°, podobnie jak podejrzenie niewydolności serca.
  • Jeżeli istnieją ścisłe wskazania do stosowania werapamilu w leczeniu klasterowych bólów głowy z blokiem przedsionkowo-komorowym I°, pierwsze kontrolne EKG należy wykonać po 1-2 tygodniach, a także po 1-2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki.
  • Jeżeli blok AV się zwiększy, należy przerwać stosowanie werapamilu. Jeżeli blok AV pozostaje niezmieniony, kontrole należy przeprowadzać co 6 miesięcy. Powinna mieć miejsce interdyscyplinarna współpraca z kardiologiem w celu monitorowania postępów. Nie wolno podawać jednocześnie beta-adrenolityków.
  • Jak dotąd nie zgłoszono zgonów związanych ze stosowaniem werapamilu w profilaktyce klasterowych bólów głowy. Nie są również znane żadne działania embriotoksyczne.

Stosowanie werapamilu w zapobieganiu klasterowemu bólowi głowy może być ograniczone ze względu na kardiologiczne działania niepożądane. Francuska grupa robocza zbadała bezpieczeństwo kardiologiczne stosowania dużych dawek werapamilu w leczeniu klasterowego bólu głowy. Dawki przekraczały 720 mg na dzień. Spośród 200 pacjentów 29 (14,8%) stosowało dawki 877 ± 227 mg na dobę. Zmiany w EKG stwierdzono u 38% (11/29). U siedmiu pacjentów (24%) bradykardia była łagodnym zdarzeniem niepożądanym, a u 4 pacjentów (14%) występowały zaburzenia rytmu, które sklasyfikowano jako poważne zdarzenia niepożądane. Pacjenci, u których wystąpiły zmiany w EKG, wymagali większych dawek (1003 ± 295 mg na dobę w porównaniu z 800 ± 143 mg na dobę). Łagodne lub ciężkie działania niepożądane były niezależne od poziomu dawkowania. U około trzech czwartych pacjentów objawy niepożądane ze strony serca wystąpiły z dużym opóźnieniem, a opisane objawy pojawiły się po ponad 2 latach. Wyniki wskazują, że pacjenci otrzymujący terapię dużymi dawkami werapamilu muszą być poddawani regularnemu i dokładnemu monitorowaniu pracy serca, a także wymagają szczegółowej obserwacji i długoterminowego monitorowania powodzenia leczenia.