29 listopada 2017 roku w New England Journal of Medicine opublikowano wyniki dwóch badań dotyczących skuteczności przeciwciał przeciwko CGRP w zapobieganiu migrenom przewlekłym i epizodycznym 1,2 . Terapia przeciwciałami jest ukierunkowana na cząsteczkę, która odgrywa kluczową rolę szczególnie w zapaleniu, uczuleniu i bólu podczas ataków migreny. Poniżej podsumowano aktualne fakty.

Aktualne fakty na temat migreny

  • Migrena jest trzecią najczęstszą chorobą na świecie (po próchnicy zębów i napięciowych bólach głowy), a szacunkowa roczna częstość jej występowania na świecie wynosi 14,7%. Oznacza to, że w ciągu roku około jedna na siedem osób cierpi na ataki migreny. Prawie co trzecia kobieta w wieku od 30 do 40 lat jest dotknięta tą chorobą.
  • Migreny występują częściej niż cukrzyca, epilepsja i astma razem wzięte.
  • Przewlekła migrena dotyka około 2% światowej populacji. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) szacuje, że na przewlekłą migrenę cierpi od 127 do 300 milionów ludzi na całym świecie.
  • Migreny dotykają trzy razy więcej kobiet niż mężczyzn.
  • Każdego dnia w Niemczech dotkniętych tą chorobą jest 900 000 osób. Codziennie 100 000 osób jest niezdolnych do pracy i przykutych do łóżka z powodu migreny.
  • Średnio 8,3 miliona Niemców codziennie w ramach samoleczenia przyjmuje tabletki przeciwbólowe.
  • W Niemczech codziennie przyjmuje się średnio 58 853 indywidualnych dawek tryptanu – specjalnego leku na migrenę stosowanego w leczeniu migreny.
  • Ponad połowa osób dotkniętych atakami doświadcza poważnego uszczerbku na zdrowiu w wyniku ataków.
  • Migreny często zaczynają się w okresie dojrzewania. Najbardziej inwalidztwo występuje u osób w wieku 35–45 lat. Ale dotyczy to również wielu małych dzieci. W ostatnich latach nastąpił znaczny wzrost, szczególnie wśród dzieci.
  • Migrena jest siódmą najbardziej wyniszczającą chorobą na świecie i główną przyczyną niepełnosprawności wśród wszystkich chorób neurologicznych.
  • Szacuje się, że z powodu migreny ludność Niemiec traci 32 miliony dni roboczych.
  • Ciężkie ataki migreny zostały sklasyfikowane przez Światową Organizację Zdrowia jako jedna z chorób najbardziej upośledzających, porównywalna z demencją, paraplegią, która dotyka wszystkich czterech kończyn, w tym nóg i ramion, oraz aktywną psychozą.
  • Drugą najczęstszą przyczyną krótkotrwałej niezdolności do pracy są migreny i przewlekłe bóle głowy.
  • Niezdolność do pracy spowodowana samą migreną kosztuje w Niemczech 3,1 miliarda euro rocznie, obliczoną na podstawie 32 milionów straconych dni.
  • Ryzyko depresji, zaburzeń lękowych i samobójstwa jest od 3 do 7 razy wyższe u osób dotkniętych tą chorobą niż u osób zdrowych.
  • Ryzyko chorób układu krążenia, zawału serca i udaru mózgu jest 1,5 do 2 razy wyższe niż u osób zdrowych. Dotyczy to szczególnie młodych kobiet poniżej 45 roku życia.
  • Udowodniono naukowo, że migrena ma podłoże genetyczne. Obecnie znane są 44 warianty genów w 38 genach ryzyka migreny.
  • Jednym z najczęstszych problemów zdrowotnych leczonych za pomocą niekonwencjonalnych terapii niepopartych naukowo jest ból głowy.
  • Na całym świecie w ciągu sześcioletniego kursu medycznego oferowanych jest średnio tylko około dwóch do czterech godzin informacji na temat diagnostyki i leczenia bólu głowy.
  • Pomimo udowodnionej skuteczności wykorzystania wyspecjalizowanych pielęgniarek w leczeniu bólu głowy, w Niemczech nie prowadzi się specjalistycznych szkoleń.
  • Migrena i inne bóle głowy zostały po raz pierwszy sklasyfikowane na arenie międzynarodowej w 1988 roku przez Międzynarodowe Towarzystwo Bólów Głowy (IHS) i opisano operacjonalizowane kryteria diagnostyczne. Międzynarodowa klasyfikacja zaburzeń związanych z bólem głowy, wydanie 3 (ICHD-3), wersja beta, została opublikowana w 2013 r. Jest uznawana przez Światową Organizację Zdrowia. Badacze i klinicyści na całym świecie odwołują się do tych międzynarodowych kryteriów diagnostycznych. Obecnie istnieje 367 głównych diagnoz bólów głowy. Żadna inna choroba neurologiczna nie ma porównywalnego, zróżnicowanego systemu diagnozowania i klasyfikacji.

Fakty dotyczące rozwoju migreny

Obecnie wiadomo, że pacjenci z migreną mają wiele szczególnych cech genetycznych. Obecnie znanych jest 38 loci genów z 44 wariantami genów, które zwiększają ryzyko migreny. Z jednej strony te warianty genów kontrolują przekazywanie bodźców, wrażliwość na bodźce i przetwarzanie bodźców. Z drugiej strony te warianty genów kontrolują również regulację dostaw energii do komórek nerwowych i regulację ścian tętnic. Ścian tętnic nie należy uważać za rodzaj martwej rurki. Przeciwnie, osłony naczyń krwionośnych są największym narządem endokrynnym w naszym organizmie. Wytwarzane są tu liczne substancje przekaźnikowe regulujące krążenie krwi i reakcje zapalne. Aktywowanych jest tam także wiele substancji istotnych dla ważnych procesów kontrolnych zachodzących w naszym organizmie. Zakłócenia w dostawie energii, na przykład spowodowane stresem oksydacyjnym, mogą spowodować zaburzenie równowagi tej regulacji i spowodować nieprawidłowe działanie. Czynniki dziedziczne, a także czynniki środowiskowe, behawioralne i społeczne odgrywają znaczącą rolę w rozwoju napadów migreny.

Specyfika systemów migrenowych oznacza, że ​​osoby dotknięte mogą bardzo intensywnie odbierać bodźce. Potrafią także w bardzo aktywny i zróżnicowany sposób rozróżniać bodźce. Jeśli bodźce pojawiają się wielokrotnie, chorzy na migrenę nie przyzwyczajają się do nich, ale potrafią je absorbować w bardzo zróżnicowany sposób, rzadko dochodzi do tak zwanej adaptacji bodźców i odwracania uwagi od bodźców. W rezultacie osoby cierpiące na migrenę mogą, mówiąc metaforycznie, usłyszeć kapanie z kranu trzy pokoje dalej. Masz już odpowiedzi na pytania, których nikt jeszcze nie zadał. Znacznie intensywniej zabarwiają myśli i spostrzeżenia emocjami. Bardzo szybko zauważają zmiany w otoczeniu, np. jeśli na ścianie wisi krzywo obraz, natychmiast to zauważają i czują impuls, aby go wyprostować. To szybkie i aktywne przekazywanie bodźców może również prowadzić do bardzo znaczących osiągnięć. Wiele znanych osób, które osiągnęły wielkie rzeczy, również cierpiało na migreny. Przykładami są Marie Curie, która jako studentka niemal codziennie cierpiała na silne ataki migreny, a później stała się jedyną osobą, która otrzymała Nagrodę Nobla w dwóch dziedzinach nauki. Richard Wagner skomponował muzykę do swojej migreny w pierwszym takcie swojej opery „Siegfried” i przełożył pulsujący i pulsujący ból głowy na dźwięki, a nawet stworzył muzyczny pomnik swojej wizualnej aury migreny. Vincent van Gogh przeniósł na ekran także to, jak widzenie w aurze wizualnej zmienia percepcję. Inne przykłady to Karol Darwin, Alfred Nobel, Salvador Dali, Claude Debussy, Fryderyk Chopin i wielu innych. Ważne jest, aby postępować z tym specjalnym „systemem operacyjnym” w taki sposób, aby Twoje własne zachowanie i styl życia umożliwiały możliwie najsprawniejszą pracę. Najważniejszą zasadą jest regularność i synchroniczność, aby w codziennym życiu unikać wszystkiego, co jest zbyt szybkie, zbyt wiele, wszystkiego, co jest zbyt nagłe i zbyt impulsywne, zapobiegając w ten sposób nadmiernemu pobudzeniu i wyczerpaniu energii nerwowej.

Fakty na temat CGRP

Po raz pierwszy udało się opracować specyficzne przeciwciała przeciwko substancjom przekaźnikowym powodującym stan zapalny w tętnicach opon mózgowo-rdzeniowych. Jeśli podasz tzw. przeciwciała monoklonalne, działanie tych substancji zapalnych może zostać zatrzymane na kilka tygodni, a prawdopodobieństwo ataków migreny może zostać znacznie zmniejszone. Kluczową rolę odgrywa tak zwane CGRP, białko zapalne. Obecnie opracowywane i testowane są cztery przeciwciała w licznych badaniach.

Wszystkie dostępne obecnie przeciwciała udowodniły swoją skuteczność w bardzo dużych badaniach międzynarodowych. Istnieją przeciwciała, które działają bezpośrednio przeciwko CGRP lub blokują receptor CGRP. Należy je podawać w odstępie około 4 tygodni.

Przeciwciało (niebieskie) przeciwko receptorowi CGRP (pomarańczowe) blokuje go i chroni przed CGRP. CGRP nie może już do niego dotrzeć, aktywować go i wywołać stanu zapalnego i bólu.

W przeciwieństwie do wszystkich innych dostępnych dotychczas leków zapobiegawczych, nowa immunoterapia została po raz pierwszy opracowana specjalnie w celu zapobiegania migrenie. Powolne zwiększanie dawki ze względu na nietolerancję i skutki uboczne nie jest konieczne. Efektu można spodziewać się szybko w ciągu kilku dni, a w przypadku konwencjonalnych leków zapobiegawczych często udaje się to osiągnąć dopiero po tygodniach lub nawet miesiącach. Nie występują skutki uboczne poprzednich leków zapobiegających migrenie, takie jak przyrost masy ciała, zmiany nastroju, zmęczenie, zmniejszony napęd lub senność. W przeciwieństwie do poprzednich leków, które często odstawia się po krótkim czasie ze względu na takie skutki uboczne, leczeni pacjenci trzymają się tej zasady terapii przez długi czas ze względu na jej tolerancję i skuteczność.

Fremanezumab zmniejsza częstość występowania migreny w badaniu fazy 3 dotyczącym przewlekłej migreny

Profilaktyczne podawanie fremanezumabu znacząco zmniejsza liczbę dni z bólem głowy w miesiącu u pacjentów cierpiących na przewlekłą migrenę. Substancję można podawać w odstępie jednego miesiąca lub trzech miesięcy. w badaniu III fazy opublikowanym 1

W badaniu wzięło udział 1130 pacjentów cierpiących na przewlekłe migreny. W przewlekłej migrenie bóle głowy występują przez ponad 15 dni w miesiącu, przy czym co najmniej 8 dni odpowiada typowemu schematowi ataków migreny. Pacjenci zostali losowo podzieleni na trzy równe grupy. Pierwsza grupa na początku leczenia otrzymała 675 mg fremanezumabu w pojedynczej dawce, a substancję niezawierającą leku (placebo) wstrzykiwano w odstępach 4 i 8 tygodni. Druga grupa otrzymywała na początku 675 mg fremanezumabu, a następnie 225 mg fremanezumabu co 4 i 8 tygodni. Trzecią grupę leczono w odpowiednich punktach czasowych niezawierającym leku placebo.

Po 12 tygodniach zbadano redukcję liczby dni bólu głowy w miesiącu o co najmniej 50%. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto zmniejszenie częstotliwości ataków o co najmniej 50%, był następujący:

  • 38% w grupie otrzymującej fremanezumab co kwartał
  • 41% w grupie, która otrzymywała fremanezumab w leczeniu miesięcznym i
  • 18% w grupie placebo.

Skuteczność placebo była znacząco gorsza w obu grupach (p < 0,001).

Działania niepożądane zgłoszono u 64% pacjentów otrzymujących placebo, 70% pacjentów otrzymujących fremanezumab co kwartał i 71% pacjentów otrzymujących fremanezumab co miesiąc. Działania niepożądane miały nasilenie łagodne do umiarkowanego u 95–96% pacjentów w 3 grupach. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi był ból w miejscu wstrzyknięcia. Wystąpiły one u 30% pacjentów otrzymujących fremanezumab co trzy miesiące, 26% pacjentów otrzymujących fremanezumab co miesiąc i 28% pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia niepożądane doprowadziły do ​​przerwania badania u 1% w grupie otrzymującej kwartalnie, 2% w grupie otrzymującej miesięczną i 2% w grupie placebo.

Pacjenci mogą kontynuować leczenie przeciwciałem po zakończeniu podwójnie ślepego badania w celu analizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przez długi czas. Wyniki badania są zgodne z wcześniejszymi badaniami dotyczącymi ustalania dawki w przewlekłej migrenie. Autorzy wyrażają potrzebę dalszych badań u pacjentów z migreną i jej częstymi chorobami współistniejącymi.

Erenumab wykazuje redukcję ataku w badaniu fazy 3 dotyczącym migreny epizodycznej.

W tym samym numerze New England Journal of Medicine z 29 listopada 2017 roku opublikowano także nowe dane dotyczące erenumabu w profilaktyce migreny epizodycznej. Erenumab podawano podskórnie w 4-tygodniowych odstępach w dawce 70 mg lub 41 mg. Analiza wykazała, że ​​przeciwciało istotnie zmniejszało częstość występowania migreny, wpływ migreny na codzienną aktywność oraz potrzebę stosowania leków przeciwmigrenowych w okresie 6 miesięcy.

W badaniu leczono 955 pacjentów. 317 pacjentów otrzymało erenumab w dawce 70 mg, 319 erenumab w dawce 140 mg, a kolejnych 319 pacjentów otrzymało placebo bez leku. Na początku badania średnia częstotliwość występowania migreny wynosiła 8,3 dnia w miesiącu.

Wskaźnik co najmniej 50% redukcji liczby dni z migreną w miesiącu w porównaniu z częstotliwością przed leczeniem w fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby (2)

Parametry skuteczności analizowano po 4-6 miesiącach leczenia. Pokazano następujące wyniki:

Zmniejszyła się liczba dni migrenowych

  • 3,2 dnia w grupie otrzymującej 70 mg erenumabu
  • 3,7 dnia w grupie otrzymującej 140 mg erenumabu
  • 1,8 dnia w grupie placebo (P < 0,001 dla dowolnej dawki w porównaniu z placebo)

Uzyskano ponad 50% redukcję średniej liczby dni z migreną w miesiącu

  • 43,3% pacjentów w grupie otrzymującej erenumab w dawce 70 mg
  • 50% pacjentów w grupie otrzymującej erenumab w dawce 140 mg
  • 26,6% w grupie placebo (p < 0,001 dla dowolnej dawki w porównaniu z placebo)

Liczba dni, w których konieczne jest przyjmowanie leków przeciw migrenie, została zmniejszona do

  • 1,1 dnia w grupie otrzymującej 70 mg erenumabu
  • 1,6 dnia w grupie otrzymującej 140 mg erenumabu
  • 0,2 dnia w grupie placebo (P < 0,001 dla dowolnej dawki w porównaniu z placebo)

Niepełnosprawność fizyczna poprawiła się o następujące wyniki:

  • 4,2 punktu w grupie erenumabu w dawce 70 mg
  • 4,8 punktu w grupie otrzymującej 140 mg erenumabu
  • 2,4 punktu w grupie placebo (P < 0,001 dla każdej dawki w porównaniu z placebo)

Codzienne czynności poprawiły się pod względem analizowanych wyników poprzez:

  • 5,5 punktu w grupie otrzymującej 70 mg erenumabu
  • 5,9 punktu w grupie otrzymującej 140 mg erenumabu
  • 3,3 punktu w grupie placebo (P < 0,001 dla każdej dawki w porównaniu z placebo)

Częstotliwość i nasilenie zdarzeń niepożądanych były w przybliżeniu równe w grupach otrzymujących erenumab i placebo.

Autorzy wnioskują z tych danych, że erenumab może być skuteczną substancją w profilaktyce migreny epizodycznej. Konieczne są dalsze badania w celu analizy długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji. Długoterminowa skuteczność i trwałość skutków klinicznych również wymagają bardziej szczegółowego rozbicia w dalszych badaniach.

A co wyniki oznaczają dla pielęgnacji?

Szeroko zakrojone analizy pokazują, że nowe substancje mają działanie kliniczne jedynie u niektórych pacjentów. Jeśli spojrzeć na średnie wartości dotyczące zmniejszenia liczby dni bólu głowy w miesiącu, zmiany w porównaniu z efektem placebo są znaczące, ale klinicznie w podobnych obszarach, jak w przypadku już dostępnych leków zapobiegawczych. Ataki migreny mogą nadal występować.

Ich częstotliwość można zmniejszyć średnio o około 25% w porównaniu z placebo. Są jednak również pacjenci, którzy bardzo dobrze reagują na leczenie i których bóle głowy prawie całkowicie ustępują. Efekt ten można wytłumaczyć faktem, że CGRP jest tylko jednym z kilku przekaźników ważnych w rozwoju migreny.

Tego również należy się spodziewać. Jeśli za różne mechanizmy migreny odpowiada co najmniej 38 genów ryzyka i 44 warianty genów, istnieje złożona podstawa z różnymi szlakami w układzie nerwowym wywołującymi ataki migreny. Pacjenci, dla których głównym problemem jest CGRP, mogą liczyć na znaczną ulgę dzięki odpowiedniemu leczeniu.

Inne osoby dotknięte chorobą, dla których na pierwszy plan wysuwają się inne mechanizmy, będą musiały poczekać na przyszły rozwój terapii.

Jednak po raz pierwszy w historii ludzkości nowe substancje umożliwiają specyficzną profilaktykę migreny poprzez bezpośrednią ingerencję w mechanizmy je wywołujące. Podczas gdy poprzednie leki na migrenę tylko przypadkowo wykazały swoją skuteczność w leczeniu innych chorób, nowe przeciwciała opracowano specjalnie w celu zapobiegania migrenom. Otwierają nową nadzieję dla pacjentów, którzy nie mogli jeszcze otrzymać wystarczającej pomocy. Zaletą jest to, że nowe przeciwciała działają poza barierą krew-mózg, dlatego nie należy spodziewać się działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zmęczenie, zawroty głowy, zmiany emocji i przyrost masy ciała.

Chociaż u niektórych pacjentów częstość napadów zmniejszyła się o 100%, u innych nie wystąpiła odpowiedź na leczenie. Stopień efektu różni się znacznie w zależności od leczonych uczestników badania.

Nowe odkrycia pokazują, że w przeszłości otworzyły się nowe drzwi do leczenia migreny. Jeśli wcześniejsze dane się potwierdzą, większa liczba pacjentów będzie mogła w przyszłości zmniejszyć obciążenie migreną i powrócić do normalnego życia.

Niebezpieczna może być także chęć wyeliminowania ataków bez dostosowania swojego życia do predyspozycji do migreny. Problemem może stać się marzenie o tym, aby nie przestrzegać najważniejszej zasady zapobiegawczej, czyli dbałości o regularność i synchroniczność, aby móc żyć tak, jak się chce, bez ograniczeń. Wszystko, co jest zbyt szybkie, zbyt wiele, wszystko zbyt nagłe i zbyt impulsywne, powoduje nadmierną stymulację i wyczerpanie energii nerwowej. Z biegiem czasu może to powodować komplikacje psychiczne i fizyczne. Złożone mechanizmy rozwoju wymagają zatem w dalszym ciągu kompleksowego leczenia.

To jak płaska dętka rowerowa z pięcioma otworami. Jeśli załatasz tylko jedną rzecz, następnego ranka zabraknie powietrza. Musisz znaleźć wszystkie pięć wycieków i załatać je w tym samym czasie, aby móc kontynuować pracę.

 

literatura

1 Silberstein SD i in. Fremanezumab w zapobiegawczym leczeniu przewlekłej migreny. N Engl J Med 2017;377:2112-22. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709038

2 Goadsby PJ i in. Kontrolowana próba erenumabu w leczeniu migreny epizodycznej. N Eng J Med 2017;377:2123-32. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705848