Eine der Merkwürdigkeiten des Clusterkopfschmerzes ist, dass eine Reihe von Auslösefaktoren nur während der Clusterperiode Clusterattacken triggern, während in der Remissionsphase sich die Patienten ohne Konsequenzen solchen Bedingungen aussetzen können. Der bekannteste Auslösefaktor für den Clusterkopfschmerz ist Alkohol. Interessanterweise zeigt sich hier, dass nicht der Alkohol per se die einzelnen Clusterattacken auslöst, sondern dass es auch auf die Menge des eingenommenen Alkohols ankommt. Kleine Mengen von Alkohol können sehr potent und zuverlässig während der Clusterperiode die Clusterattacken generieren, während größere Mengen von Alkohol teilweise Clusterattacken verhindern können. In Einzelfallberichten wird beschrieben, dass durch die Einnahme größerer Mengen von Alkohol die Remissionsphasen verlängert werden und das Auslösen von Clusterattacken vermieden werden kann. Davon ist jedoch unbedingt abzuraten. Durch übermäßigen Alkoholkonsum werden weitere schwerwiegende Probleme, Alkoholabhängigkeit und Organschäden bedingt. Ausdrücklich muss daher gewarnt werden, durch Alkoholkonsum eine Kupierung oder Verlängerung der Remissionsphasen zu erreichen! Dafür stehen wirkungsvolle und verträgliche Medikamente zur Verfügung.
Eine Reihe weiterer Substanzen ist hinsichtlich ihrer Potenz, Clusterattacken auszulösen, bekannt. Dazu gehören insbesondere das Histamin und Calciumantagonisten wie z.B. Nitroglyzerin. Auch Blendlicht wird als Auslösefaktor angegeben. Das zeitweise Tragen von Sonnenschutzgläsern während der Clusterepisode kann daher vorbeugend wirken.
Wenn bei Patienten der Verdacht auf einen Clusterkopfschmerz besteht und die Attackenphänomenologie vom Patienten unklar beschrieben wird, kann aus diagnostischen Gründen eine Einzelattacke, z.B. mit einer sublingualen Nitroglyzeringabe, ausgelöst und dann prospektiv im Beisein des Arztes erfasst werden.
Merkwürdigerweise können Medikamente, die nach Beginn der Clusterattacke eingenommen gut wirksam sind, nicht präventiv wirken, wenn Attacken experimentell ausgelöst werden, z.B. durch alkoholische Getränke oder durch Nitroglyzerin. Der Grund für dieses Verhalten ist unbekannt.