Behandlung von Migräneattacken in der Schwangerschaft

Überblick

Nicht-pharmakologische Ansätze sollten bei Migräne in der Schwangerschaft immer als Erstbehandlung versucht werden. Leichte Migräneattacken können in der Schwangerschaft nichtmedikamentös durch Reizabschirmung, Ruhe, Entspannung und Eispackungen behandelt werden. Bei Übelkeit und Erbrechen kann Metoclopramid während der gesamten Gravidität verwendet werden. Die Auswahl der medikamentösen Attackentherapie erfordert eine individuelle Abwägung des zu erwartenden Nutzens und des möglichen Risikos für die Schwangere und das ungeborene Kind. Eine Grundregel sollte dabei sein, die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer anzustreben. Eine Selbstmedikation sollte in der Schwangerschaft vermieden werden und eine ärztliche Verlaufs- und Erfolgskontrolle erfolgen. Sorgfältige und umfassende perikonzeptionelle Beratung ist essenziell, um eine sichere und gesunde Schwangerschaft und postpartale Periode für Mutter und Kind zu fördern. Nachfolgende Tabelle gibt einen Überblick über die verschiedenen Behandlungssituationen und Nutzen-/Risikoabwägung einer medikamentösen Attackentherapie. Zur Begründung der Einordnung wird auf nachstehende Ausführungen verwiesen.

Bewertung:
A: Nutzen hoch – Risiken gering
B: Nutzen mittel – Risiken moderat
C: Nutzen gering – Risiken kontrovers
k: kontraindiziert

Migräne und Schwangerschaft

Bis zu eine von vier Frauen im gebärfähigen Alter leidet unter Migräne, die sich jedoch während der Schwangerschaft bei bis zu 80% spontan bessert [5, 82, 89, 104]. Ca. 25% der Migränepatientinnen werden auch während der Schwangerschaft weiterhin Attacken haben, wobei Hyperemesis, pathologischer Schwangerschaftsverlauf und menstruationsassoziierte Migräne vor der Schwangerschaft mit einer ausbleibenden Besserung in Verbindung gebracht werden [89]. Es ist bisher unklar, warum bei einigen Patientinnen eine klinische Besserung während der Schwangerschaft ausbleibt [89].

Schwangere Frauen mit einer Migräneanamnese weisen ein höheres Risiko für komplizierte Schwangerschaftsverläufe auf. Sie sollten entsprechend sorgfältig informiert, überwacht und behandelt werden [7]. In einem aktuellen umfangreichen Umbrella Review [96] zeigt sich, dass bei Frauen mit Migräne generell die Wahrscheinlichkeit einer Präeklampsie, eines niedrigen Geburtsgewichtes des Kindes, einer Frühgeburt, einer Plazentaablösung und einer psychischen Erkrankung während der Schwangerschaft höher ist. Das Risiko ist bei einer schweren Migräne >50% erhöht. Eine schwere Migräne begründet eine Risikoschwangerschaft [7, 97, 108]. Schwangerschaft und Migräne haben Hyperkoagulabilität gemeinsam: Während der Schwangerschaft ist Hyperkoagulabilität ein bedeutender Risikofaktor für schwerwiegende kardiovaskuläre Zwischenfälle, einschließlich venöser Thromboembolien und zerebrovaskulären Insulten. Es besteht ein 13-fach höheres Risiko für eine hypertensive Störung [67, 97]. Ein schwerer Migräneverlauf kann ein individuelles Beschäftigungsverbot notwendig machen. Vorbeugende medikamentöse Behandlungen während der Schwangerschaft sind limitiert; sie sollten nur bei schwersten Verläufen in Betracht gezogen werden [5].

Nichtpharmakologische Ansätze sollten bei Migräne in der Schwangerschaft immer als Erstbehandlung versucht werden [89]. Leichte Migräneattacken können in der Schwangerschaft nichtmedikamentös durch Reizabschirmung, Ruhe, Entspannung und Eispackungen behandelt werden. Akutmedikamente gegen Migräne sollten nur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter ein mögliches Risiko für das Kind überwiegt. Eine Grundregel sollte dabei sein, die niedrigste wirksame Dosis und die kürzeste Behandlungsdauer anzustreben. Eine Selbstmedikation sollte in der Schwangerschaft vermieden werden und eine ärztliche Verlaufs- und Erfolgskontrolle erfolgen. Sorgfältige und umfassende perikonzeptionelle Beratung ist essentiell, um eine sichere und gesunde Schwangerschaft und postpartale Periode für Mutter und Kind zu fördern [5]. In Anbetracht der weiten Verbreitung von Analgetika ist es wichtig, dass Klarheit über den möglichen Nutzen und die potenziellen Risiken und Schäden der Einnahme von Analgetika während der Schwangerschaft herrscht [66]. Die Erklärung, dass die Einnahme von einigen rezeptfreien Analgetika in den meisten Phasen der Schwangerschaft als sicher gilt aufgrund historischer Reputation, beruht häufig auf einer unvollständigen Überprüfung der aktuellen Literatur [129].

Behandlung von Übelkeit und Erbrechen

Frauen, die während der Schwangerschaft unter schwerer Übelkeit und Erbrechen leiden, haben eine schlechte Lebensqualität und ein erhöhtes Risiko für mütterliche und fetale Komplikationen. Bei Übelkeit und Erbrechen kann Metoclopramid während der gesamten Gravidität verwendet werden. Eine hohe Gabe von Metoclopramid zum Ende der Schwangerschaft kann das Auftreten eines extrapyramidalen Syndroms beim Neugeborenen bedingen. Metoclopramid sollte daher am Ende der Schwangerschaft vermieden werden. Wenn Metoclopramid notwendigerweise eingesetzt wird, muss eine neonatale Überwachung erfolgen.

Bei schwerer Übelkeit und Unwirksamkeit von Metoclopramid kann Ondansetron unter strenger Indikationsstellung während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft verwendet werden[38].

Nutzenvergleich in der Attackentherapie

Die Auswahl der medikamentösen Attackentherapie erfordert eine individuelle Abwägung des zu erwartenden Nutzens und des möglichen Risikos für die Schwangere und das ungeborene Kind. Eine standardisierte generelle Erstlinientherapie ist aufgrund der sehr unterschiedlichen klinischen Symptomatik der Migräne und der erforderlichen Differentialtherapie nicht zielführend. Eine medikamentöse Attackentherapie sollte nur dann erfolgen, wenn der angestrebte Nutzen überwiegt. Für die Abwägung des individuellen Nutzens ist zunächst die Kenntnis und der Vergleich der zu erwartenden Wirksamkeit Grundlage. Nachfolgend wird die zu erwartende Wirksamkeit anhand der Number Needed to Treat (NNT) im Vergleich zu einer Placebobehandlung aufgelistet [5, 30, 31, 85, 98, 128]. Der Betrag der NNT gibt die Zahl an Behandlungen an, die nötig sind, um gegenüber Placebo einen positiven Effekt zu erreichen. Im optimalen Fall hat die NNT den Betrag 1, dies würde bedeuten, dass jede Patientin von der Behandlungsmethode mit dem Verum gegenüber Placebo profitieren würde.

Aus den Zahlen wird deutlich, dass Sumatriptan 6 mg s.c. mit einer NNT von 2,3 den höchsten Nutzen hat. Setzt man Sumatriptan 100 mg oral bei milden Schmerzintensitäten bei Beginn eines Anfalles ein, beträgt die NNT 3,0. Wird Sumatriptan 100 mg oral bei mittleren oder schweren Schmerzen später im Verlauf der Attacke eingesetzt, beträgt die NNT 4,7. Bei Einsatz von Ibuprofen 400 mg bzw. ASS 900-100 mg beträgt die NNT 7,2 bzw. 8,2. Mit Abstand den geringsten Nutzen weist Paracetamol mit einer NNT von 12 auf. Mit Paracetamol 1000 mg müssen demnach 12 Schwangere behandelt werden, damit man bei einer Patientin einen Nutzen bzgl. Schmerzfreiheit nach zwei Stunden erzielen kann. Der überwiegende Anteil der Patientinnen würde keinen erwartbaren Nutzen von Paracetamol 1000 mg erzielen.

Aus der Zusammenstellung ergibt sich, dass bzgl. des zu erwartenden Nutzens bei Behandlung der akuten Migräneattacke in der Schwangerschaft Sumatriptan zu präferieren ist. Der Einsatz sollte möglichst früh im Anfall erfolgen. Bestehen schwere Übelkeit und Erbrechen mit gestörter Aufnahme im Magen, kann der subkutane Einsatz von Sumatriptan 6 mg erwogen werden. Es sind auch geringere subkutane Dosierungen in 3 mg oder als Apothekenrezeptur in 2 und 4 mg verfügbar. Für die anderen Triptane liegen weniger umfangreiche Daten vor, weshalb die Aufstellung auf Sumatriptan beschränkt bleibt. Die aktuelle Fachinformation von Sumatriptan weist keine Kontraindikation von Sumatriptan in der Schwangerschaft aus; sie verweist mit der Formulierung „Das Arzneimittel sollte nur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter ein mögliches Risiko für das Kind überwiegt“ auf die individuelle Nutzenabwägung. Ähnliche Formulierungen finden sich auch bei den anderen Triptanen; Frovatriptan wird als Ausnahme in der Schwangerschaft nicht empfohlen. Nachfolgende Tabelle listet die Vorgaben der Fachinformationen zum Einsatz in der Schwangerschaft und der Stillzeit auf:

Alternativen in den ersten zwei Schwangerschaftsdritteln mit moderatem Nutzen bei leichten und mittelschweren Migräneattacken sind Ibuprofen und ASS. Diese Medikamente sollten jedoch nicht ab der 20. Schwangerschaftswoche eingesetzt werden.

Für Paracetamol ist der geringste Nutzen zu erwarten. Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Ibuprofen sind nicht für schwere Schmerzen zugelassen, der Einsatz würde bei schweren und sehr schweren Migräneattacken off-label erfolgen.

In einer großen US-Längsschnittstudie zur Medikamenteneinnahme während der Schwangerschaft wurden 859.501 Schwangerschaften untersucht, davon hatten 8168 der Frauen Migräne. Das Absetzen von Triptanen in der Schwangerschaft führt dazu, dass während der Schwangerschaft mehr unspezifische Medikamente zur Attackenbehandlung eingesetzt werden, in erster Linie Opioide und Paracetamol [49]. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Empfehlungen zum Absetzen von migränespezifischen Medikamenten zu einer Zunahme anderer, als vermeintlich sicherer empfundener Medikamente führen könnte. Der Wechsel von einer migränespezifischen Behandlung zu einer nichtspezifischen off-label Behandlung wie Paracetamol oder Opioide bei schweren Migräneattacken wird mit verstärkten selbstberichteten Schmerzen in Verbindung gebracht [49, 124]. Dadurch wird der Nutzen solcher Wechsel weiter reduziert. Unzureichend behandelte Kopfschmerzen können zu Stress, Schlafmangel, unzureichender Nahrungsaufnahme, Depressionen, Medikamentenübergebrauch, Progression und Chronifizierung führen, was wiederum negative Folgen für Mutter und Kind haben kann [89].

Risikenvergleich in der Attackentherapie

Triptane

Sumatriptan wurde 1993 in Deutschland als erstes Triptan zugelassen. Auswirkungen auf eine In-utero-Exposition wurden in einem begleitenden weltweiten Schwangerschaftsregisters untersucht. Die finalen Ergebnisse des 16-jährigen Sumatriptan-, Naratriptan- und Treximet (Kombination von Sumatriptan und Naproxen)-Schwangerschaftsregisters wurden abschließend publiziert [37]. Das Schwangerschaftsregister wurde geschlossen, da keine weiteren Erkenntnisse mehr zu erwarten waren. Hauptziel war, nach Anzeichen für Teratogenität zu suchen, indem das Risiko für alle schwerwiegenden Geburtsfehler nach In-utero-Exposition gegenüber Sumatriptan, Naratriptan und dem Kombinationspräparat Sumatriptan/Naproxen-Natrium (in den USA als Treximet vermarktet) ermittelt wurde. Darüber wurde nach ungewöhnlichen Mustern von Defekten gesucht, die auf Teratogenität hinweisen könnten. In der prospektiven Beobachtungsstudie wurden Frauen, die während ihrer Schwangerschaft Sumatriptan, Naratriptan oder das Kombinationspräparat Sumatriptan/Naproxen-Natrium eingenommen hatten, von Gesundheitsfachkräften weltweit auf freiwilliger Basis erfasst. Nur Schwangerschaften, deren Ergebnis zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung unbekannt war, wurden analysiert. Es wurden 680 auswertbare Schwangere in das Register aufgenommen, aus denen 689 Säuglinge und Föten hervorgingen. Das geschätzte Risiko für schwere Geburtsfehler nach einer Exposition im ersten Trimenon gegenüber Sumatriptan betrug 4,2% (20/478 [95% Konfidenzintervall 2,6%-6,5%]). Bei einer Exposition im ersten Trimenon gegenüber Naratriptan wurde bei einem Säugling, der sowohl Sumatriptan als auch Naratriptan ausgesetzt war, ein schwerer Geburtsfehler gemeldet (Risiko für Geburtsfehler: 2,2% (1/46 [95% KI 0,1%-13,0%]). Es wurden keine weiteren schwerwiegenden Missbildungen bei den fünf Fällen von Exposition mit der Sumatriptan/Naproxen-Natrium-Kombination im ersten Trimenon berichtet. Das Schwangerschaftsregister für Sumatriptan, Naratriptan und die Kombination von Sumatriptan/Naproxen hat keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Sumatriptan gefunden, die zu schweren Geburtsfehlern führt. Diese Feststellung steht im Einklang mit den Ergebnissen anderer Beobachtungsstudien, die verschiedene Kontrollgruppen einbezogen haben [34, 35, 85, 96, 123, 128]. Aus diesen Studien wurde geschlussfolgert, dass Schwangere Triptane einnehmen können [33]. Die Risikoraten für schwerwiegende Geburtsfehler sind ähnlich hoch wie in der Allgemeinbevölkerung (3-5 %) [89]. Entsprechend bestehen in den Fachinformationen mittlerweile auch keine formalen Kontraindikationen für die Einnahme in der Schwangerschaft und es wird auf eine individuelle Nutzenbewertung verwiesen.

Im Hinblick auf die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen, die mit Migränemedikamenten behandelt wurden, waren Triptane die einzigen Medikamente, die in einer Metaanalyse untersucht wurden [96]. Marchenko et al. [85] zeigten, dass die Wahrscheinlichkeit einer Fehlgeburt bei Migränepatientinnen, die mit Triptanen behandelt wurden, im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mehr als dreimal so hoch war (gepoolte OR = 3,54 (2,24-5,59), zwei Studien, n = 51 043). Es gab jedoch keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Triptanen und Migräne während der Schwangerschaft im Vergleich zu Frauen mit Migräne, die in der Schwangerschaft nicht mit Triptanen behandelt wurden (gepoolte OR = 1,27 (0,58-2,79), zwei Studien, n = 260). Dudman et al. [34] verglichen in ihrer Meta-Analyse nur Frauen, die mit Triptanen behandelt wurden, mit der allgemeinen Bevölkerung. Sie berichteten jedoch über gepoolte Prävalenzen von Schwangerschaftsfolgen bei Frauen mit Migräne, wobei sie diejenigen verglichen, die in der Schwangerschaft behandelt wurden und diejenigen, die keine Behandlung erhielten. In Übereinstimmung mit Marchenko et al. [85] wurde in dieser Übersichtsarbeit kein signifikanter Unterschied in der Prävalenz von Fehlgeburten im Zusammenhang mit der Einnahme von Triptanen festgestellt (8,2 % (95 % CI = 6,1-10,6 %) bei Frauen, die keine Medikamente erhielten, gegenüber 10,2 % (95 % CI = 5,3-16,1 %) bei Frauen, die Triptane erhielten). Die Prävalenz der Fehlgeburten war jedoch bei Patientinnen, die NSAR erhielten, höher (22,6 % (95 % CI = 20,7-24,9 %)).

In einer norwegischen Mutter-Kind-Kohortenstudie wurden 41 173 Lebendgeburten ohne schwerwiegende Fehlbildungen einer 36-monatigen Nachuntersuchung nach der Geburt unterzogen. 396 nahmen während der Schwangerschaft ein Triptan ein. In dieser Studie wurde ein erhöhtes Risiko für klinisch relevante externalisierende Verhaltensweisen bei Kindern mit pränataler Exposition gegenüber Triptanen festgestellt, und dieses Risiko war am höchsten bei Exposition im ersten Trimenon. Die absoluten Risiken waren gering, und die Ergebnisse könnten durch die zugrundeliegende Migräne-Schwere konfundiert sein [125].

In einer prospektiven Kohortenstudie mit 432 schwangeren Frauen, die Triptanen ausgesetzt waren und über das deutsche Embryotox-System erfasst wurden, wurden die Schwangerschaftsergebnisse mit einer Nicht-Migräne-Vergleichskohorte verglichen. Primäre Zielparameter waren schwerwiegende Geburtsfehler und Spontanaborte; sekundäre Endpunkte waren Frühgeburten, Geburtsgewicht, Schwangerschaftskomplikationen und die Rate der elektiv abgebrochenen Schwangerschaften. Dabei zeigte sich, dass die Raten bei Triptan-exponierten Schwangerschaften nicht erhöht waren. Die Autoren folgern aus den Daten, dass wenn notwendig während der Schwangerschaft Sumatriptan als das am besten untersuchte Triptan als eine akzeptable Behandlungsoption erscheint [111].

Nach der aktuellen Fachinformation zu Sumatriptan weisen die bisherigen Befunde nicht auf ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen hin. Tierexperimente haben keinen Hinweis auf direkte teratogene oder schädigende Wirkungen auf die peri- und postnatale Entwicklung ergeben.

Lasmiditan

Es gibt nur begrenzte Informationen über die Verwendung von Lasmiditan bei schwangeren Frauen. Tierversuche haben gezeigt, dass Lasmiditan reproduktionstoxische Auswirkungen haben kann. Die Auswirkungen von Lasmiditan auf die Entwicklung des menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Gemäß der aktuellen Fachinformation wird die Einnahme von Lasmiditan während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Rimegepant

Während der Schwangerschaft sollte keine Einnahme von Rimegepant erfolgen, da die Wirkungen dieses Arzneimittels nach der aktuellen Gebrauchsinformation von Rimegepant auf Schwangere und auf die Entwicklung des menschlichen Fötus nicht bekannt sind.

Analgetika

Schmerzmittel werden während der Schwangerschaft häufig notwendig. Aufgrund ihrer weiten Verbreitung entscheiden sich viele Schwangere für rezeptfreie Analgetika (OTC). Die Wirkstoffe und ihre Metaboliten können leicht die Plazenta passieren und den sich entwickelnden Fötus erreichen. Trotz Hinweise zur zurückhaltenden Einnahme werden Schmerzmittel in der Schwangerschaft zunehmend mehr eingesetzt [68, 81, 129]. Etwa 56 % der Frauen geben an, während der Schwangerschaft Analgetika einzunehmen, womit sie die am häufigsten verwendete Medikamentenklasse in der Schwangerschaft sind [66]. Klinische Leitlinien beruhen häufig auf historischer Reputation und früheren begrenzten Erkenntnissen über die langfristigen Auswirkungen dieser Medikamente auf den Fötus [66]. Daten für die Sicherheit oder den Zusammenhang der Einnahme mit möglichen negativen gesundheitlichen Folgen sind widersprüchlich, was eine Entscheidungsfindung für die Versorgung erschwert. Nachfolgend wird eine Übersicht über den aktuellen Kenntnisstand gegeben.

Eine retrospektive Kohortenstudie unter Verwendung der Aberdeen Maternity and Neonatal Databank analysierte 151 141 Schwangerschaften zwischen 1985 und 2015 [130]. Es wurde der Zusammenhang zwischen der in-utero-Exposition gegenüber fünf rezeptfreien Analgetika (Paracetamol, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Naproxen) und nachteiligen neonatalen Ergebnissen ermittelt. 83,7 % der Frauen, die rezeptfreie Analgetika einnahmen, gaben an, dass sie diese im ersten Trimenon eingenommen hatten, als sie bei ihrem ersten Besuch in der Schwangerenambulanz ausdrücklich danach gefragt wurden. Schwangerschaften, bei denen mindestens eines der fünf Analgetika eingenommen wurde, waren signifikant unabhängig voneinander mit einem erhöhten Risiko für eine Frühgeburt <37 Wochen (bereinigte OR (aOR)=1,50, 95% CI 1,43 bis 1,58), eine Totgeburt (aOR=1,33, 95% CI 1,15 bis 1,54), ein neonataler Tod (aOR=1,56, 95% CI 1,27 bis 1,93), ein Geburtsgewicht <2500 g (aOR=1,28, 95% CI 1. 20 bis 1,37), Geburtsgewicht >4000 g (aOR=1,09, 95% CI 1,05 bis 1,13), Aufnahme auf der Neugeborenenstation (aOR=1,57, 95% CI 1,51 bis 1,64), APGAR-Score <7 nach 1 Minute (aOR=1,18, 95% CI 1. 13 bis 1,23) und 5 Minuten (aOR=1,48, 95% CI 1,35 bis 1,62), Neuralrohrdefekte (aOR=1,64, 95% CI 1,08 bis 2,47) und Hypospadie (aOR=1,27, 95% CI 1,05 bis 1,54 nur bei Männern) assoziiert. Die Gesamtprävalenz der Einnahme rezeptfreier Analgetika während der Schwangerschaft lag bei 29,1 %, stieg jedoch im Laufe des 30-jährigen Studienzeitraums rapide an, so dass in den letzten 7 Jahren der Studie über 60 % der Frauen Analgetika einnahmen. Die Einnahme von rezeptfreien Analgetika während der Schwangerschaft war mit einem wesentlich höheren Risiko für nachteilige perinatale Gesundheitsfolgen bei den Nachkommen verbunden. Die Einnahme von Paracetamol in Kombination mit anderen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten war mit dem höchsten Risiko assoziiert. Die Autoren folgern, dass das erhöhte Risiko nachteiliger neonataler Folgen im Zusammenhang mit der Einnahme nicht verschreibungspflichtiger, rezeptfreier Analgetika während der Schwangerschaft darauf hindeutet, dass Leitlinien für schwangere Frauen zur Einnahme von Analgetika dringend aktualisiert werden müssen.

Eine systematische Meta-Analyse untersuchte, ob die Einnahme von Medikamenten während der Schwangerschaft mit dem Risiko einer Gastroschisis bei den Nachkommen verbunden ist [10]. 18 Studien mit Daten zu 751 954 Schwangerschaften wurden in die Meta-Analyse einbezogen. Die gepoolten Risk Ratios (RRs) zeigten signifikante Zusammenhänge zwischen Acetylsalicylsäure (RR 1,66, 95% CI 1,16-2,38; I2 = 58,3%), Ibuprofen (RR 1,42, 95% CI 1,26-1,60; I2 = 0,0%) und Gastroschisis. Zwischen Paracetamol und Gastroschisis wurde kein Zusammenhang festgestellt (RR 1,16, 95% CI 0,96-1,41; I2 = 39,4%). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber rezeptfreien Medikamenten wie Acetylsalicylsäure und Ibuprofen im ersten Trimenon der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für Gastroschisis verbunden sein kann. Diese Assoziationen sind jedoch nur in bestimmten Untergruppen signifikant, die nach geografischer Lage, Anpassungsvariablen und Art der Kontrolle definiert sind.

Die Einnahme von NSAR ab der 20. Schwangerschaftswoche oder später kann beim ungeborenen Kind zu seltenen, aber schwerwiegenden Nierenproblemen führen, was wiederum zu einem niedrigen Fruchtwassergehalt und zu möglichen schwangerschaftsbedingten Komplikationen führen kann [15, 27, 28, 41, 72, 94, 106]. Nach etwa 20 Schwangerschaftswochen beginnen die Nieren des ungeborenen Kindes den größten Teil des Fruchtwassers zu produzieren, so dass Nierenprobleme des Fötus zu niedrigen Fruchtwasserwerten führen können. Ein Oligohydramnion kann nach einer tage- oder wochenlangen Einnahme des Arzneimittels festgestellt werden, aber auch schon zwei Tage nach Beginn der regelmäßigen Einnahme von NSAR. Dieser Zustand verschwindet in der Regel, wenn die Schwangere die Einnahme des NSAR abbricht. Eine Einnahme sollte daher ab der 20. Schwangerschaftswoche beschränkt werden. Sollte die Einnahme von NSAR zwischen der 20. und 30. Schwangerschaftswoche notwendig sein, sollte die Einnahme auf die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Dauer beschränkt werden. Kontraindikationen für NSAR galten bereits bisher ab der 30. Schwangerschaftswoche, da diese zu einem frühzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus beim Ungeborenen führen und dadurch eine pulmonale Hypertonie beim Kind verursachen können.

Beim Menschen haben Genitalfehlbildungen bei neugeborenen Jungen wie Kryptorchismus und Hypospadie sowie Reproduktionsstörungen bei Erwachsenen in den letzten drei Jahrzehnten zugenommen [84, 101]. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass nichtsteroidale entzündungshemmende und schmerzstillende Medikamente wie Paracetamol genitale Missbildungen bei neugeborenen Jungen und später Fortpflanzungsstörungen begünstigen können [101]. Anhand eines Mausmodells wurde untersucht, ob eine in-utero-Exposition gegenüber therapeutischen Dosen der weit verbreiteten Paracetamol-Ibuprofen-Kombination während der Geschlechtsbestimmung zu einer frühen Differenzierung und verminderten Proliferation männlicher embryonaler Keimzellen führt. Es zeigte sich, dass in postnatalen Hoden die Reifung der Sertoli-Zellen verzögert, das Leydig-Zell-Kompartiment hyperplastisch und der Spermatogonien A-Pool verringert ist. Dies bedingt eine verminderte Produktion von Testosteron und Defekte der epididymalen Spermienparameter. Die Studie deutet darauf hin, dass die Verwendung dieser Medikamente während der kritischen Periode der Geschlechtsbestimmung die Entwicklung der Keimbahn beeinträchtigt und zu nachteiligen Auswirkungen führen kann, die an die Nachkommen weitergegeben werden könnten. Paracetamol und Ibuprofen haben in der Maus einen wichtigen Einfluss auf die Keimzellentwicklung und die Entwicklung und Reifung der Keimzellen im embryonalen Hoden. Dies kann intergenerationale Effekte induzieren, die vererbt werden können. Die Daten legen nahe, dass die Verwendung dieser Analgetika durch schwangere Frauen, insbesondere während der kritischen Periode der Geschlechtsbestimmung, zu schädlichen Auswirkungen beim Menschen führen könnten [24, 101]. Aufgrund der weit verbreiteten Verwendung von Analgetika für verschiedene Indikationen in der Schwangerschaft, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die sicheren therapeutischen Dosen dieser Medikamente neu bewertet und Maßnahmen zur Begrenzung ihrer Einnahme während des ersten Trimenons erfolgen sollten [101].

Weitere Daten verdeutlichen, dass die Exposition menschlicher fetaler Eierstöcke oder Hoden gegenüber therapeutisch relevanten Konzentrationen von Paracetamol und Ibuprofen, eine konsistente Abnahme der fetalen Keimzell-Zahl zusätzlich zu den Auswirkungen auf die Genexpression und möglicherweise epigenetische Veränderungen verursachen kann [26]. Diese Effekte sind in hohem Maße reproduzierbar, in verschiedenen Modellsystemen bei Ratte und Mensch dokumentiert und resultieren wahrscheinlich aus der Unterbrechung der PGE2-Wirkung. Die Übertragung der Ergebnisse auf die Schwangerschaft beim Menschen sind mit Vorsicht zu betrachten, sie fügen sich jedoch in eine wachsende Zahl von Belegen für mögliche Auswirkungen von Analgetika während der Schwangerschaft auf die Entwicklung des Menschen ein [54, 64, 73, 79, 87, 118]. Entsprechend besteht ein Zusammenhang zwischen dem Zeitpunkt und der Dauer der Einnahme von Analgetika während der Schwangerschaft und dem Risiko von Kryptorchismus. Diese Ergebnisse wurden durch die antiandrogene Wirkungen in Rattenmodellen unterstützt, die zu einer gestörten Maskulinisierung führen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die intrauterine Exposition gegenüber Analgetika ein Risikofaktor für die Entwicklung männlicher Reproduktionsstörungen sein können.[64]

Magnus et al. 2016 [83] untersuchten den Zusammenhang zwischen pränataler und kindlicher (in den ersten sechs Monaten) Paracetamol-Exposition und der Asthma-Entwicklung und kontrollierten dabei die Indikation als konfundierende Variable. Sie verwendeten Informationen aus der norwegischen Mutter-Kind-Kohortenstudie, die 53169 Kinder für die Bewertung von aktuellem Asthma im Alter von drei Jahren, 25394 für aktuelles Asthma im Alter von sieben Jahren und 45607 für abgegebene Asthma-Medikamente im Alter von sieben Jahren in der norwegischen Verschreibungsdatenbank umfasste. Es zeigten sich unabhängige, geringe Assoziationen zwischen Asthma im Alter von drei Jahren und pränataler Paracetamol-Exposition (adj. RR 1,13; 95% CI: 1,02-1,25) und der Verwendung von Paracetamol im Säuglingsalter (adj. RR 1,29; 95% CI: 1,16-1,45). Die Ergebnisse waren auch für Asthma im Alter von sieben Jahren konsistent. Die Assoziationen mit der pränatalen Paracetamol-Exposition wurden für verschiedene Indikationen (Schmerzen, Infektionen der Atemwege/Grippe und Fieber) beobachtet. Mütterliche Schmerzen während der Schwangerschaft waren die einzige Indikation, bei der ein Zusammenhang sowohl mit als auch ohne Paracetamol-Einnahme bestand. Der mütterliche Paracetamol-Konsum außerhalb der Schwangerschaft und der väterliche Paracetamol-Konsum waren nicht mit der Entwicklung von Asthma verbunden. In einer sekundären Analyse wurde eine pränatale Ibuprofen-Exposition positiv mit Asthma im Alter von drei Jahren, nicht aber mit Asthma im Alter von sieben Jahren in Verbindung gebracht. Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass die pränatale und kindliche Paracetamol-Exposition unabhängig voneinander mit der Asthma-Entwicklung assoziiert sind. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Assoziationen nicht vollständig durch Indikationsverfälschungen erklärt werden können.

Umfangreiche experimentelle und epidemiologische Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die pränatale Exposition gegenüber Paracetamol Auswirkungen auf die fetale Entwicklung bedingen könnte. Konsequenz könnte ein dadurch erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungs-, Reproduktions- und urogenitale Störungen sein [11, 13, 63, 65]. In einer umfangreichen Übersicht analysierten 89 internationale Experten aus relevanten Bereichen der Medizin und Wissenschaft [14] die vorliegenden epidemiologischen und tierexperimentelle Studien, welche neurologische, urogenitale und reproduktive Folgen untersucht haben, die mit der mütterlichen und perinatalen Einnahme von Paracetamol in Verbindung gebracht wurden [13]:

Abb. 1 Zusammenfassung a) epidemiologischer und b) tierexperimenteller Studien zu neurologischen, urogenitalen und reproduktiven Folgen der in utero Exposition von Paracetamol. (Adaptiert nach [13])

• Epidemiologische Beobachtungsstudien am Menschen deuten darauf hin, dass eine pränatale Paracetamol-Exposition bei beiden Geschlechtern sowohl mit Reproduktions- als auch mit neurologischen Verhaltensanomalien in Verbindung gebracht werden kann (siehe Abb. 1a). Eine Paracetamol-Exposition während der Schwangerschaft könnte das Risiko für Anomalien des männlichen Urogenital- und Reproduktionstrakts erhöhen, da Studien ein erhöhtes Risiko für einen Hodenhochstand (Kryptorchismus) und einen verringerten Abstand zwischen dem Anus und der Peniswurzel, der als anogenitaler Abstand (AGD) bezeichnet wird, festgestellt haben. Sowohl der reduzierte AGD als auch der Kryptorchismus sind Indikatoren für eine gestörte Vermännlichung und Risikofaktoren für Fortpflanzungsstörungen im späteren Leben. Pränatale Paracetamol-Exposition wurde auch mit einer früheren weiblichen Pubertätsentwicklung in Verbindung gebracht. Darüber hinaus deuten epidemiologische Studien übereinstimmend darauf hin, dass eine pränatale Paracetamol-Exposition das Risiko für negative Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung und das Verhalten erhöhen kann, wie z. B. Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Autismus-Spektrum-Störung, Sprachverzögerung (bei Mädchen) und verminderter Intelligenzquotient. Insgesamt deuten die Studien darauf hin, dass der Zeitpunkt und die Dauer der mütterlichen Paracetamol-Einnahme wesentliche Faktoren sind [13].
• In-vivo-, in-vitro- und ex-vivo-Studien haben gezeigt, dass Paracetamol direkt hormonabhängige Prozesse stört (siehe Abb. 1b). Dies führt bei beiden Geschlechtern zu einer gestörten Fortpflanzungs- und Neuroentwicklung. Bei Nagetieren wurde experimentell nachgewiesen, dass eine fetale Exposition zu Fortpflanzungsstörungen im männlichen Urogenitaltrakt führt, einschließlich Anomalien der Hodenfunktion, Anomalien der Spermien und des Sexualverhaltens. Experimente haben gezeigt, dass die Entwicklung der weiblichen Eierstöcke gestört ist, was zu einer verringerten Anzahl von Eizellen und einer anschließenden frühzeitigen Eierstockinsuffizienz und damit zu einer verminderten Fruchtbarkeit führt. Die fetale Paracetamol-Exposition führt tierexperimentell nachweislich zu Veränderungen der Neurotransmission im Gehirn, die sich in veränderten kognitiven Funktionen, Verhalten und Bewegungsabläufen äußern. Die Studien haben gezeigt, dass die Wirkung von Paracetamol vom Zeitpunkt der Exposition in Bezug auf bestimmte Entwicklungsprozesse und die Dauer sowie die Dosis abhängig ist [13].

Die Auswirkungen von in-utero Exposition von Paracetamol auf die Atemwege wurden nicht einbezogen, da systematische Übersichten auf konfundierende Variablen wie das Vorhandensein von Infektionen der Atemwege hindeuten [22, 40, 122].

Die Studien deuten darauf hin, dass bei der Mehrheit der Schwangeren, die Paracetamol während der Schwangerschaft verwenden, der Einsatz bei Erkrankungen wie chronische Schmerzen, Rücken- und Knieschmerzen sowie Migräne und Kopfschmerzen nicht indiziert und kaum wirksam ist [36, 70, 88, 105, 112]. Schwangere gehen jedoch davon aus, dass Paracetamol das geringste Risiko und den größten Nutzen hat [64].

Die Autoren folgern im Bewusstsein der Grenzen der vorhandenen epidemiologischen Literatur, dass auf der Grundlage der umfangreichen experimentellen und epidemiologischen Daten das Schadenspotenzial bei fortgesetzter Untätigkeit größer sei als der Schaden, der durch vorsorgliche Maßnahmen zum Einsatz von Paracetamol in der Schwangerschaft entstehen könnte [13].

Es gibt zahlreiche Hinweise, dass Paracetamol die Entwicklung des Reproduktionstraktes bei Tieren und Menschen vom Fötus bis zum Erwachsenenalter bei beiden Geschlechtern stören kann [63, 65]. In Tiermodellen wurde experimentell nachgewiesen, dass eine fetale Exposition durch eine Verringerung der Androgenwirkung Störungen des männlichen Urogenitaltrakts verursacht [65]. Experimentelle Modelle haben konsistent eine Störung der Eierstockentwicklung gezeigt, die bei der gleichen oder einer ähnlichen Dosis wie bei schwangeren Frauen zu einer verminderten Fruchtbarkeit führt [6, 102].

Umfangreiche Beobachtungsstudien in sechs Kohorten mit mehr als 130.000 Mutter-Kind-Paaren aus verschiedenen Teilen der Welt analysierten den Zusammenhang zwischen pränataler Paracetamol-Exposition und urogenitalen und reproduktiven Anomalien [39, 42, 43, 55, 57, 64, 79, 80, 99, 107, 110, 121]. Die Ergebnisse von fünf dieser Studien deuten darauf hin, dass eine pränatale Paracetamol-Exposition mit Anomalien des männlichen Urogenital- und Reproduktionstrakts verbunden ist, indem sie ein erhöhtes Risiko für nicht deszendierende Hoden (Kryptorchismus) [57, 64, 110] und einen verringerten Anogenitalabstand (AGD) [43, 79] zeigen. Eine weitere Studie hat einen Zusammenhang zwischen pränataler APAP-Exposition und früher weiblicher Pubertät aufgezeigt [39]. Die Daten legen nahe, dass der Zeitpunkt und die Dauer der mütterlichen Paracetamol-Einnahme wesentliche Faktoren sind. Eine kurzfristige Paracetamol-Einnahme kann möglicherweise ein begrenztes Risiko bedingen. Marker der weiblichen Pubertätsentwicklung wie z. B. Scham- und Achselhaare treten mit zunehmender Anzahl von Wochen pränataler Paracetamol-Exposition in einer dosisabhängigen Beziehung früher auf [39]. Diese Beobachtungsstudien kontrollierten zahlreiche Störfaktoren. Insgesamt mehren sich die Hinweise, dass die pränatale Paracetamol-Exposition mit Anomalien des männlichen Urogenital- und Reproduktionstrakts in Verbindung gebracht wird [11, 13]. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen aus epidemiologischen Studien wurde die Exposition gegenüber Paracetamol in einer Reihe von Studien mit in-vitro-, ex-vivo- und in-vivo-Modellen mit Anomalien der Hodenfunktion, Spermienanomalien und der Entwicklung von Störungen der männlichen Fortpflanzung in Verbindung gebracht [50, 51, 53]. In-utero Paracetamol-Exposition kann zu einer Verringerung der primordialen Keimzellen und zu einem verzögerten meiotischen Eintritt führen, was zu einer verringerten Anzahl von Follikeln in den erwachsenen Eierstöcken und anschließender Unfruchtbarkeit durch früh einsetzende Eierstockinsuffizienz führt [29, 51, 53, 60].

Die Zusammenhänge zwischen pränataler Paracetamol-Exposition und negativen Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung wurden weltweit in 29 Beobachtungsstudien in 14 Kohorten mit über 220.000 Mutter-Kind-Paaren untersucht [8, 9, 17, 20, 21, 23, 44, 45, 58, 59, 69, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 93, 100, 103, 109, 113, 114, 115, 116, 117, 120, 127]. In 26 dieser Studien wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Paracetamol-Exposition während der Schwangerschaft und einer Reihe von neurologischen Entwicklungsstörungen festgestellt. Diese schließen Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) [9, 23, 44, 45, 58, 59, 71, 75, 77, 78, 113, 114, 116, 127] und damit zusammenhängende Verhaltensauffälligkeiten [17, 21, 116, 117, 120], Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) [8, 58, 78], Sprachverzögerungen [20, 21, 109, 120], verminderter IQ [74], Zerebralparese [93], oppositionelles Trotzverhalten [103], verminderte exekutive Funktionen [74, 100] und Verhaltensstörungen [103] ein. Die Effektgrößen waren im Allgemeinen schwach, da die Exposition jedoch sehr verbreitet ist, könnte selbst eine kleine Effektgröße Auswirkungen auf eine großen Anzahl betroffener Kinder bedingen. Dosis-Wirkungsbeziehungen wurde in 16 dieser Studien aufgedeckt [8, 9, 20, 44, 58, 59, 74, 93, 100, 109, 117], wobei eine längere Dauer der Exposition mit einem erhöhten Risiko verbunden war.

Mögliche potenzielle konfundierende Variablen wie die Indikation für die Paracetamol-Verwendung, genetische Faktoren und Verzerrungen durch eine falsche Klassifizierung der Exposition und der Ergebnisse sowie den Verlust von Studienteilnehmern bei der Nachbeobachtung wurden durch verschiedene Analyseverfahren kontrolliert, wobei die Ergebnisse weitgehend unverändert blieben [11, 91]. Ebenso wurden Geschwisterkontrollen, polygene Risikoscores und Negativkontrollen eingesetzt, um genetische konfundierende Variablen zu kontrollieren, was in allen bis auf zwei dieser Studien kaum Auswirkungen auf die berichteten Zusammenhänge hatte [71, 117].

In einer prospektiven Kohortenstudie aus dem Jahr 2020 hatten Kinder, die vorgeburtlich Paracetamol ausgesetzt waren (gemessen im Mekonium), ein erhöhtes Risiko für ärztlich diagnostiziertes ADHS und Hyperaktivität im Alter von sechs und sieben Jahren [9]. Im Vergleich zu Kindern ohne Paracetamol war der Nachweis von Paracetamol im Mekonium mit einer doppelt so hohen Wahrscheinlichkeit für ADHS verbunden. Dabei wurde eine Dosis-Wirkungs-Assoziation festgestellt.

Tierexperimentelle Studien zeigen analog zu den epidemiologischen Daten, dass die perinatale Paracetamol-Exposition, selbst bei niedrigen therapeutischen Dosen, das Risiko von Hirn- und Verhaltensanomalien bei Nagetieren erhöhen kann [18, 19, 50, 62, 95, 119, 129]. Analog zu den epidemiologischen Daten zeigen experimentelle Studien, dass die stärksten Auswirkungen von Langzeitkonsum und Exposition zu einem Zeitpunkt auftreten, der dem Beginn des dritten Schwangerschaftsdrittels und der Zeit um die Geburt beim Menschen entspricht [95].

Entsprechend dem American College of Gynecologists’ Committee on Obstetric sollten Schutzmaßnahmen ergriffen werden, wenn wissenschaftliche Erkenntnisse darauf hindeuten, dass ein Wirkstoff bedenklich ist und nicht auf den eindeutigen Beweis warten, dass diese den Nachkommen schadet. Hinweise auf eine Toxizität für die neurologische Entwicklung jeglicher Art – epidemiologisch, toxikologisch oder mechanistisch – sollten für sich genommen ein ausreichendes Signal darstellen, um eine Priorisierung und ein gewisses Maß an Maßnahmen auszulösen [4, 16]. Diese Situation besteht für Paracetamol. Umfangreiche tierexperimentelle Daten und Humanstudien der letzten Jahre begründen erhebliche Zweifel, dass Paracetamol ein sicheres Medikament in allen Phasen der Schwangerschaft ist. Über diese umfangreiche Evidenz, auch wenn sie kontrovers gesehen wird, müssen schwangere Frauen aufgeklärt werden, damit sie über die Einnahme informiert selbstbestimmt für sich und ihr ungeborenes Kind entscheiden können. Die Daten stellen ausreichende Hinweise und Gründe dar, vor der alternativlosen und vermeintlich sicheren Verwendung von Paracetamol bei Migräne zu warnen.

Die Zusammenstellung der Evidenz und die Interpretation der Daten durch Bauer et al. [13, 14] hat Kontroversen ausgelöst. Eine gegenteilige Meinung wird in der Korrespondenz zum Artikel ausgedrückt [3, 25, 90]. Diese Autoren teilen die Position von Bauer et al. [13] nicht und sind der Ansicht, dass die vorgelegten Belege schwach, inkonsistent und methodisch unzureichend seien. Sie monieren, dass deren Literaturübersicht Unsicherheit, Angst und Schuldgefühle bei schwangeren Frauen fördern würde. Dies könnte dazu führen, dass weniger sichere Alternativen wie nichtsteroidale Antirheumatika während der Schwangerschaft verwendet werden. Auf differenzierte Indikationen der Anwendung, die nicht zu erwartende Wirksamkeit bei den meisten Schwangeren, die nicht bestehende Zulassung für schwere Schmerzen und mögliche Alternativen wie Triptane bei Migräne, gehen die Autoren nicht ein. Bauer et al. weisen in ihrer Antwort [12] darauf hin, dass trotz der großen Menge an verfügbaren Daten weiterhin Einschränkungen und Unsicherheiten bestehen, weshalb sie einen Kausalitätsschluss bzgl. der epidemiologischen Studien vermieden haben. Sie seien jedoch der Ansicht, dass die verfügbaren Daten genügend Anhaltspunkte für eine Besorgnis und eine Empfehlung für Vorsichtsmaßnahmen liefern. Auch die Verfügbarkeit einer großen Anzahl tierexperimenteller Daten, die weitgehend mit den epidemiologischen Beobachtungsdaten übereinstimmen, sei ein wichtiger Aspekt der Bewertung. Bei Letzteren seien konfundierende Variablen kontrolliert und sie seien eine wesentliche Quelle für den Nachweis und die Untermauerung der Kausalität. Bei der aktuellen Studienlage könne Untätigkeit schwerwiegende Folgen haben. Sie seien der Ansicht, dass Vorsorgemaßnahmen ergriffen werden sollten, wenn wissenschaftliche Erkenntnisse darauf hindeuten, dass ein Medikament Anlass zu erheblicher Sorge gäbe. Hinweise auf Toxizität, insbesondere wenn epidemiologische, toxikologische und mechanistische Daten übereinstimmen, sollten ein ausreichendes Signal darstellen, um Maßnahmen einzuleiten. Die umfangreichen aufgeführten Studien würden konsistente Signale aus allen drei Forschungsbereichen aufzeigen. Viele Menschen würden Paracetamol als ein vernachlässigbares Risiko ansehen und nicht als ein “echtes Medikament” mit potenziellen unerwünschten Wirkungen. Aus diesen Gründen würden die Autoren ihre Überzeugung bekräftigen, dass Frauen bereits in der Frühschwangerschaft gewarnt werden sollten, Paracetamol nur dann zu verwenden, wenn es indiziert sei und zwar in der niedrigsten Dosis und so kurz wie möglich und sich an ihren Arzt oder Apotheker zu wenden, wenn sie sich bezüglich der Verwendung unsicher sind.

Eine Studie von Ahlqvist et al. 2024 [1] findet nach ärztlich verordneter Einnahme von Paracetamol während der Schwangerschaft in den Jahren 1995 bis 2019 in Schweden kein erhöhtes Risiko der Kinder für Autismus, ADHS oder geistige Behinderung. Durchgeführt wurde eine landesweite Kohortenstudie mit Geschwister-Kontrollen von 2 480 797 Kindern, die zwischen 1995 und 2019 in Schweden geboren wurden. Die Einnahme von Paracetamol während der Schwangerschaft wurde anhand von Schwangerschafts- und Verschreibungsunterlagen erfasst. Insgesamt waren 185 909 Kinder (7,49 %) während der Schwangerschaft ärztlich verordnetem Paracetamol ausgesetzt. Die absoluten Roh-Risiken im Alter von 10 Jahren für die nicht exponierten gegenüber den exponierten Paracetamol-Kindern betrugen 1,33% gegenüber 1,53% für Autismus, 2,46% gegenüber 2,87% für ADHS und 0,70% gegenüber 0,82% für geistige Behinderung. In Modellen ohne Kontrolle der Geschwister war die regelmäßige Einnahme von Paracetamol während der Schwangerschaft mit einem geringfügig erhöhten Risiko für Autismus verbunden (Hazard Ratio [HR], 1,05 [95% CI, 1,02-1,08]; Risikodifferenz [RD] im Alter von 10 Jahren, 0. 09% [95% CI, -0,01% bis 0,20%]), ADHS (HR, 1,07 [95% CI, 1,05-1,10]; RD, 0,21% [95% CI, 0,08%-0,34%]) und geistige Behinderung (HR, 1,05 [95% CI, 1,00-1,10]; RD, 0,04% [95% CI, -0,04% bis 0,12%]). Analysen der Geschwisterkontrollen ergaben keinen Hinweis darauf, dass Paracetamol-Konsum während der Schwangerschaft mit Autismus (HR, 0,98 [95% CI, 0,93-1,04]; RD, 0,02% [95% CI, -0,14% bis 0. 18%]), ADHS (HR, 0,98 [95% CI, 0,94-1,02]; RD, -0,02% [95% CI, -0,21% bis 0,15%]) oder geistiger Behinderung (HR, 1,01 [95% CI, 0,92-1,10]; RD, 0% [95% CI, -0,10% bis 0,13%]) assoziiert war. Die Studie gab keine Hinweise auf ein Dosis-Wirkungs-Muster. Die Autoren verallgemeinern, dass der Paracetamol-Konsum während der Schwangerschaft nicht mit erhöhtem Risiko für Autismus, ADHS oder geistige Behinderung der Kinder verbunden sei.

Die Studie kann die umfangreiche Besorgnis zu einem möglichen Zusammenhang zwischen der in-utero Exposition von Paracetamol und Entwicklungsstörungen nicht entkräftigen. Sie wurde retrospektiv durchgeprüft bei Frauen, denen in der Schwangerschaft Paracetamol ärztlich verschrieben wurde. Unbekannt sind die Daten von Frauen, die über Selbstmedikation Paracetamol eingenommen haben. Ob die Schwangeren überhaupt das rezeptierte Paracetamol eingenommen haben und in welcher Dosis und Dauer, ist unbekannt. Informationen über die Medikamenteneinnahme aus Krankenakten allein sind nicht ausreichend, um die Auswirkungen von sporadisch eingenommenen Medikamenten während der Schwangerschaft auf die perinatalen Ergebnisse zu untersuchen [92]. Studien gehen davon aus, dass bis zu 60% der Frauen während der Schwangerschaft Paracetamol per Selbstmedikation einnehmen [68, 81, 129]. Zu dieser umfangreichen Verwendung außerhalb ärztlicher Verordnung sagt die Studie nichts aus. Zudem wurden lediglich Auswirkungen auf Autismus, ADHS und geistige Behinderung geprüft. Hier wurde festgestellt, dass man keine Auswirkungen aufdecken konnte. Etwas nicht zu finden, bedeutet jedoch nicht, dass man ausschließen kann, was in zahlreichen anderen Studien gefunden wurde. Die Autoren führen daher selbst für Paracetamol aus: “… the results should not be interpreted as benchmarks for safety. Dose in this study only reflected dispensed prescriptions and not actual use of those dispensations or OTC use” und “… this study did not have data on conditions that did not require inpatient or outpatient medical care. Many indications for acetaminophen use, such as headache, infection, fever, and other pain, may not rise to a level that warrants seeking medical attention. Thus, capture of potential indications is incomplete.“ Gerade letztere Gruppe betrifft Migräne- und Kopfschmerzleidende, die sich selbst behandeln. Diese sind in der Studie nicht berücksichtigt. Information zu der vorgeburtlichen Exposition von Paracetamol auf die spätere Fortpflanzungsfähigkeit und genitale Missbildungen thematisieren die Studiendaten nicht. Gerade vor solchen Risiken wird u.a. aber bei vorgeburtlicher Exposition von Paracetamol in zahlreichen tierexperimentellen und Humanstudien gewarnt. Schließlich findet die Studie von Ahlqvist et al. (2024) [1] als positives Ergebnis, dass Acetylsalicylsäure protektiv gegen alle Unterformen neurologischer Entwicklungsstörungen bei Geschwister-Kontrolle wirkt. Dies wäre ein weiterer Grund dafür, Paracetamol bis zur 20. Schwangerschaftswoche nicht zu präferieren. Paracetamol wird im internationalen Vergleich unterschiedlich häufig in der Schwangerschaft eingenommen. In Dänemark waren es in einer früheren Studie nur 6,2 % der Schwangeren. In den USA liegt die Prävalenz zehnfach höher. Bei etwa 11 % der US-amerikanischen Kinder im Alter von fünf bis 17 Jahren wurde eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) diagnostiziert. Dies geht aus Daten der zwischen 2020 und 2022 durchgeführten National Health Interview Survey hervor [48].

Ein sehr umfangreiches Umbrella-Review zielt darauf ab, qualitativ hochwertige Erkenntnisse über die pränatale Exposition gegenüber Analgetika und das Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) und Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern zusammenzufassen [66]. Es wurde ein umfassender Überblick über die vorhandenen Erkenntnisse erarbeitet, um eindeutige Schlussfolgerungen für klinische Leitlinien zu ziehen. Während in der Analyse von Bauer et al., 2021 [13] in 26 von 29 Studien mit 220 000 Mutter-Kind-Paaren positive Zusammenhänge zwischen mütterlichem Paracetamol-Konsum und möglichen negativen Auswirkungen auf die Neuroentwicklung wie ADHS, ASD, verminderter IQ und Verhaltensstörungen festgestellt und in 16 von 19 Studien im Rahmen der Überprüfung ein möglicher Dosis-Wirkungs-Zusammenhang aufgedeckt wurde, fanden einzelne Studien, die nicht um konfundierende Variablen wie elterliche ADHS und mütterliche Migräne bereinigt wurden, keinen solchen Zusammenhang. Da die vorhandenen Belege für Zusammenhänge zwischen der mütterlichen Einnahme von Schmerzmitteln in der Schwangerschaft und neurologischen Entwicklungsergebnissen der Kinder uneinheitlich zu sein scheinen, wurden die Ergebnisse aus systematischen Übersichten und Meta-Analysen zu Zusammenhängen zwischen der Einnahme von Analgetika in der Schwangerschaft und neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern systematisch analysiert [66]. Sieben Datenbanken wurden seit ihrer Entstehung bis Mai 2021 durchsucht, um relevante Übersichten jeglicher Art zu finden. Zur Bewertung des Verzerrungsrisikos und der Heterogenität wurden der AMSTAR 2 und die GRADE-Qualitätsbewertung verwendet. Eingeschlossen wurden systematische Übersichten und Meta-Analysen, in denen Zusammenhänge zwischen Analgetika und den Folgen von ASD, ADHS oder ASD und ADHS bei den Nachkommen untersucht wurden. Tiermodelle wurden bei dieser Überprüfung nicht berücksichtigt. Fünf systematische Meta-Analysen erfüllten die Einschlusskriterien. Alle fünf Metaanalysen thematisierten den Paracetamol-Konsum während der Schwangerschaft und untersuchten ADHS als Ergebnis. Drei der fünf Artikel untersuchten ASD-Ergebnisse. Es wurde nur der Paracetamol-Konsum untersucht, da die Aussagekraft für die andere Schmerzmittel wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac und Ketoprofen in den ausgewählten Artikeln in Bezug auf ADHS und ASD nicht ausreichte. In vier der Metaanaylsen wurden Kovariaten und Störfaktoren berücksichtigt. Diese schließen die Indikation, z. B. Schmerzlinderung oder mütterliches Fieber ein. Darüber hinaus wurde in den Übersichten festgestellt, dass Frauen, die eine Schmerz- oder Fieberlinderung anstrebten, mit größerer Wahrscheinlichkeit auch andere Medikamente als Paracetamol einnahmen, was wiederum einen weiteren Störfaktor für die Mechanismen darstellt, die den Fötus beeinflussen. Zu den Störfaktoren, die in den untersuchten Studien der ausgewählten Artikel berücksichtigt wurden, gehörten Variablen wie der sozioökonomische Status, die Bildung der Mutter, Nikotin- und Alkoholkonsum, psychiatrische Erkrankungen, Infektionen oder Entzündungen während der Schwangerschaft, das Geburtsgewicht und das Gestationsalter des Kindes. Zur Kontrolle von konfundierenden Variablen wandten die Autoren der Primärstudien mehrere Methoden an, um ihre Auswirkungen zu minimieren, wie z. B. die Verwendung prospektiver Designs bei großen klinischen Datensätzen oder die Verwendung von Propensity-Score-Matching oder Power-Analysen. Folgende Hauptergebnisse wurden exzerpiert:

• Hoover et al. (2015) [52]: Geringe Assoziationen zwischen pränataler Paracetamol-Exposition und ADHS-Symptomen in der Kindheit. Die in diese Überprüfung einbezogenen Studien waren jedoch in ihren Schlussfolgerungen eingeschränkt, da Variablen wie die pränatale Verwendung von Paracetamol zur Schmerzlinderung und Fieber, die früher mit negativen Schwangerschaftsergebnissen in Verbindung gebracht wurden, nicht kontrolliert wurden. Die Assoziationen blieben auch nach Anpassung für Störfaktoren wie mütterliche Pyrexie oder psychiatrische Erkrankungen bestehen.
• Bauer et al. (2018) [11] Assoziationen wurden zwischen der pränatalen Paracetamol-Exposition und den Risikofaktoren für die neurologische Entwicklung gefunden, nicht aber bei Ibuprofen oder anderen Schmerzmitteln. Die eingeschlossenen Studien kontrollierten die Exposition in allen Schwangerschaftstrimena und die Indikationen für die Paracetamol-Einnahme (z. B. Fieber, Kopfschmerzen/Migräne, Infektionen, Schmerzen). Alle eingeschlossenen Studien waren prospektiv angelegt und statistisch auf Störfaktoren wie Selektions- oder Erinnerungsfehler kontrolliert.
• Masarwa et al. (2018) [86] Es wurden Assoziationen zwischen pränataler Paracetamol-Exposition und einem erhöhten Risiko für ADHS und ASD gefunden (20-30 %). Da in den eingeschlossenen Studien Kovariablen und Störfaktoren sowohl bei den Müttern als auch bei den Kindern kontrolliert wurden, stellte die Analyse fest, dass die Assoziationen durch die Dauer der Exposition, das Alter der Mutter und das Alter der Nachbeobachtung des Kindes moderiert werden.
• Gou et al. (2019) [47] In prospektiven Kohortenstudien wurde ein konsistenter Zusammenhang zwischen pränataler Paracetamol-Exposition und einem erhöhten Risiko für ADHS festgestellt (25 %). Pränataler Paracetamol-Konsum wurde auch mit einem höheren Risiko in Verbindung gebracht, wenn er im dritten Trimenon stattfand, verglichen mit dem ersten und zweiten Trimenon. In den eingeschlossenen Studien wurde der Paracetamol-Konsum aufgrund von Infektionen/Entzündungen während der Schwangerschaft berücksichtigt, nicht jedoch andere Umstände wie z. B. Schmerzlinderung. Einige Studien in dieser Übersichtsarbeit kontrollierten ein breites Spektrum an Störfaktoren mit Hilfe eines Negativkontrollvergleichs oder einer geschwisterkontrollierten Analyse.
• Alemany et al. (2021) [2] Es wurde ein Zusammenhang zwischen pränataler Paracetamol-Exposition und dem Risiko von ADHS-Symptomen (12,2 %) und Zusammenhänge zwischen Paracetamol-Exposition und Autismus-Spektrum-Störungen (ASC) gefunden (12,9 %). Bei Männern wurden stärkere Assoziationen für ASD- und ADHS-Ergebnisse gefunden als bei Frauen. In allen Kohortenstudien wurden Störfaktoren mit harmonisierten Expositions- und Ergebnismaßen kontrolliert.

Alle Übersichten berichteten über signifikante Zusammenhänge zwischen dem pränatalen Paracetamol-Konsum von Müttern und ADHS-Folgen (Risikoverhältnis: 1,08-1,34; keine gepoolte Inzidenzrate), wobei ein potenziell dosisabhängiger Zusammenhang besteht. Zu den möglichen Quellen der Heterogenität gehörten der Zeitpunkt der Einnahme und die Dosierung. Die Ergebnisse deuten nach den Autoren darauf hin, dass eine pränatale Paracetamol-Exposition aufgrund des Risikos für ADHS-Folgen minimiert werden sollte [66]. Bei der Prüfung der AMSTAR- und GRADE-Kategorien zeigten die Studien, die in die höheren Kategorien fielen, ähnliche Ergebnisse, dass eine pränatale Paracetamol-Exposition mit einem Risiko für die neurologische Entwicklung verbunden ist, insbesondere für ADHS. Die einbezogenen Studiendesigns umfassten Querschnitt-, Längsschnitt-, randomisierte Kontrollstudien, Fall-Kontroll-Studien, registerbasierte Studien und Kohortenstudien.

Limitierungen der Studien schließen unterschiedliche Parameter zur Erfassung der klinischen Symptome, die Dauer der Paracetamol-Exposition, die Schwangerschaftswoche bei der Exposition, das Alter der Kinder bei der Nachbeobachtung und das Alter der Mütter ein, was möglicherweise zur Heterogenität der beobachteten Auswirkungen beiträgt. Die meisten der eingeschlossenen Studien verwendeten jedoch die Newcastle-Ottawa-Skala, ein Bewertungssystem, das die Studienqualität und das Risiko einer Verzerrung bei Beobachtungsstudien beurteilt.

Die Autoren folgern, dass schmerzstillende Medikamente von schwangeren Frauen aus den unterschiedlichsten Gründen häufig eingenommen werden, was darauf hindeutet, dass sie trotz der Unkenntnis der langfristigen Auswirkungen auf den Fötus nur wenig zögernd mit diesen Medikamenten umgehen. Daher sollte, das Bewusstsein der Angehörigen der Gesundheitsberufe für die langfristigen Risiken von pränatalem Paracetamol geschärft werden. Paracetamol sollte nur bei Notwendigkeit verwendet werden in der niedrigsten wirksamen Dosis für die kürzestmögliche Dauer eingesetzt werden, wobei der unmittelbare Nutzen der Paracetamol-Verwendung, abzuwägen ist. Schwangere Frauen, die Paracetamol einnehmen, sollten in allen Trimena der Schwangerschaft engmaschig überwacht werden, wobei der Schwerpunkt auf der Verringerung eines übermäßigen Konsums liegen sollte, da ein Zusammenhang mit dem Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen besteht [66].

Golding et al. (2023) [46] untersuchten die schulischen Fähigkeiten von Kindern, die während der Schwangerschaft Paracetamol ausgesetzt waren. Mütter, die an der Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) teilnahmen, hatten die Häufigkeit der Einnahme von Paracetamol während der Schwangerschaft in zwei Zeiträumen erfasst: in den ersten 18 Wochen und von 18-32 Wochen. Es wurde eine multiple Regression durchgeführt, bei der 15 verschiedene Kovariaten berücksichtigt wurden, darunter die Gründe für die Medikamenteneinnahme und demografische Merkmale. Fast alle unbereinigten und bereinigten Mittelwertunterschiede waren negativ (d. h., die Kinder, die der mütterlichen Einnahme von Paracetamol ausgesetzt waren, schnitten schlechter ab). Die negativen Assoziationen für Expositionen zwischen der 18. und 32. Schwangerschaftswoche waren deutlicher als für die Expositionen zu Beginn der Schwangerschaft. Von den späteren Expositionen waren nach Anpassung 12 der 23 Schultests signifikant mit einer pränatalen Paracetamol-Exposition verbunden. Diese signifikanten negativen Auswirkungen wurden bei den Mädchen, aber nicht bei den Jungen gefunden. Die Ergebnisse dieser Längsschnittstudie deuten darauf hin, dass die mütterliche Paracetamol-Exposition mit Nachteilen für die schulischen Fähigkeiten der Nachkommen in den Bereichen Mathematik und Lesen im Sekundarschulalter verbunden ist. Dies wirft die Frage auf, ob es länger anhaltende Auswirkungen auf die schulischen Leistungen ab dem Alter von 15 Jahren gibt. Die Ergebnisse fügen sich in die wachsende Zahl der bekannten schädlichen Auswirkungen einer Paracetamol-Exposition in der Schwangerschaft ein.

Woodbury et al. (2024) [126] untersuchten prospektiv den Zusammenhang der in-utero Exposition von Paracetamol mit Aufmerksamkeitsproblemen nach Trimena der Exposition in der Illinois Kids Development Study, eine prospektive Geburtskohorte. Die Expositionsdaten wurden zwischen Dezember 2013 und März 2020 erhoben, 535 Neugeborene wurden während dieses Zeitraums aufgenommen. Die Mütter gaben zu sechs Zeitpunkten während der Schwangerschaft an, wie oft sie Paracetamol eingenommen hatten. Als die Kinder zwei, drei und vier Jahre alt waren, füllten die Betreuer die Child Behavior Checklist für das Alter von 1,5 bis fünf Jahren (CBCL) aus. Es wurden Zusammenhänge zwischen Paracetamol-Konsum während der Schwangerschaft und den Ergebnissen der Skalen Aufmerksamkeitsprobleme und ADHS-Probleme, der zusammengesetzten Skalen Internalisierendes und externalisierendes Verhalten sowie der Gesamtpunktzahl für Probleme untersucht. Eine höhere Paracetamol-Exposition während des zweiten Trimenons der fetalen Entwicklung war mit höheren Werten für Aufmerksamkeitsprobleme, ADHS-Probleme, externalisierendes Verhalten und Gesamtprobleme im Alter von zwei und drei Jahren verbunden. Eine höhere Exposition im zweiten Trimenon war nur mit höheren Werten für externalisierendes Verhalten und Gesamtprobleme im Alter von vier Jahren verbunden. Eine höhere kumulative Exposition während der Schwangerschaft war mit höheren Werten für Aufmerksamkeitsprobleme und ADHS-Problemen im Alter von zwei und drei Jahren verbunden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine pränatale Paracetamol-Exposition, insbesondere während des zweiten Trimenons, mit Aufmerksamkeitsproblemen in der frühen Kindheit verbunden sein könnte.

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Autoren
Prof. Dr.med. Dipl.-Psych. Hartmut Göbel MMHM¹
Dr.med. Axel Heinze MMHM¹
Priv.-Doz. Dr.med. Anna Cirkel MHD²
Dr.med. Christoph Cirkel³
Priv.-Doz. Dr.med. Carl Göbel MMHM MB BChir (Hons) MA (Cantab)^1,4

¹Schmerzklinik Kiel, Heikendorfer Weg 9-27, 24149 Kiel
²Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Lübeck
³Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Lübeck
⁴Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel

Korrespondenzadresse:
Prof. Dr.med. Dipl.-Psych. Hartmut Göbel MMHM
Schmerzklinik Kiel
Heikendorfer Weg 9-27
24149 Kiel
Email: hg@schmerzklinik.de

Quelle:

H. Göbel , A. Heinze , A. Cirkel, C. Cirkel , C. Göbel (2024): Behandlung von Migräneattacken in der Schwangerschaft. DGNeurologie https://doi.org/10.1007/s42451-024-00674-z

https://link.springer.com/article/10.1007/s42451-024-00674-z