Por primera vez se ha descubierto en el genoma un factor de riesgo para las formas generalizadas de migraña

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Kiel, Colonia, Ulm – 31 de agosto de 2010. Científicos de la Clínica del Dolor de Kiel y la Universidad de Colonia/Ulm, en colaboración con investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute (Cambridge), la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich y el Centro Médico Universitario de Leiden, entre otros, han identificado por primera vez un factor de riesgo genético asociado a la migraña con y sin aura. La variante genética hallada en el cromosoma 8 controla la cantidad de glutamato, un neurotransmisor, en las sinapsis nerviosas a través de los genes vecinos PGCP y MTDH. El glutamato activa importantes funciones nerviosas como la atención, la memoria, la concentración y la percepción. Este nuevo descubrimiento se considera crucial para comprender el inicio de los ataques de migraña más comunes. Ofrece nuevos conocimientos sobre las causas y las opciones de tratamiento para esta afección generalizada. El equipo internacional de investigación describe estos hallazgos, totalmente inesperados, en el número actual de la revista "Nature Genetics".

Gracias a una colaboración internacional única de 65 investigadores de 13 países en el estudio sobre migraña más grande del mundo hasta la fecha, se ha descubierto por primera vez una variante genética asociada con las formas más comunes de migraña. Estudios previos solo habían podido identificar alteraciones genéticas en subtipos raros de migraña con aura. La variante genética recién descubierta en el cromosoma 8 se encuentra en la migraña con o sin síntomas neurológicos acompañantes.

En estudios previos, investigadores ya habían descubierto loci genéticos responsables de subtipos de migraña muy graves, pero poco frecuentes. Sin embargo, seguía sin estar claro qué factores de riesgo del material genético eran responsables de la migraña común generalizada, es decir, la migraña con y sin aura. En la búsqueda de la clave de la migraña común, se compararon los genomas de más de 6.000 pacientes con migraña con los de sujetos de control sanos. Investigadores de más de 13 países colaboraron internacionalmente. El grupo de pacientes de la Clínica del Dolor de Kiel fue uno de los subgrupos más numerosos de la red, lo que permitió la identificación actual de la variante genética. Para recopilar los datos, un grupo de investigación de la Clínica del Dolor de Kiel recopiló y clasificó muestras de sangre de pacientes afectados y sus familiares durante varios años en Alemania. El proyecto también contó con el apoyo de la compañía de seguros de salud AOK Schleswig-Holstein en Schleswig-Holstein. Estas muestras fueron cruciales para el descubrimiento de estos hallazgos completamente nuevos.

De forma totalmente inesperada, investigadores básicos lograron identificar una variante en el cromosoma 8, denominada rs1835740, como el primer factor de riesgo genético conocido para la migraña. En el estudio inicial, se comparó material genético de más de 2500 pacientes con migraña y 10 000 individuos sanos. Debido a este hallazgo inesperado, este locus genético se reexaminó en un segundo estudio de replicación muy exhaustivo, que incluyó a más de 3200 pacientes adicionales con migraña y 40 000 sujetos de control. La red internacional de migraña pudo así confirmar su sospecha inicial. Esto proporciona la primera evidencia de que la variante genética descubierta desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la migraña, una enfermedad tan extendida.

Los circuitos reguladores recién descubiertos podrían ayudar a explicar algunas de las características clínicas de la migraña. Las personas afectadas se caracterizan por un alto nivel de atención. Son capaces de diferenciar estímulos con gran precisión. Pueden centrar su atención en varios estímulos simultáneamente. Además, no se acostumbran a los estímulos repetidos, sino que permanecen concentrados en los recurrentes. Se caracterizan por una sensibilidad particularmente alta a la percepción y una alta predisposición de su sistema nervioso a la activación.


Debido a un alto nivel de glutamato, determinado genéticamente, parece que la transmisión de impulsos nerviosos a través de la hendidura sináptica entre los nervios puede ser muy rápida, sostenida e intensa. El estrés y los ritmos diarios irregulares son los principales desencadenantes de la migraña. Si el sistema nervioso se activa con demasiada fuerza, intensidad, exceso o de forma repentina, esto puede provocar inicialmente una sobreactivación y, en última instancia, un agotamiento de los neurotransmisores. El control nervioso podría verse alterado, liberando secundariamente sustancias inflamatorias dentro del sistema nervioso. Estas pueden provocar una inflamación dolorosa de los vasos sanguíneos de las meninges, causando la cefalea migrañosa pulsátil.

Los enfoques de investigación ahora descubiertos facilitarán una intervención más eficaz en las causas subyacentes de las migrañas en el futuro. Estudios clínicos actuales han demostrado que quienes sufren ataques frecuentes se caracterizan por una alta sensibilidad del sistema nervioso y del sistema de percepción del dolor. Los factores conductuales y experienciales que contribuyen a la activación excesiva de los niveles de glutamato podrían ahora abordarse específicamente en programas de investigación clínica. El desarrollo de clases específicas de sustancias que normalicen los niveles de glutamato podría representar un avance hacia la prevención exitosa de los ataques de migraña en el futuro.

«Estos nuevos hallazgos abren nuevas perspectivas y posibilidades de desarrollo para la terapia de la migraña del futuro. El descubrimiento abre nuevas puertas a la comprensión, pero también, y especialmente, al tratamiento de la migraña, una enfermedad tan extendida», explica el coautor del estudio, el Prof. Dr. Hartmut Göbel, de la Clínica del Dolor de Kiel. Estos nuevos resultados solo fueron posibles gracias a la colaboración internacional en investigación y a la integración del conocimiento clínico con la investigación básica.

«Fue completamente inesperado que el locus genético descubierto tuviera relevancia para el riesgo de migraña», afirma el coautor del estudio, el profesor Christian Kubisch, de la Universidad de Colonia (desde el 1 de agosto de 2010, Universidad de Ulm). Se realizarán más estudios para aclarar qué variantes adicionales del ADN son relevantes para el desarrollo de las migrañas.

migraña

La migraña es una afección generalizada y uno de los trastornos más comunes del sistema nervioso humano. Causa discapacidad significativa en las personas afectadas y puede presentarse a cualquier edad, alcanzando su punto máximo en la cuarta década de la vida. Una de cada tres mujeres y uno de cada doce hombres pueden verse afectados. Las migrañas se presentan en episodios de hasta tres días de duración. El dolor de cabeza es pulsátil y pulsátil. La actividad física intensifica el dolor, lo que a menudo obliga al reposo en cama. Los ataques pueden ir acompañados de náuseas, vómitos, sensibilidad al ruido y a la luz, y otros síntomas graves. La frecuencia de los ataques varía considerablemente. Los pacientes con migraña crónica se ven particularmente afectados, experimentando ataques de migraña durante más de 15 días al mes. Estos pacientes tienen poco tiempo para recuperarse entre ataques, y su experiencia y comportamiento pueden verse significativamente afectados por la afección. La migraña se considera una de las enfermedades más costosas del sistema nervioso. La Organización Mundial de la Salud la considera una de las enfermedades más discapacitantes.

La migraña se considera actualmente una enfermedad progresiva del sistema nervioso central. Los ataques de migraña prolongados y frecuentes provocan cambios estructurales en el sistema nervioso, lo que aumenta la probabilidad de diversas afecciones asociadas. Estas incluyen, en el ámbito neurológico, la epilepsia, la cefalea por abuso de medicamentos y el accidente cerebrovascular; en el ámbito psiquiátrico, la depresión, los trastornos de ansiedad y los trastornos de pánico; y en el ámbito de la medicina interna, los infartos de miocardio, la enfermedad coronaria y la hipertensión. La sobreactivación constante del sistema nervioso debido a los niveles elevados de glutamato también podría desempeñar un papel crucial en el desarrollo de otras enfermedades además de la migraña. El factor de riesgo genético recientemente descubierto en el cromosoma 8 podría ser relevante como base común para estas diversas afecciones.

Apoyo financiero

Los investigadores de la Clínica del Dolor de Kiel y sus colegas del Instituto de Genética Humana de Colonia recibieron un importante apoyo financiero para su trabajo gracias a la financiación de la Red Nacional de Investigación del Genoma (NGFN-plus) , el Ministerio Federal de Educación e Investigación (BMBF), la Fundación Alemana de Investigación (DFG) y el Centro de Medicina Molecular de Colonia (ZMMK). El estudio se publicó el 29 de agosto de 2010 en la prestigiosa revista científica Nature Genetics.

Centros participantes

La lista completa de centros participantes se puede consultar en la web de Nature: http://www.nature.com

Detalles de la publicación

Un estudio de asociación del genoma completo de la migraña implica una variante de susceptibilidad común en 8q22.1
Nature Genetics doi:10.1038/ng.652
Publicado en línea el 29 de agosto de 2010

Investigadores del Consorcio Internacional de Genética de Cefaleas informan sobre el primer factor de riesgo genético para la migraña en Nature Genetics. Con el objetivo de identificar variantes genéticas asociadas con formas comunes de migraña (migraña con y sin aura), los autores llevaron a cabo un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) en dos etapas en siete colecciones europeas de casos de migraña (seis clínicos y uno poblacional). Este estudio incluyó a 3279 pacientes con migraña (1124 finlandeses, 1276 alemanes y 879 neerlandeses) reclutados en clínicas especializadas en cefaleas y 10 747 controles genotipados y emparejados poblacionales, reclutados a partir de GWAS poblacionales preexistentes. En la etapa de replicación, se estudiaron 3202 casos y 40 062 controles emparejados poblacionales de Islandia, Dinamarca, Países Bajos y Alemania.

Identificaron una variante de secuencia de ADN (rs1835740) en el cromosoma 8q22.1 asociada con la migraña. El efecto pareció ser más fuerte para la migraña con aura en comparación con la migraña sin aura. rs1835740 se encuentra entre dos genes involucrados en la homeostasis del glutamato, MTDH (gen 1 de elevación de astrocitos, también conocido como AEG-1) y PGCP (que codifica la glutamato carboxipeptidasa plasmática). MTDH regula SLC1A2, el gen que regula el principal glutamato transportado en el cerebro. Los autores especulan que la acumulación de exceso de glutamato en la hendidura sináptica a través de la regulación negativa de EAAT2 o un aumento en la actividad de PGCP (o ambos) proporcionaría un supuesto mecanismo para la aparición de ataques de migraña, basándose en el papel fundamental del glutamato en la patogénesis de la depresión cortical propagada (CSD) y la sensibilización central. Los autores reconocieron la necesidad de realizar más estudios que incluyan sujetos con migraña en la población general, ya que este estudio evaluó a sujetos de clínicas de cefalea.

Este es un gran avance en la ciencia de la migraña. Es el primer estudio que identifica un factor de riesgo genético para los subtipos comunes de migraña y respalda el concepto general de la migraña como un estado de hiperexcitabilidad cerebral. También respalda hallazgos de investigaciones previas sobre el posible papel del glutamato en la migraña, especialmente como un candidato importante en la génesis de la migraña crónica (CSD) y la progresión de los ataques, así como en la progresión de la enfermedad (sensibilización central). Durante más de una década, los programas de descubrimiento de fármacos han buscado y continuado la búsqueda de moduladores del receptor de glutamato para medicamentos contra la migraña, tanto aguda como preventiva, con resultados dispares. La complejidad de interferir con el transporte y procesamiento del glutamato en el cerebro se relaciona con la importancia de este neurotransmisor excitatorio en los procesos fisiológicos normales del cerebro, incluyendo el aprendizaje y la memoria, así como con la existencia de numerosos subtipos de receptores de glutamato con diferentes funciones fisiológicas. Sin embargo, trabajos adicionales para determinar el papel preciso de este alelo menor, incluyendo la replicación del estudio en otras poblaciones fuera de Europa, pueden proporcionar información clave sobre la relevancia de esta variante genética en términos de la patogénesis de la migraña, así como futuros objetivos para nuevas terapias.