El 29 de noviembre de 2017, se publicaron en el New England Journal of Medicine los resultados de dos estudios sobre la eficacia de los anticuerpos contra el CGRP para la prevención de la migraña crónica y episódica, respectivamente.<sup> 1,2</sup> La terapia con anticuerpos se dirige a una molécula que desempeña un papel clave específicamente en la inflamación, la sensibilización y el dolor durante un ataque de migraña. Los datos actuales se resumen a continuación.

Datos actuales sobre las migrañas

  • La migraña es la tercera enfermedad más común a nivel mundial (después de la caries dental y las cefaleas tensionales), con una prevalencia global anual estimada del 14,7 %. Esto significa que aproximadamente una de cada siete personas sufre ataques de migraña en un año. Casi una de cada tres mujeres de entre 30 y 40 años se ve afectada.
  • Las migrañas son más comunes que la diabetes, la epilepsia y el asma juntas.
  • La migraña crónica afecta aproximadamente al 2% de la población mundial. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que entre 127 y 300 millones de personas en todo el mundo la padecen.
  • Las migrañas afectan tres veces más a mujeres que a hombres.
  • Cada día, 900.000 personas se ven afectadas en Alemania y 100.000 personas no pueden trabajar y permanecen postradas en cama cada día debido a las migrañas.
  • De media, 8,3 millones de alemanes toman cada día una pastilla para el dolor de cabeza como automedicación.
  • En Alemania se toman una media de 58.853 dosis únicas de triptanes, unos medicamentos especiales para tratar las crisis de migraña, al día
  • Más de la mitad de los afectados sufren un deterioro grave como consecuencia de las convulsiones.
  • Las migrañas suelen comenzar en la pubertad. Son más debilitantes entre los 35 y los 45 años. Sin embargo, muchos niños pequeños también se ven afectados. En los últimos años, se ha observado un aumento significativo, especialmente entre los niños.
  • La migraña ocupa el séptimo lugar a nivel mundial entre las enfermedades más debilitantes y es la principal causa de discapacidad entre todas las enfermedades neurológicas.
  • Se estima que la población alemana pierde 32 millones de días laborales debido a las migrañas.
  • La Organización Mundial de la Salud clasifica los ataques de migraña severos como una de las enfermedades más incapacitantes, comparables a la demencia, la paraplejia que afecta las cuatro extremidades (piernas y brazos) y la psicosis activa.
  • Las migrañas y los dolores de cabeza crónicos son la segunda causa más común de incapacidad laboral a corto plazo.
  • En Alemania, las bajas laborales causadas únicamente por migraña cuestan 3.100 millones de euros al año, calculados sobre la base de 32 millones de días perdidos.
  • El riesgo de depresión, trastornos de ansiedad y suicidio es de 3 a 7 veces mayor en los individuos afectados que en los individuos sanos.
  • El riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares, infartos y accidentes cerebrovasculares es entre 1,5 y 2 veces mayor que en personas sanas. Esto es especialmente cierto en mujeres jóvenes menores de 45 años.
  • Está científicamente comprobado que las migrañas tienen una base genética. Actualmente, se conocen 44 variantes genéticas en 38 genes de riesgo para la migraña.
  • Uno de los problemas de salud más comunes que se tratan con terapias no convencionales y científicamente no probadas es el dolor de cabeza.
  • En todo el mundo, en promedio, solo se dedican entre dos y cuatro horas a información sobre el diagnóstico y el tratamiento del dolor de cabeza durante los seis años que dura la carrera de medicina.
  • A pesar de la eficacia demostrada del uso de enfermeras especializadas para el tratamiento del dolor de cabeza, en Alemania no existe una formación especializada.
  • La migraña y otras cefaleas fueron clasificadas internacionalmente por primera vez en 1988 por la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS), que también describió criterios diagnósticos operacionalizados. La Clasificación Internacional de Trastornos de Cefaleas, 3.ª Edición (ICHD-3 beta), se publicó en 2013 y cuenta con el reconocimiento de la Organización Mundial de la Salud. Investigadores y profesionales clínicos de todo el mundo utilizan estos criterios diagnósticos, con validez internacional. Actualmente, se distinguen 367 diagnósticos principales de cefaleas. Ningún otro trastorno neurológico cuenta con un sistema de diagnóstico y clasificación comparable y diferenciado.

Los hechos sobre el desarrollo de las migrañas

Hoy en día, se sabe que los pacientes con migraña presentan numerosas peculiaridades genéticas. Actualmente, se sabe que 38 loci genéticos con 44 variantes genéticas aumentan el riesgo de desarrollar migrañas. Estas variantes genéticas controlan, por un lado, la transmisión, la sensibilidad y el procesamiento de los impulsos nerviosos. Por otro lado, también regulan el suministro de energía a las células nerviosas y la regulación de las paredes arteriales. Las paredes arteriales no deben imaginarse como tubos sin vida. Más bien, el revestimiento de los vasos sanguíneos es el órgano endocrino más grande de nuestro cuerpo. Aquí se producen numerosas sustancias mensajeras que regulan el flujo sanguíneo y las respuestas inflamatorias. Muchas sustancias relevantes para importantes procesos reguladores en nuestro cuerpo también se activan aquí. Una interrupción en el suministro de energía, por ejemplo, debido al estrés oxidativo, puede desequilibrar esta regulación y provocar disfunciones. Por lo tanto, la predisposición genética, así como los factores ambientales, conductuales y sociales, desempeñan un papel importante en el desarrollo de los ataques de migraña.

Las características únicas de la predisposición a la migraña hacen que quienes la padecen puedan percibir estímulos con gran intensidad. También son capaces de diferenciarlos de forma activa y precisa. Si los estímulos se repiten, los pacientes con migraña no se acostumbran a ellos, sino que los perciben con gran precisión; la llamada adaptación al estímulo y la distracción son prácticamente inexistentes. Como resultado, los pacientes con migraña, en sentido figurado, pueden oír el grifo goteando a tres habitaciones de distancia. Ya tienen respuestas a preguntas que nadie se ha planteado. Imprimen sus pensamientos y percepciones con mucha más intensidad. Perciben los cambios en su entorno con gran rapidez; por ejemplo, si un cuadro está torcido en la pared, lo notan inmediatamente y sienten el impulso de enderezarlo. Este procesamiento rápido y activo de los estímulos también puede conducir a logros muy significativos. Muchas personas famosas que han logrado grandes cosas también padecieron migrañas. Un ejemplo es Marie Curie, quien sufría fuertes ataques de migraña casi a diario durante su época estudiantil y posteriormente se convirtió en la única persona en recibir un Premio Nobel en dos campos científicos diferentes. Richard Wagner, en el primer compás de su ópera "Sigfrido", representó musicalmente su propia migraña, traduciendo el dolor de cabeza pulsátil y palpitante en sonido e incluso creando un monumento musical a su aura visual migrañosa. Vincent van Gogh también plasmó en lienzo cómo ver durante un aura visual altera la percepción. Otros ejemplos incluyen a Charles Darwin, Alfred Nobel, Salvador Dalí, Claude Debussy, Frédéric Chopin y muchos más. Es importante gestionar este particular "sistema operativo" de tal manera que el comportamiento y el estilo de vida permitan el funcionamiento más fluido posible. La regla más importante es la regularidad y la constancia, para evitar cualquier actividad demasiado rápida, excesiva, repentina o impulsiva en la vida diaria, previniendo así la sobrecarga sensorial y el agotamiento de la energía neuronal.

Datos sobre el CGRP

Por primera vez, investigadores han logrado desarrollar anticuerpos específicos contra sustancias mensajeras que causan inflamación en las arterias meníngeas. La administración de los llamados anticuerpos monoclonales puede detener los efectos de estas sustancias inflamatorias durante varias semanas y reducir significativamente la probabilidad de ataques de migraña. La proteína inflamatoria CGRP desempeña un papel fundamental en este proceso. Actualmente, se están desarrollando y probando cuatro anticuerpos dirigidos a esta proteína en numerosos estudios.

Todos los anticuerpos disponibles actualmente han demostrado su eficacia en estudios internacionales a gran escala. Algunos anticuerpos actúan directamente contra el CGRP, mientras que otros bloquean su receptor. Deben administrarse con un intervalo de aproximadamente cuatro semanas.

El anticuerpo (azul) bloquea el receptor CGRP (naranja) y lo protege del CGRP. El CGRP ya no puede alcanzar ni activar el receptor, previniendo así la inflamación y el dolor.

A diferencia de todos los demás medicamentos preventivos disponibles actualmente, esta nueva inmunoterapia es la primera desarrollada específicamente para la prevención de la migraña. No es necesario ajustar la dosis lentamente debido a intolerancias y efectos secundarios. El inicio de la acción es rápido, inicialmente en pocos días, mientras que con los medicamentos preventivos convencionales, este suele tardar semanas o incluso meses. No se presentan efectos secundarios de los medicamentos preventivos anteriores para la migraña, como aumento de peso, cambios de humor, fatiga, falta de energía o somnolencia. A diferencia de los medicamentos anteriores, que suelen suspenderse al poco tiempo debido a estos efectos secundarios, los pacientes tratados con este enfoque lo mantienen a largo plazo gracias a su tolerabilidad y eficacia.

Fremanezumab reduce la frecuencia de las migrañas en un estudio de fase 3 en migraña crónica

La administración profiláctica de fremanezumab reduce significativamente el número de días de cefalea al mes en pacientes con migraña crónica. El fármaco puede administrarse cada uno o tres meses. Su eficacia clínica se confirmó en un estudio de fase 3 publicado 29

El estudio incluyó a 1130 pacientes con migraña crónica. La migraña crónica se caracteriza por dolores de cabeza que ocurren durante más de 15 días al mes, con al menos 8 de esos días correspondiendo al patrón típico de ataques de migraña. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tres grupos de igual tamaño. El primer grupo recibió una dosis única de 675 mg de fremanezumab al inicio del tratamiento, seguida de inyecciones de placebo a las 4 y 8 semanas. El segundo grupo recibió 675 mg de fremanezumab al inicio del tratamiento, seguidas de inyecciones de 225 mg de fremanezumab a las 4 y 8 semanas. El tercer grupo recibió un placebo en cada uno de los puntos temporales respectivos.

Tras 12 semanas, se evaluó la reducción de al menos un 50 % en los días de cefalea al mes. El porcentaje de pacientes que logró esta reducción de al menos un 50 % en la frecuencia de sus ataques fue:

  • 38% en el grupo que recibió fremanezumab trimestralmente
  • 41% en el grupo que recibió fremanezumab con tratamiento mensual y
  • 18% en el grupo placebo.

El placebo fue significativamente menos efectivo en ambos grupos (P < 0,001).

Se notificaron eventos adversos en el 64 % de los pacientes que recibieron placebo, el 70 % de los pacientes que recibieron fremanezumab trimestral y el 71 % de los pacientes que recibieron fremanezumab mensual. Estos eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada en el 95-96 % de los pacientes de los tres grupos. El evento adverso más frecuente fue dolor en el lugar de la inyección, que se presentó en el 30 % de los pacientes que recibieron fremanezumab trimestral, el 26 % que lo recibieron mensualmente y el 28 % que recibieron placebo. Los eventos adversos llevaron a la interrupción del estudio en el 1 % de los pacientes del grupo trimestral, el 2 % del grupo mensual y el 2 % del grupo placebo.

Los pacientes pueden continuar el tratamiento con el anticuerpo tras completar el estudio doble ciego para analizar su eficacia y seguridad a largo plazo. Los resultados del estudio coinciden con estudios previos de búsqueda de dosis en migraña crónica. Los autores afirman que se necesitan más estudios en pacientes con migraña y sus comorbilidades comunes.

Erenumab muestra una reducción de los ataques en un estudio de fase 3 en migraña episódica.

En el mismo número del New England Journal of Medicine del 29 de noviembre de 2017, también se publicaron nuevos datos sobre el erenumab en la prevención de la migraña episódica. El erenumab se administró por vía subcutánea cada cuatro semanas en dosis de 70 mg o 41 mg. El análisis mostró que el anticuerpo redujo significativamente la frecuencia de la migraña, su impacto en las actividades diarias y la necesidad de medicación para la migraña aguda durante un período de seis meses.

El estudio incluyó a 955 pacientes. 317 recibieron erenumab 70 mg, 319 recibieron erenumab 140 mg y los 319 pacientes restantes recibieron placebo. Al inicio del estudio, la frecuencia media de días de migraña al mes era de 8,3.

Tasa de reducción de al menos el 50% en los días de migraña por mes en comparación con la frecuencia antes del tratamiento durante la fase de tratamiento doble ciego (2)

Se analizaron los parámetros de eficacia tras 4-6 meses de tratamiento. Se obtuvieron los siguientes resultados:

El número de días de migraña se redujo en

  • 3,2 días en el grupo de erenumab de 70 mg
  • 3,7 días en el grupo de erenumab de 140 mg
  • 1,8 días en el grupo placebo (P < 0,001 para cada dosis frente a placebo)

Se logró una reducción de más del 50% en el número promedio de días de migraña al mes

  • 43,3% de los pacientes en el grupo de erenumab de 70 mg
  • 50% de los pacientes en el grupo de erenumab de 140 mg
  • 26,6% en el grupo placebo (P < 0,001 para cada dosis frente a placebo)

El número de días que requieren el uso de medicamentos para la migraña aguda se ha reducido a

  • 1,1 días en el grupo de erenumab de 70 mg
  • 1,6 días en el grupo de erenumab de 140 mg
  • 0,2 días en el grupo placebo (P < 0,001 para cada dosis frente a placebo)

La discapacidad física mejoró en los siguientes puntajes:

  • 4,2 puntos en el grupo de erenumab 70 mg
  • 4,8 puntos en el grupo de erenumab de 140 mg
  • 2,4 puntos en el grupo placebo (P < 0,001 para cada dosis frente a placebo)

Las actividades diarias mejoraron en los siguientes porcentajes, según las puntuaciones analizadas:

  • 5,5 puntos en el grupo de erenumab de 70 mg
  • 5,9 puntos en el grupo de erenumab de 140 mg
  • 3,3 puntos en el grupo placebo (P < 0,001 para cada dosis en comparación con placebo)

La frecuencia y la gravedad de los eventos adversos fueron aproximadamente las mismas en los grupos que recibieron erenumab y en los que recibieron placebo.

Los autores concluyen, a partir de estos datos, que el erenumab podría ser una sustancia eficaz para la prevención de la migraña episódica. Se requieren más estudios para analizar su seguridad y tolerabilidad a largo plazo. La eficacia a largo plazo y la sostenibilidad de los efectos clínicos también requieren mayor investigación en estudios adicionales.

¿Y qué significan los resultados para la prestación de servicios de atención sanitaria?

Análisis exhaustivos muestran que las nuevas sustancias solo tienen efecto clínico en un subgrupo de pacientes. Al observar la reducción media de días de cefalea al mes, los cambios en comparación con el placebo son significativos, pero clínicamente similares a los de los medicamentos preventivos existentes. Aún pueden presentarse ataques de migraña.

Su frecuencia puede reducirse en un promedio de aproximadamente un 25 % en comparación con un placebo. Sin embargo, también hay pacientes que responden muy bien al tratamiento y cuyas cefaleas desaparecen casi por completo. Este efecto se explica por el hecho de que el CGRP es solo uno de los varios neurotransmisores que desempeñan un papel importante en el desarrollo de las migrañas.

Esto es previsible. Si al menos 38 genes de riesgo y 44 variantes genéticas son responsables de los diversos mecanismos implicados en la migraña, existe una base compleja con diversas vías en el sistema nervioso que generan las crisis migrañosas. Los pacientes en quienes el CGRP desempeña un papel fundamental pueden esperar un alivio significativo con el tratamiento adecuado.

Otros individuos afectados, en quienes otros mecanismos son el foco principal, deberán esperar futuros desarrollos terapéuticos.

Sin embargo, estas nuevas sustancias ofrecen, por primera vez en la historia de la humanidad, una forma específica de prevenir las migrañas al intervenir directamente en sus mecanismos subyacentes. Mientras que los medicamentos anteriores para la migraña solo demostraron su eficacia de forma incidental al usarse para tratar otras enfermedades, los nuevos anticuerpos se desarrollaron específicamente para la prevención de la migraña. Ofrecen una nueva esperanza para los pacientes que no han recibido un alivio adecuado previamente. Otra ventaja es que los nuevos anticuerpos actúan fuera de la barrera hematoencefálica, evitando así efectos secundarios en el sistema nervioso central como fatiga, mareos, cambios de humor y aumento de peso.

Si bien algunos pacientes experimentaron una reducción del 100 % en la frecuencia de los ataques, otros no respondieron al tratamiento. El grado de eficacia varió considerablemente entre los participantes del estudio.

Los nuevos hallazgos muestran que se ha abierto una nueva puerta en el tratamiento de las migrañas. De confirmarse los datos actuales, más pacientes podrán reducir su carga migrañosa y retomar una vida normal en el futuro.

El deseo de eliminar los ataques sin adaptar la vida a la predisposición a la migraña también puede ser peligroso. El sueño de ignorar la regla preventiva más importante —es decir, mantener la regularidad y un ritmo constante— para simplemente vivir la vida al máximo puede convertirse en un problema. Cualquier cosa demasiado rápida, demasiado numerosa, demasiado repentina o demasiado impulsiva conduce a una sobrecarga sensorial y al agotamiento de la energía neuronal. A largo plazo, esto puede causar complicaciones psicológicas y físicas. Por lo tanto, los complejos mecanismos subyacentes siguen requiriendo un tratamiento integral.

Es como una llanta de bicicleta pinchada con cinco agujeros. Si solo reparas uno, volverá a perder el aire a la mañana siguiente. Tienes que encontrar las cinco fugas y repararlas a la vez antes de poder montar.

 

literatura

1 Silberstein SD, et al. Fremanezumab para el tratamiento preventivo de la migraña crónica. N Engl J Med 2017;377:2112-22. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709038

2 Goadsby PJ, et al. Un ensayo controlado de erenumab para la migraña episódica. N Eng J Med 2017;377:2123-32. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705848