Nota : Las siguientes explicaciones describen teorías científicas sobre el desarrollo de las cefaleas en racimos. Están redactadas en terminología científica.
Sitio de origen de la cefalea en racimos
Una de las características clave de las cefaleas en racimos es su ubicación detrás y alrededor del ojo . Las cefaleas en racimos también pueden ocurrir en personas a las que extirpado el globo ocular del mismo lado del dolor de cabeza poco probable dolor dentro del propio ojo . Por esta razón, es probable que el dolor de cabeza se origine en estructuras alrededor o detrás del ojo . Al determinar qué estructuras juegan un papel crucial en el desarrollo de las cefaleas en racimos, es importante tener en cuenta que las cefaleas en racimos también pueden ocurrir en otras enfermedades . Los ejemplos de dichas entidades clínicas definidas incluyen meningiomas cervicales superiores , meningiomas paraselares , grandes malformaciones arteriovenosas en varias estructuras cerebrales ipsilaterales , quistes etmoidales en la región del clivus y cisternas supraselares , adenomas hipofisarios , calcificaciones en la región del tercer ventrículo, aneurismas ipsilaterales y aneurismas de la arteria comunicante anterior . Todas estas estructuras muestran una relación con la línea media en la región del seno cavernoso . Por lo tanto, es razonable suponer que el seno cavernoso es la estructura anatómica particularmente relevante para la génesis de las cefaleas en racimos.
durante el curso espontáneo de una cefalea en racimos. Las exploraciones de resonancia magnética (IRM) realizadas durante un ataque de cefalea en racimos mostraron un aumento del realce de contraste en la región del seno cavernoso . Esto indica un proceso inflamatorio que ocurre en el seno cavernoso durante el ataque. Además, se detectó evidencia de cambios inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo y la sangre periférica durante el episodio de cefalea en racimos . La flebografía reveló evidencia de vasculitis venosa en la región del seno cavernoso y la vena ocular superior durante el período de cefalea en racimos. Curiosamente, estos hallazgos anormales remitieron por completo durante la remisión . Estas investigaciones sugieren que el sistema venoso y el seno cavernoso juegan un papel significativo en el desarrollo del dolor de cefalea en racimos.
La inervación parasimpática es proporcionada por el nervio petroso profundo y las ramas orbitarias del ganglio esfenopalatino , así como otros microganglios. Las fibras parasimpáticas pasan a través de la fisura supraorbitaria en la región del seno cavernoso . Las fibras sensoriales que irrigan la órbita son proporcionadas por el nervio oftálmico y también pasan parcialmente a través de la región del seno cavernoso . Algunas de estas fibras irrigan la arteria basilar y, para este propósito, corren junto al nervio abducens durante una parte de su curso. El nervio petroso superficial mayor también irriga la arteria carótida interna con fibras sensoriales. El seno cavernoso está inervado por fibras de los nervios trigémino y . Las venas durales y los senos durales están inervados por fibras nociceptivas del nervio tentorial . Las fibras sensoriales, simpáticas y parasimpáticas forman un plexo en la región del seno cavernoso . A lo largo del recorrido de la arteria carótida interna en el canal carotídeo se encuentran mecanorreceptores adicionales.
El origen de las cefaleas en racimos puede localizarse el seno cavernoso según las estructuras anatómicas y los hallazgos mencionados La angiografía carotídea revela dilatación u obstrucción del paso en la flebografía orbitaria durante los períodos de cefalea en racimos. Estos cambios, en particular la dilatación del seno cavernoso, se observan ipsilateralmente al lado de la cefalea en racimos. Además, se pueden observar dilataciones vasculares durante los ataques en la arteria oftálmica , la arteria cerebral anterior y la arteria cerebral media
También se ha dilatación vascular en las arterias oftálmica y entre los ataques de cefalea en racimos . Por ello, no está claro si la dilatación vascular directamente relacionada con el desarrollo del dolor . Sin embargo, independientemente de la causalidad, la naturaleza ipsilateral de la dilatación sugiere una conexión entre las fases de dilatación y los episodios de cefalea.
Los exámenes flebográficos revelan evidencia de flebitis en la región de la vena oftálmica superior y el seno cavernoso también observan hallazgos similares en el síndrome de Tolosa-Hunt , en el que se presume una inflamación granulomatosa en las estructuras correspondientes. Ambas afecciones pueden tratarse con gran eficacia con corticoesteroides antiinflamatorios . Aún no se ha esclarecido por qué la inflamación del seno cavernoso y las venas circundantes durante un episodio de cefalea en racimos .
Hipotéticamente , se puede asumir que el estrechamiento de las vías respiratorias en la región nasal y sinusal en pacientes con cefalea en racimos podría conducir a deficiente de las celdillas etmoidales , promoviendo así una infección ipsilateral correspondiente. La posterior propagación de la inflamación al seno cavernoso ipsilateral es una posible hipótesis para la patogénesis de la cefalea en racimos. Sin embargo, actualmente no hay evidencia que la respalde. Estas consideraciones se ven reforzadas por el aumento de la incidencia en fumadores. Además, los períodos activos de cefalea en racimos suelen ocurrir durante las temporadas con mayor susceptibilidad a las infecciones de las vías respiratorias superiores.
Estudios de neuroimagen y morfometría
Las consideraciones fisiopatológicas sobre el desarrollo de las cefaleas en racimos deben considerar el momento de inicio, la agrupación temporal de los ataques, la localización de las cefaleas y la participación de la activación simpática y parasimpática. Originalmente, el desarrollo de las cefaleas en racimos se explicaba por cambios en el diámetro vascular. Esto también ayudó a esclarecer los efectos de las sustancias vasoconstrictoras y su desencadenamiento por vasodilatadores como la nitroglicerina y la histamina.
La tomografía por emisión de positrones (PET) permite examinar los cambios en el flujo sanguíneo cerebral regional. Las tomografías PET de alta resolución permiten detectar incluso cambios sutiles en el flujo sanguíneo cerebral regional en reposo y durante ciertos procesos de activación cerebral. Las crisis de cefalea en racimos pueden inducirse experimentalmente con nitroglicerina. Estas crisis, desencadenadas experimentalmente, no difieren de las crisis espontáneas de cefalea en racimos en cuanto a parámetros fisiopatológicos esenciales. Las cefaleas en racimos inducidas experimentalmente, al igual que las espontáneas, pueden tratarse eficazmente con sumatriptán.
El grupo de investigación de May et al. (1998) describió una activación significativa en el hipotálamo ipsilateral durante cefaleas en racimos agudas en un grupo de pacientes con cefaleas en racimos, en comparación con el período libre de cefalea.
- No se encontró activación del tronco encefálico en pacientes con cefalea en racimos, por lo que se asumió una distinción con posibles procesos fisiopatológicos del tronco encefálico, como en la migraña.
- Estos hallazgos también respaldan la experiencia clínica de que los medicamentos utilizados para tratar las cefaleas en racimo no son eficaces para prevenir las migrañas, y viceversa.
- se pudo detectar ninguna activación del tronco encefálico durante la estimulación experimental del dolor en la frente con capsaicina , ni tampoco se mostró ninguna activación hipotalámica mediante la inducción experimental del dolor con capsaicina en el área de la frente.
- Con base en estos hallazgos, se concluyó que la activación hipotalámica es un proceso específico de la cefalea en racimos, asociado al inicio o mantenimiento del dolor, y no una respuesta secundaria de activación nociceptora en la zona de la primera rama trigémina.
- Se busca aumentar la activación del hipotálamo durante el período agudo de cefalea en racimos. Los ritmos circadianos y los ciclos sueño-vigilia tienen como objetivo activar los núcleos hipotalámicos como principal fuerza impulsora.
El concepto de cefaleas primarias presupone que subyacen cambios funcionales a las cefaleas. No se presuponen cambios estructurales en el cerebro en las cefaleas primarias. Sin embargo, utilizando morfometría basada en vóxeles, se ha descrito un cambio estructural significativo en la densidad de materia gris en comparación con controles sanos. Estos cambios se encontraron tanto durante como fuera del período de cefalea en racimos activa. Las diferencias se localizaron bilateralmente en la región del diencéfalo adyacente al tercer ventrículo y rostral al acueducto. Esta región coincide con el área del hipotálamo inferoposterior . No se observan hallazgos correspondientes en pacientes con migraña. Esto ha llevado a la hipótesis de que los cambios estructurales pueden estar asociados con el proceso patológico en las cefaleas en racimos, mientras que en la migraña intervienen mecanismos puramente funcionales.
Según los hallazgos de imagen de estudios PET y fMRI con análisis morfométricos basados en vóxeles, los cambios vasculares vasoconstrictores y dilatadores directos han dejado de ser el foco principal de la fisiopatología de las cefaleas en racimos. Se han postulado cambios funcionales y estructurales en el mesencéfalo y la protuberancia anular en la migraña, mientras que se han sospechado cambios correspondientes en la sustancia gris hipotalámica en las cefaleas en racimos. Además de los mecanismos de activación funcional, también se están analizando cambios estructurales en la densidad de la sustancia gris en el hipotálamo.
Estimulación cerebral profunda para el tratamiento de las cefaleas en racimos
Con base en estos hallazgos, se propuso la estimulación cerebral profunda (ECP) para el tratamiento de las cefaleas en racimos. El área objetivo para la ECP se seleccionó con base en estudios morfométricos. Los primeros procedimientos fueron realizados por el grupo de investigación italiano de Leone et al. en 2000. Sin embargo, debido a los decepcionantes resultados a largo plazo y los riesgos significativos, incluyendo los fatales (hemorragia intracerebral letal inducida por la implantación), la ECP para las cefaleas en racimos ha permanecido como una terapia experimental y ha sido abandonada en gran medida. El único estudio doble ciego controlado con placebo hasta la fecha no encontró diferencias significativas entre la estimulación real y la simulada (Fontaine et al., 2010). Como regla general, se necesita medicación preventiva adicional a pesar de la ECP. La monitorización intensiva a largo plazo, el ajuste de la medicación y la evolución natural de la afección se confunden con los resultados del tratamiento. La eficacia insuficiente del tratamiento a veces se atribuye a la colocación incorrecta de los electrodos durante la ECP.
Aún no está claro si los cambios estructurales en el hipotálamo inferoposterior se correlacionan con el dolor en el sentido de activación inespecífica, son consecuencia de terapias previas o son la causa de las cefaleas. La aplicación de la estimulación cerebral profunda para las cefaleas en racimos sigue siendo experimental y no le vemos cabida en la práctica clínica. El trabajo de Leone et al. (2001) se considera el único ejemplo de la aplicación terapéutica de los hallazgos de imagen, pero no ha demostrado ser eficaz. En nuestra opinión, los estudios no justificaron su uso clínico.
El papel hipotético del hipotálamo posterior inferior en la cefalea en racimos
La estimulación de las áreas objetivo y la mejoría ocasional no deben llevar a la suposición de que estas regiones son causalmente cruciales para la fisiopatología de las cefaleas en racimos. La estimulación de las estructuras neuronales tanto en los sistemas nerviosos central como periférico puede modular numerosos mecanismos del dolor y tener un efecto no específico en el proceso del dolor. Esto también está respaldado por las tasas de mejoría de las cefaleas en racimos y otros síndromes dolorosos después de la estimulación del nervio occipital mayor o el ganglio esfenoidal. Sacar conclusiones sobre la causa de las cefaleas en racimos basándose únicamente en los resultados de la estimulación no parece estar suficientemente justificado en la actualidad. El papel hipotético del hipotálamo inferoposterior en las cefaleas en racimos se muestra en la figura adyacente (abreviaturas: GCRP péptido relacionado con el gen de la calcitonina, SPG ganglio esfenopalatino, SSN núcleo salival superior, VIP polipéptido intestinal vasoactivo).
Estudios recientes han analizado la evolución a largo plazo de las cefaleas en racimos y los cambios en la sustancia gris. Nägel et al. (2011) examinaron a 75 pacientes con cefalea en racimos (22 episódicamente durante el período activo, 35 episódicamente fuera del período activo y 18 pacientes con cefalea en racimos crónica) y compararon los cambios en la sustancia gris de 61 controles sanos emparejados mediante morfometría basada en vóxeles (VBM). Los pacientes con ataques recientes de cefalea en racimos aguda durante el período activo mostraron las reducciones más pronunciadas en la sustancia gris dentro del sistema central de procesamiento del dolor. En pacientes con cefalea en racimos crónica, se detectaron cambios adicionales en la corteza cingulada anterior, la amígdala y la corteza somatosensorial secundaria. Fuera del período activo, no se observaron cambios en estas áreas en pacientes con cefalea en racimos episódica. No se encontraron cambios en el hipotálamo ni en los subgrupos ni en el grupo general. Estos datos demuestran una pérdida de sustancia gris en los sistemas centrales de procesamiento del dolor, en particular en pacientes con cefalea en racimos crónica. Por el contrario, no se encontraron cambios en el hipotálamo. Los hallazgos son similares a los de pacientes con otros trastornos del dolor. Respaldan la suposición de que los cambios morfológicos son efectos del dolor agudo y no la causa principal. Los cambios podrían estar correlacionados con los procesos de cronicidad. Esto se ve respaldado por las anomalías particularmente pronunciadas en pacientes con cefalea en racimos crónica. No se detectaron cambios en el hipotálamo, por lo que su papel en el desarrollo de la cefalea en racimos sigue siendo controvertido (Nägel et al., 2011; Holle y Obermann, 2011).
Inflamación en el seno cavernoso
Los flebogramas orbitarios realizados a pacientes con cefalea en racimos durante los períodos activos de cefalea en racimos revelaron evidencia de procesos inflamatorios en el seno cavernoso y la vena oftálmica superior de origen incierto. Dentro del seno cavernoso, las fibras sensoriales del nervio oftálmico, las fibras simpáticas que irrigan el párpado ipsilateral, el ojo, la cara, la órbita y los vasos retroorbitales, los vasos venosos que drenan la órbita y la cara, y la arteria carótida interna se agrupan en un espacio óseo muy reducido (véase la figura). Por lo tanto, los procesos inflamatorios locales pueden afectar tanto a las fibras nerviosas sensoriales como a las autónomas, así como a los vasos venosos y arteriales. La irritación de las fibras nerviosas es concebible tanto directamente por neuropéptidos inflamatorios como como consecuencia de la compresión mecánica por vasos inflamados e hinchados. Esta teoría puede explicar el dolor en racimos y sus diversos síntomas acompañantes. La capacidad de las sustancias vasodilatadoras para provocar ataques en racimos durante períodos de racimos activos (alcohol, nitroglicerina, histamina, hipoxia) y de las sustancias vasoconstrictoras (oxígeno, sumatriptán, ergotamina) para terminarlos rápidamente también es compatible con el modelo.
Situación anatómica en la región del seno cavernoso y en el embudo orbitario
Se asume que una respuesta inflamatoria basal está presente durante los períodos activos de cefalea en racimos, que se exacerba en los ataques. Los flebogramas orbitarios, que sugirieron un proceso inflamatorio, se realizaron entre los ataques durante un período de cefalea en racimos. En pacientes con cefalea en racimos crónica o episódica, se realizó SPECT de albúmina Tc-99m 10 minutos, 1 hora, 3 horas y 6 horas después de la inyección de 600 MBq de albúmina sérica humana (HSA) Tc-99m durante un período activo de cefalea en racimos. En el grupo de control sano, se encontró una distribución no homogénea de la actividad. Por el contrario, en los pacientes con cefalea en racimos, se encontró acumulación del trazador en la región del seno cavernoso, seno esfenoparietal, vena oftálmica, seno petroso y seno sigmoideo durante la fase activa (véase la figura). El lado de la cefalea en racimos y la extravasación regional de proteínas se correspondieron en todos los pacientes con cefalea en racimos. Después del tratamiento profiláctico eficaz con verapamilo o corticosteroides, el aumento de la captación del trazador desapareció. Por lo tanto, un período activo de cefalea en racimos se asocia con la extravasación regional de proteínas plasmáticas en los senos venosos de la base del cerebro, como signo de inflamación vascular local. El tratamiento eficaz con verapamilo o corticosteroides bloquea tanto la extravasación plasmática ipsilateral como las crisis de cefalea en racimos. En la cefalea en racimos crónica, esta reacción inflamatoria subyacente está presente de forma continua, mientras que en la forma episódica es solo periódica. Esto también explica la alta y fiable eficacia de los corticosteroides antiinflamatorios para la profilaxis de las cefaleas en racimos. El seno cavernoso es atravesado por la arteria carótida, los nervios ópticos, los nervios oftálmicos y el nervio facial. Todos estos nervios se ven afectados durante una crisis de cefalea en racimos. Esta teoría explica el dolor en racimos y sus diversos síntomas acompañantes. La capacidad de las sustancias vasodilatadoras para provocar crisis en racimos durante los períodos activos (alcohol, nitroglicerina, histamina, hipoxia) y de las sustancias vasoconstrictoras (oxígeno, sumatriptán, ergotamina) para detenerlas rápidamente también es compatible con el modelo.
Seno cavernoso y cefalea en racimos
La imagen adyacente muestra la evidencia diagnóstica de extravasación unilateral de plasma como expresión de vasculitis en el seno cavernoso en un paciente con un período activo de brotes. En el lado de los brotes en el seno cavernoso derecho y el seno petroso superior, se observan claros signos de inflamación en forma de fuga asimétrica de plasma venoso en las exploraciones SPECT de albúmina Tc-99m a los 10 minutos, 1 hora, 3 horas y 6 horas después de la inyección de 600 MBq de albúmina sérica humana (HSA) con Tc-99m. Si bien se observa una simetría inicial del sistema vascular venoso a los 10 minutos, se evidencia una marcada asimetría a las tres horas debido al aumento de la extravasación de plasma con el tiempo. Estos cambios no se observan durante la fase de remisión
La aparición del dolor durante el sueño, la postura erguida del paciente al sentarse en la cama o al levantarse, y su inquietud motora también son comprensibles: el drenaje venoso del seno cavernoso es menos eficiente al estar acostado debido a las condiciones hidrostáticas que al estar sentado o de pie. Por lo tanto, se puede asumir que existe una respuesta inflamatoria subyacente durante los períodos de brotes activos, que se agrava en los ataques. Esto también explica por qué el tabaquismo y los cambios estacionales, con su mayor susceptibilidad a las infecciones sinusales, se asocian con una mayor probabilidad de períodos de brotes activos.
Los medicamentos antiinflamatorios, como la cortisona, provocan el cese rápido de los períodos activos de cefalea en racimos. Sin embargo, debido a sus efectos secundarios a largo plazo, no son adecuados para el tratamiento a largo plazo. Los bloqueadores de los canales de calcio, como el verapamilo, previenen los efectos inflamatorios al impedir la extravasación plasmática y son adecuados para el tratamiento a largo plazo. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la indometacina, pueden ser especialmente eficaces en formas específicas de cefalea en racimos, como la hemicránea paroxística crónica, pero suelen ser insuficientes para las cefaleas en racimos. Esto también aplica a la aspirina, el ibuprofeno, etc. Estos medicamentos son ineficaces durante un ataque agudo; sin embargo, muchas personas los toman y creen erróneamente que la remisión de los ataques después de 2-3 horas se debe a ellos. También existen informes de casos sobre la eficacia de la warfarina (Coumadin) en los ataques de cefalea en racimos; este medicamento probablemente previene la intensificación de la agregación plaquetaria en el seno cavernoso causada por la vasculitis venosa. La eficacia de la azotioprina en los informes de casos podría basarse en una reducción de la respuesta inflamatoria subyacente.
Cambios neuronales
diversos métodos electrofisiológicos para analizar los cambios en la actividad neuronal durante las cefaleas en racimos. En este caso, también resultan útiles el análisis comparativo y el análisis durante el período de cefalea en racimos en comparación con el período de remisión. La evidencia de alteración de las vías sensoriales puede obtenerse mediante potenciales evocados auditivos del tronco encefálico y potenciales evocados somatosensoriales.
Las reacciones pupilares en pacientes con cefalea en racimos se analizaron con particular detalle La miosis es una de las características más llamativas de la cefalea en racimos. El reflejo pupilar consensual a la luz observa más rápidamente y pronunciado en pacientes con cefalea en racimos desregulación en el lado afectado que en la fase de remisión. La respuesta pupilar a los estímulos eléctricos dolorosos del nervio sural reduce en el lado afectado por la cefalea en racimos . Esta dilatación pupilar reducida puede estar causada por un mayor suministro de neuropéptidos liberados como la sustancia P y la neuroquinina A, que conducen a la constricción pupilar directa. La estimulación eléctrica directa del nervio infratroclear también produce constricción pupilar unilateral , que no está mediada por mecanismos colinérgicos. Esta reacción también puede estar mediada por la liberación de la sustancia P y la neuroquinina A. Estos neuropéptidos pueden liberarse en mayores cantidades durante los ataques en racimos (ver arriba), ya que la respuesta a la estimulación del nervio infratroclear significativamente más débil . Estos hallazgos sugieren que no solo las vías simpáticas sino también las fibras sensoriales del nervio trigémino pueden desempeñar un papel importante en la fisiopatología de las cefaleas en racimos. Otra evidencia de las propiedades sensoriales alteradas es la mayor sensibilidad al dolor observada en pacientes con cefalea en racimos durante los períodos sin cefalea, que es particularmente pronunciada en el lado afectado por la cefalea. Durante la remisión, la sensibilidad al dolor vuelve a la normalidad. Junto con la mayor respuesta a la estimulación del nervio infratroclear, estos hallazgos pueden interpretarse indicación de una mayor excitabilidad de las neuronas nociceptivas del nervio trigémino
También se observan cambios adicionales en la respuesta pupilar con la estimulación farmacológica , la instilación bilateral de simpaticomiméticos indirectos como la hidroxianfetamina produce reducción de la midriasis en el lado afectado durante la fase activa en racimos fuera de un ataque. Por el contrario, la administración de un simpaticomimético directo como la fenilefrina al ojo afectado por la cefalea en racimos produce un aumento de la midriasis . Estos hallazgos sugieren una reducción de la función simpática en el lado sintomático . La sudoración inducida experimentalmente, por ejemplo, con la aplicación de calor, también se reduce en el lado sintomático en los pacientes afectados durante la fase activa en períodos sin cefalea. Por el contrario, la administración de pilocarpina produce un aumento de la sudoración en el lado sintomático. Estos hallazgos también pueden interpretarse como evidencia de disfunción de la fibra simpática hipersensibilidad de los receptores postsinápticos. Sin embargo, la localización de la hiperfunción simpática no es necesariamente periférica , también se pueden observar hallazgos similares en el síndrome de Horner central