Anticuerpos monoclonales CGRP

Anticuerpos monoclonales CGRP: Inmunoterapia para la migraña

Erenumab

Erenumab (Aimovig®) es un anticuerpo monoclonal que inhibe el receptor CGRP. Se cree que el CGRP desempeña un papel clave en la fisiopatología de la migraña. Se observan niveles elevados de CGRP durante las crisis migrañosas y, en la migraña crónica, también entre crisis. La administración intravenosa de CGRP puede inducir cefaleas similares a la migraña en pacientes con migraña. Los triptanes, eficaces en el tratamiento agudo de la migraña, inhiben la liberación de CGRP. Finalmente, se ha demostrado que los gepantes, que inhiben el receptor CGRP, pueden interrumpir las crisis migrañosas agudas y, con el uso regular, prevenirlas.

Aimovig® fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en mayo de 2018 para el tratamiento preventivo de la migraña en adultos. El tratamiento se administra mediante una autoinyección subcutánea mensual. Aimovig es el primer medicamento preventivo aprobado para la migraña, perteneciente a una nueva clase de fármacos para su prevención. Estos fármacos actúan inhibiendo la actividad del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), una molécula implicada en el desarrollo de las crisis de migraña.

eficacia

En los ensayos de registro, erenumab redujo significativamente el número de días de migraña al mes, en comparación con placebo, en pacientes con migraña episódica y crónica que previamente habían fracasado con un máximo de dos (para la migraña episódica) o tres (para la migraña crónica) medicamentos profilácticos para la migraña. La tasa de respuesta del 50 % fue significativamente mayor que con placebo, el uso de medicación aguda fue significativamente menor y se observó una mejora significativa en la calidad de vida.

En el estudio STRIVE (fase 3) para la migraña episódica, se evaluaron 70 mg y 140 mg de erenumab frente a placebo. Las tasas de respuesta del 50 % (número de participantes con una reducción de al menos el 50 % en los días de migraña al mes) fueron del 43,3 % con 70 mg de erenumab, del 50,0 % con 140 mg de erenumab y del 26,6 % con placebo. La diferencia entre erenumab 70 mg y 140 mg no fue estadísticamente significativa. En la migraña crónica (fase 2), se alcanzaron tasas de respuesta del 50 % similares: 40 % con 70 mg de erenumab, 41 % con 140 mg de erenumab y 23 % con placebo.

Dado que aún no se ha realizado ningún estudio con ninguna de las sustancias estándar para la profilaxis de la migraña, la prueba del beneficio adicional necesario para el reembolso de erenumab en el sistema de seguro médico obligatorio se basa en el estudio LIBERTY.

En este estudio, pacientes con migraña episódica (de cuatro a 14 días de migraña al mes) y antecedentes de fracaso terapéutico con dos a cuatro medicamentos profilácticos estándar para la migraña recibieron 140 mg de erenumab o placebo. La tasa de respuesta con 140 mg de erenumab fue del 30 %, en comparación con el 14 % con placebo; esta diferencia fue estadísticamente significativa. El número de días de migraña al mes disminuyó en 1,76 días con erenumab (valor inicial: 9,3 días/mes) y en 0,15 días con placebo. Nuevamente, la diferencia entre erenumab y placebo fue estadísticamente significativa.

En un análisis de eficacia realizado en el Centro de Cefaleas de la Clínica del Dolor de Kiel entre noviembre de 2018 y diciembre de 2019, se evaluó a un total de 193 pacientes para el tratamiento con erenumab. Estos pacientes habían demostrado previamente resistencia al tratamiento con betabloqueantes (metoprolol o propranolol), amitriptilina, topiramato, flunarizina, valproato y, en el caso de la migraña crónica, onabotulinumtoxin, o para quienes una contraindicación impedía su uso. La tasa de respuesta del 50% fue del 38% en pacientes con migraña episódica (n = 48). Para los pacientes con migraña crónica (n = 145), se observó una tasa de respuesta del 50% del 33%. Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes recibieron una dosis de 140 mg de erenumab. Por lo tanto, las tasas de efectividad general fueron algo inferiores a las de los pacientes del estudio sin múltiples fracasos terapéuticos, pero superiores en la migraña episódica que en el estudio Liberty (38% frente a 30%). La experiencia sugiere que los resultados de estudios controlados son transferibles a la práctica clínica diaria. Aproximadamente una de cada tres personas afectadas que previamente recibieron medicación profiláctica inadecuada se benefició significativamente.

Utilizar después de la aprobación y de acuerdo con el procedimiento AMNOG

Erenumab está aprobado para la prevención de la migraña en adultos con al menos cuatro días de migraña al mes.

La relación coste-eficacia también debe considerarse al prescribir el medicamento. El medicamento cuesta aproximadamente 495 € al mes (a marzo de 2021) y es significativamente más caro que los medicamentos preventivos existentes. Su coste-eficacia se evalúa mediante el procedimiento AMNOG.

AMNOG (Ley de Reorganización del Mercado Farmacéutico) tiene como objetivo regular los precios de los medicamentos innovadores en Alemania. Desde enero de 2011, este procedimiento regula los precios de los nuevos medicamentos patentados. La base para ello es la evaluación del beneficio adicional. Esto significa que las compañías de seguros médicos solo pagan el precio correspondiente al beneficio adicional determinado del medicamento. El objetivo es lograr un equilibrio entre innovación y asequibilidad.

El procedimiento de la AMNOG para evaluar la rentabilidad de una nueva terapia no afecta la autorización de comercialización de un medicamento, tal como se indica en la información del producto. Sin embargo, debido al principio de rentabilidad, según el artículo 12 del Código Social Alemán, Libro V (SGB V), solo se debe emitir una receta basada en una decisión del Comité Mixto Federal (G-BA) si no existe una alternativa más rentable. Esto se aplica siempre que no se haya demostrado un beneficio adicional del erenumab en comparación con los medicamentos profilácticos estándar que justifique el coste significativamente mayor del tratamiento.

Debido a la decisión de G-BA, a pesar de la amplia aprobación, erenumab solo se puede recetar a expensas del seguro médico legal en las siguientes condiciones:

Condiciones para la prescripción de anticuerpos monoclonales CGRP para la prevención de la migraña a expensas del seguro médico obligatorio

1. Edad ≥ 18 años
2. Frecuencia de migraña ≥ cuatro días al mes
3. El tratamiento lo inician médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de las migrañas.
4. Ineficacia, intolerancia al metoprolol o propranolol, amitriptilina, topiramato, flunarizina y valproato, así como a la onabotulinumtoxina, en casos de migraña crónica, o las sustancias están contraindicadas para el paciente

La cuarta condición representa una restricción significativa, justificada económicamente. A cambio, el procedimiento AMNOG introdujo la condición de excepción de práctica a nivel nacional para erenumab. Si se cumplen las cuatro condiciones mencionadas, el volumen de la garantía de medicamentos del médico prescriptor se ajustará según el coste de erenumab a partir del 15 de diciembre de 2019. Esto se realizará como deducción anticipada o con carácter retroactivo, según la asociación regional de médicos de seguros médicos legales.

El inicio de la acción del erenumab suele ser evidente en las primeras cuatro semanas, pero al menos en tres meses. Si después de tres meses no se observa respuesta al tratamiento, la prescripción posterior ya no está cubierta por las circunstancias especiales de la clínica y el tratamiento debe suspenderse. Por lo tanto, es responsabilidad del médico prescriptor documentar de forma cuidadosa y continua la respuesta del paciente cuantitativamente.

El procedimiento AMNOG no define cuándo se puede asumir una respuesta al tratamiento. Un enfoque más objetivo, similar a los parámetros de eficacia de los estudios de registro, sería utilizar la tasa de respuesta del 50 %. En ese caso, se consideraría que una respuesta está documentada individualmente si se logra al menos reducir a la mitad el número de días de migraña al mes.

Además, el procedimiento AMNOG estipuló que, a diferencia de lo prescrito en la información del producto, no sólo el inicio sino también el seguimiento del tratamiento con erenumab deben ser realizados por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la migraña.

La información de prescripción enumera las siguientes reacciones adversas registradas en los estudios: reacciones en el lugar de la inyección (5,6 % con 70 mg de erenumab y 4,5 % con 140 mg de erenumab), estreñimiento (1,3 % y 3,2 %, respectivamente), espasmos musculares (0,7 % y 2,0 %, respectivamente) y prurito (1,0 % y 1,8 %, respectivamente). La mayoría de estas reacciones adversas fueron de gravedad leve o moderada. Menos del 2 % de los pacientes de los estudios interrumpieron su participación debido a eventos adversos. Por lo tanto, la tolerabilidad de erenumab en la población de pacientes estudiada puede describirse como muy buena.

Según la información de prescripción (a agosto de 2018), la única contraindicación es la hipersensibilidad al principio activo erenumab o a cualquiera de los demás componentes. Sin embargo, la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso» indica que los pacientes con ciertas enfermedades cardiovasculares graves fueron excluidos de participar en los ensayos clínicos. No se dispone de datos de seguridad para estos pacientes. Actualmente, erenumab debe utilizarse con mayor precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares.

Debido a los efectos biológicos del CGRP, no se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales para la profilaxis de la migraña en las siguientes condiciones:

• el embarazo
• amamantamiento
• Anticoncepción insuficiente o faltante
• enfermedad coronaria
• ataque
• hemorragia cerebral
• enfermedad oclusiva arterial periférica
• enfermedades inflamatorias del intestino
• EPOC
• hipertensión pulmonar
• Señor Raynaud
• Trastornos de la cicatrización de heridas
• receptores de trasplantes

Como regla general, dado que hasta ahora los estudios disponibles sólo han incluido pacientes sin condiciones preexistentes relevantes, se debe adoptar un enfoque cauteloso con los pacientes con comorbilidades crónicas.

dosificación

Erenumab está actualmente disponible en Alemania como autoinyector en dosis de 70 mg y 140 mg. El precio de ambas dosis es idéntico. Estudios que compararon directamente las dosis de 70 mg y 140 mg no mostraron diferencias significativas en eficacia. Solo la frecuencia del efecto secundario estreñimiento aumentó con la dosis más alta. Sin embargo, el estudio LIBERTY probó solo la dosis de 140 mg contra placebo en pacientes con migraña episódica y múltiples fracasos del tratamiento con medicamentos profilácticos estándar. La información de prescripción también indica que los pacientes del estudio con migraña crónica que ya habían interrumpido dos o tres terapias previas se habrían beneficiado con mayor frecuencia de la dosis de 140 mg. Por lo tanto, aunque la dosis recomendada según la información de prescripción es de 70 mg de erenumab cada cuatro semanas, algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis de 140 mg cada cuatro semanas. Si el efecto es insuficiente y la tolerabilidad es adecuada, se puede considerar aumentar la dosis a 140 mg.

Duración del tratamiento

Según la información del producto, se debe considerar la interrupción del tratamiento con erenumab después de tres meses si para entonces no se ha observado una respuesta suficiente.

En la mayoría de los pacientes que respondieron al tratamiento, se observó un beneficio clínico en un plazo de tres meses. Llevar un registro digital de las cefaleas ha demostrado ser ventajoso para evaluar la respuesta. Para la atención clínica, la aplicación para migraña para iOS o Android ha demostrado su eficacia, ya que proporciona un análisis cuantitativo directo de la evolución de las cefaleas, a la vez que ofrece información completa y opciones de tratamiento no farmacológico.

El objetivo del tratamiento

La información de prescripción no proporciona una definición operativa del parámetro objetivo "respuesta". Tampoco está claro cuándo debería considerarse un posible aumento de la dosis de 70 a 140 mg. En los estudios, se eligió una reducción del 50 % en los días de migraña al mes como medida de eficacia. Este objetivo también es adecuado para la práctica clínica en el tratamiento de la migraña episódica. Sin embargo, en casos de migraña crónica con una evolución resistente al tratamiento, una reducción del 30 % en los días de migraña al mes debería considerarse una respuesta clínicamente relevante. Sin embargo, para un paciente, incluso una disminución en la intensidad del dolor migrañoso representa una mejoría significativa. Si la frecuencia de las migrañas no disminuye significativamente, pero el uso de analgésicos o triptanes disminuye un 50 % en la migraña episódica o un 30 % en la migraña crónica, desde una perspectiva clínica, se puede asumir una respuesta al tratamiento.

Inicio del efecto

Una diferencia clave entre erenumab y los medicamentos profilácticos orales estándar es su rápido inicio de acción. Los datos de estudios muestran un efecto significativo después de tan solo un mes. Por el contrario, no se observa ninguna mejora significativa adicional después de los dos primeros meses; el efecto alcanzado se mantiene estable. El tratamiento no debe prolongarse más de tres meses en total si no se alcanzan los objetivos de eficacia establecidos. Esto significaría una duración máxima del uso de erenumab de tres meses en caso de ineficacia.

Revisión de la necesidad de tratamiento a largo plazo

La información de prescripción continúa recomendando evaluar regularmente si el tratamiento debe continuarse, incluso después de los primeros tres meses. Esto significa que también debe documentarse la eficacia sostenida, que es la única justificación para continuar el tratamiento. La forma más sencilla de hacerlo es con la aplicación para migraña, que agrega datos de eficacia a lo largo del tiempo y los proporciona de forma objetiva. En los estudios con erenumab, se ofreció a los pacientes la continuación del tratamiento con erenumab en fases de extensión abiertas tras las fases del estudio doble ciego. Los datos a largo plazo obtenidos durante los últimos cinco años demuestran la continua buena eficacia y tolerabilidad de erenumab. Lamentablemente, no se recopilaron datos sobre la evolución espontánea de la migraña tras la interrupción del tratamiento con erenumab. Por lo tanto, actualmente no está claro durante cuánto tiempo debe continuarse el tratamiento con erenumab para obtener buenos resultados.

La información del producto no especifica un plazo para la eficacia del tratamiento con anticuerpos monoclonales para la profilaxis de la migraña. Lo mismo aplica a la normativa sobre variaciones en la práctica clínica a nivel nacional. Según esta normativa, el tratamiento solo debe suspenderse después de un máximo de tres meses si no se documenta una respuesta suficiente.

Por el contrario, la adenda a la directriz de la Sociedad Alemana de Neurología sugiere explícitamente: si la terapia es efectiva, se debe intentar suspenderla después de seis a nueve meses para verificar si la terapia todavía es necesaria.

Esto va incluso más allá de la recomendación general para el uso de la profilaxis de la migraña, que establece que la eficacia de la profilaxis debe evaluarse para determinar su necesidad continua después de seis a doce meses, reduciendo la dosis o suspendiendo la medicación. La justificación es que en los estudios de anticuerpos, donde se monitorizó la eficacia tras la interrupción del tratamiento, aunque se produjo una recaída después de cinco a veinte semanas, aún no se alcanzaron los valores basales.

Según la información de prescripción y las directrices de práctica clínica, interrumpir un tratamiento eficaz con un anticuerpo monoclonal para la profilaxis de la migraña después de un período determinado no es formalmente obligatorio, sino una mera sugerencia orientativa. Además de las consideraciones económicas generales, también existen razones médicas para interrumpir el tratamiento. Más allá de la cuestión de por qué se debe continuar un tratamiento potencialmente innecesario, también es legítimo preguntarse por qué se debe continuar un tratamiento potencialmente innecesario cuando sus consecuencias para la salud a largo plazo aún no son previsibles. Si los síntomas de la migraña empeoran tras la interrupción y la interrupción de la medicación, el tratamiento puede reanudarse fácilmente. Sin embargo, la decisión de si se debe intentar la interrupción y cuándo (después de seis, nueve o doce meses) queda a discreción del médico prescriptor en este momento.

Erenumab: aplicación práctica

Según la información del producto, el tratamiento debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de migrañas. Es fundamental supervisar regularmente la evolución del tratamiento (véase más arriba) para determinar si es necesario continuarlo. Para ello, se recomienda el uso de una app para la migraña. Entre otras cosas, la app ayuda a los usuarios a seguir pautas individuales para controlar sus dolores de cabeza, evitar complicaciones como el dolor de cabeza por abuso de medicamentos y proporciona información sobre opciones de tratamiento no farmacológico, como la relajación muscular progresiva.

Aproximadamente el 50% de los pacientes con más de 15 días de cefalea al mes durante al menos tres meses tienen cefalea por abuso de medicación (MOH) como causa subyacente adicional para el aumento de la frecuencia de los días de cefalea, además de su trastorno de cefalea primario original. A diferencia de su condición de base, la mayoría de las personas afectadas experimentan una reducción en los días de cefalea al mes y una respuesta renovada a la medicación preventiva y aguda después de una pausa en la medicación. Por lo tanto, el asesoramiento, el conocimiento sobre la conexión y las consecuencias de la cefalea por abuso de medicación (MOH) son esenciales. Los pacientes con cefalea por abuso de medicación (MOH) deben someterse a una pausa adecuada en la medicación antes de iniciar el tratamiento con erenumab y se les debe animar a adherirse a la regla 10-20: los analgésicos y los medicamentos específicos para la migraña deben usarse menos de 10 días al mes, y al menos 20 días al mes deben estar completamente libres de su uso.

Las inyecciones se administran mediante un autoinyector a intervalos de cuatro semanas. Muchos pacientes con migraña están familiarizados con este autoinyector, ya que también se utiliza una pluma prácticamente idéntica para la administración subcutánea de sumatriptán. En cambio, la pluma no se utiliza durante un ataque según sea necesario. En su lugar, se administra a intervalos fijos de cuatro semanas (es decir, 28 días) para la prevención, según un plan de tratamiento definido. Esta inmunoterapia es una forma de inmunización pasiva. Los anticuerpos no son producidos por el propio cuerpo humano, sino que se fabrican en el laboratorio como un anticuerpo monoclonal IgG2 completamente humano en células ováricas de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante. Por este motivo, la administración debe repetirse periódicamente. La inmunoterapia, o "vacunación" pasiva, no significa que la enfermedad vaya a desaparecer. Reduce el riesgo de futuros ataques. Durante el período de dosificación, el erenumab se elimina principalmente a través de una vía de degradación de proteínas no específica y tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 28 días.

Erenumab se autoadministra por vía subcutánea. La inyección puede administrarse en el abdomen, el muslo o la parte superior externa del brazo. Se debe usar un lugar de inyección diferente para cada inyección posterior. No se deben administrar inyecciones en zonas de piel sensibles, agrietadas, enrojecidas o endurecidas. El autoinyector es de un solo uso. Como precaución, se debe evitar el uso de erenumab durante el embarazo. Por lo tanto, se deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

El medicamento debe conservarse en el frigorífico entre 2 y 8 grados centígrados y no debe congelarse. El autoinyector debe guardarse en la caja exterior, protegido de la luz. Si el medicamento se almacena a temperatura ambiente hasta 25 grados Celsius, debe usarse dentro de los 14 días o desecharse. Antes de su uso, la solución debe inspeccionarse visualmente. Si contiene turbidez, escamas, partículas o una decoloración amarilla, no debe utilizarse. Para evitar molestias en el lugar de la inyección, el autoinyector debe sacarse del refrigerador antes de la inyección y almacenarse a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos, evitando agitarlo y exponerlo a la luz solar directa u otras fuentes de calor.

No es necesario un aumento gradual de la dosis debido a posibles intolerancias y efectos secundarios. Si se observa una respuesta, el inicio del efecto se puede esperar rápidamente, inicialmente en pocos días. No se esperan efectos secundarios de medicamentos preventivos para la migraña anteriores, como aumento de peso, cambios de humor, fatiga, disminución de la energía o somnolencia. Sin embargo, los datos disponibles actualmente indican que no se debe asumir que el nuevo mecanismo de acción eliminará las migrañas y permitirá una vida plena. Aproximadamente el 70% de los pacientes con migraña episódica que han fracasado previamente con otras terapias probablemente tampoco responderán al nuevo mecanismo de acción. Aún no es posible predecir quiénes estarán dentro del 30% que responderán.

Fremanezumab

El anticuerpo monoclonal contra CGRP, Fremanezumab (Ajovy®), también fue recomendado para aprobación por el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA el 31 de enero de 2019 y fue aprobado por la Comisión Europea en abril de 2019.

Ajovy® se diferencia de Aimovig® y Emgality®, entre otras cosas, en su intervalo de aplicación: además de las aplicaciones mensuales, también está disponible una aplicación trimestral.

Fremanezumab se investigó en un total de 2000 pacientes en ensayos de registro. El ensayo de fase III Halo EM investigó a pacientes con migraña episódica, y el ensayo de fase III Halo CM investigó a pacientes con migraña crónica. El ensayo Halo CM comparó la eficacia de 225 mg de fremanezumab administrados mensualmente y 675 mg de fremanezumab administrados trimestralmente con placebo en 1130 pacientes. En promedio, los pacientes experimentaron migraña 13,2 días al mes (grupo de fremanezumab mensual), 12,8 días al mes (grupo de fremanezumab trimestral) y 13,3 días de migraña al mes (grupo placebo). En el grupo de fremanezumab trimestral, los pacientes recibieron 675 mg de fremanezumab por vía subcutánea al inicio. Las dosis de placebo se administraron después de períodos de 4 y 8 semanas. Los pacientes que recibieron fremanezumab mensual fueron tratados con una dosis inicial de 675 mg. Posteriormente, recibieron 225 mg de fremanezumab tanto en la cuarta como en la octava semana. El criterio de valoración principal fue la reducción del promedio de días con cefalea al mes. Un día con cefalea se definió como al menos cuatro horas de síntomas al día o el uso de medicación aguda específica para la migraña durante el día.

• La reducción más significativa se observó en el grupo que recibió dosis mensuales. En este grupo, los pacientes experimentaron un promedio de 4,6 días menos de migraña al mes. El 41 % de los pacientes logró reducir a la mitad los días de cefalea al mes con este método de dosificación.
• Al administrar fremanezumab cada tres meses, se observó una mejora de 4,3 días en los días de migraña al mes. En este grupo, el 38 % de los pacientes logró una reducción del 50 % en los días de cefalea.
• En comparación, el grupo placebo mostró una reducción en los días de dolor de cabeza por mes de sólo 2,5 días. El 18% del grupo placebo experimentó una reducción a la mitad de los días de dolor de cabeza por mes.

La autorización de comercialización especifica el uso de fremanezumab (al igual que erenumab y galcanezumab) en pacientes adultos que sufren migraña al menos cuatro días al mes.

Fremanezumab es el único anticuerpo actualmente disponible cuya eficacia significativa ha demostrado incluso con la administración trimestral de 675 mg en dosis mensuales triples de 225 mg cada una

Los anticuerpos están aprobados para el tratamiento preventivo de la migraña episódica y crónica. Fremanezumab es actualmente el único anticuerpo disponible cuya eficacia ha demostrado ser significativa, incluso con la administración trimestral de 675 mg en tres dosis mensuales separadas de 225 mg cada una. Actualmente, no existe una inyección trimestral específica que permita a los pacientes administrar la dosis correspondiente de 675 mg en una sola inyección. Por lo tanto, incluso con el tratamiento trimestral, los pacientes requieren tres inyecciones, aunque todas administradas en una sola dosis.

El efecto adverso más frecuente fue el dolor en el lugar de la inyección. Este no mostró diferencias significativas entre el grupo tratado con fremanezumab y el grupo placebo.

Al utilizar este método para la prevención de la migraña, se deben tener en cuenta algunos aspectos fundamentales:

• Los anticuerpos monoclonales son medicamentos costosos. Actualmente, no existen estudios comparativos con los medicamentos preventivos para la migraña recomendados por las guías. Al comparar los datos de eficacia con los fármacos existentes, los valores promedio no muestran una superioridad particular en términos de efectividad. El beneficio adicional significativo radica en que los pacientes que no respondieron a los medicamentos existentes, para quienes existían contraindicaciones o que no los toleraron, aún pueden lograr eficacia con los anticuerpos monoclonales. Por lo tanto, por razones de costo-efectividad, las nuevas opciones de tratamiento deberían utilizarse en pacientes para quienes la profilaxis de la migraña recomendada por las guías no fue útil.
• El anticuerpo monoclonal debe administrarse como inyección debajo de la piel utilizando un autoinyector.
• El anticuerpo monoclonal tiene una duración de acción muy prolongada, con una vida media de aproximadamente cuatro semanas. Esto significa que, después de un mes, aproximadamente el 50 % del principio activo aún circula en el torrente sanguíneo y es activo. Dado que se trata de una clase de fármaco muy reciente, aún no se pueden evaluar con fiabilidad los efectos a largo plazo con el uso prolongado.
• La inmunoterapia para el tratamiento preventivo de la migraña no es una cura definitiva. Solo alrededor del 30 % de los pacientes que no han respondido adecuadamente a tratamientos preventivos previos pueden esperar una reducción de los ataques de migraña del 50 % o más. Este efecto es improbable en el 70 % de los pacientes tratados. Incluso en la mayoría de los pacientes que alcanzan este nivel de eficacia, los ataques de migraña seguirán ocurriendo, lo que requerirá tratamiento con medicamentos de acción aguda.

Galcanezumab

Tras el lanzamiento de erenumab (Aimovig®) el 1 de noviembre de 2018, el anticuerpo monoclonal galcanezumab (Emgality®) estuvo disponible en Alemania para la profilaxis de la migraña el 1 de abril de 2019. Galcanezumab está aprobado en la UE desde noviembre de 2018. Está aprobado para la prevención de la migraña en adultos que sufren ataques de migraña al menos cuatro días al mes.

El galcanezumab es un anticuerpo monoclonal humanizado. A diferencia del erenumab, el galcanezumab y el fremanezumab no actúan indirectamente inhibiendo el receptor CGRP. Neutralizan directamente la sustancia mensajera CGRP.

Al inicio del tratamiento, se administra una dosis de carga de 240 mg, seguida de inyecciones adicionales de 120 mg mensuales.

Al igual que el erenumab, el galcanezumab se autoadministra mediante inyección subcutánea con un autoinyector. Se administra una dosis de carga inicial de 240 mg, seguida de inyecciones mensuales de 120 mg.

Galcanezumab se investigó en tres grandes ensayos de fase 3: Evolve 1, Evolve 2 y Regain.

El principal hallazgo del estudio Evolve 1, con 858 pacientes, fue que el 62,3 % logró reducir sus días mensuales de cefalea en al menos un 50 %. Este efecto se logró en el 38,6 % de los pacientes que recibieron placebo.

En el ensayo Evolve 2, que incluyó a 915 pacientes, el 59,3 % de los tratados con galcanezumab experimentaron una reducción a la mitad de los días mensuales de cefalea. El placebo redujo a la mitad los días de cefalea al mes en el 36 % de los pacientes. En promedio, los pacientes que recibieron 120 mg de galcanezumab experimentaron 4,3 días menos de migraña al mes, mientras que quienes recibieron placebo experimentaron una reducción de 2,3 días menos al mes. Los días de migraña al mes al inicio fueron 9,1 en el grupo de galcanezumab y 9,2 en el grupo de placebo.

El estudio Regain examinó a pacientes con migraña crónica. El galcanezumab redujo el número de días de cefalea al mes en 4,8 días, desde un valor inicial de 19,4 días. El tratamiento con placebo resultó en una reducción de 2,7 días de cefalea al mes, desde un valor inicial de 19,6 días.

La tolerabilidad del galcanezumab fue similar a la del placebo.

Emgality® se presenta en una pluma precargada. Los envases contienen dos o tres autoinyectores. Los pacientes pueden usar este autoinyector para autoadministrarse el medicamento por vía subcutánea. El medicamento puede administrarse por vía subcutánea en el abdomen, el muslo, la parte superior del brazo o los glúteos.

El procedimiento AMNOG, que es importante para el uso clínico, para los anticuerpos monoclonales galcanezumab (Emgality®) y fremanezumab (Ajovy®) aprobados durante 2019, aún no se había completado al momento de escribir este artículo.

Con base en la evaluación positiva de los beneficios, también se acordó una excepción de práctica a nivel nacional para Emgality®. Esta excepción de práctica a nivel nacional se aplica desde el 1 de abril de 2020, pero solo para el grupo de pacientes para el que se determinó el considerable beneficio adicional.

El 19 de septiembre de 2019, el Comité Federal Conjunto (G-BA) determinó que Emgality® ofrece un beneficio adicional considerable. Esto aplica a pacientes que no responden, no son aptos para o no toleran ninguna de las siguientes terapias o clases de fármacos: metoprolol/propranolol, flunarizina, topiramato, amitriptilina, ácido valproico y toxina de Clostridium botulinum tipo A (para la migraña crónica).

Anticuerpos monoclonales CGRP: posibilidades y limitaciones

¿Cuál es el beneficio adicional en comparación con las terapias existentes?

La superioridad de un nuevo medicamento respecto a los existentes se determina comparando su eficacia, tolerabilidad y seguridad. Los estudios que comparan la eficacia de los medicamentos para la profilaxis de la migraña suelen utilizar la reducción de días de migraña al mes. Sin embargo, comparar la reducción promedio de varios principios activos con un placebo revela una reducción de tan solo uno a cuatro días al mes. Esto puede parecer desalentador al principio, especialmente para pacientes con 15 o más días de migraña al mes. Sin embargo, estos son valores promedio, utilizados únicamente para examinar la superioridad estadística de una sustancia sobre un placebo. El cálculo incluye tanto a los pacientes que responden muy bien al tratamiento como a aquellos en quienes no tiene ningún efecto. Los estudios sobre la eficacia de los anticuerpos CGRP muestran actualmente una eficacia similar a la de los medicamentos existentes aprobados para la prevención de la migraña. La reducción de días de migraña al mes es de aproximadamente uno a tres. En promedio, los anticuerpos CGRP no muestran mayor eficacia que los medicamentos actualmente aprobados. Por lo tanto, no se ha demostrado ningún beneficio adicional en términos de eficacia para los pacientes que ya responden a los tratamientos profilácticos existentes. Esto también ha sido confirmado por el Comité Federal Conjunto (G-BA). Sin embargo, la situación es diferente si los pacientes no responden a los medicamentos existentes, no los toleran o si existen contraindicaciones. Esto significa, por ejemplo, que no pueden tomar los medicamentos debido a otras enfermedades.

¿Cómo actúan los anticuerpos CGRP en estos pacientes?

En esta situación, los anticuerpos CGRP pueden ser eficaces en aproximadamente un tercio de los pacientes. Por consiguiente, el Comité Conjunto Federal (G-BA) ha determinado un beneficio adicional considerable para los anticuerpos CGRP en pacientes adultos con al menos cuatro días de migraña al mes, en quienes los medicamentos profilácticos estándar resultaron ineficaces, no los toleraron o estaban contraindicados. Los anticuerpos CGRP también presentan otras ventajas: no se requiere una titulación lenta de la dosis. Esto permite un efecto rápido, lo cual es importante para muchos pacientes y promueve la adherencia al tratamiento.

¿Qué pacientes de este grupo, a quienes los medicamentos anteriores no les han ayudado, responden a los nuevos anticuerpos?

Es imposible predecir qué pacientes responderán al tratamiento, especialmente aquellos para quienes los medicamentos profilácticos estándar resultaron previamente ineficaces, intolerables o contraindicados. Cada uno de estos pacientes tiene aproximadamente un 30 % de probabilidades de experimentar una reducción en los días de migraña. Sin embargo, esto también significa que los anticuerpos no serán efectivos en alrededor del 70 % de los pacientes. Por lo tanto, es esencial una estrecha monitorización del éxito del tratamiento. Si no se observa un efecto significativo después de tres meses, se debe suspender la terapia. Las aplicaciones de salud digital, como la app para la migraña, también pueden utilizarse para monitorizar el progreso del tratamiento.

¿Vale la pena cambiar de anticuerpo CGRP si el primero no ha demostrado ninguna eficacia?

Hasta la fecha, ningún estudio controlado ha demostrado que cambiar a un anticuerpo diferente sea eficaz si otro anticuerpo ha resultado ineficaz. Los tres anticuerpos prácticamente no muestran diferencias significativas en su eficacia en comparación con los placebos; aún faltan comparaciones directas.

¿Cómo es la tolerabilidad en la práctica clínica diaria?

Los efectos secundarios comunes incluyen reacciones de hipersensibilidad como sarpullido, hinchazón y edema en el lugar de la inyección, picazón o calambres musculares. Por el contrario, efectos secundarios como aumento de peso, cambios de humor, fatiga, déficit cognitivo o mareos no suelen presentarse con el uso de anticuerpos CGRP. Según los conocimientos actuales, son bien tolerados.

¿Pueden los pacientes librarse completamente de las migrañas con los nuevos medicamentos?

Muchos pacientes esperan que un tratamiento específico acabe con sus migrañas de una vez por todas, permitiéndoles vivir como desean. Sin embargo, esto es una ilusión, como demuestran las cifras que he descrito. Los tratamientos ayudan a reducir algunos ataques. Los anticuerpos pueden, en el mejor de los casos, afectar los mecanismos que desencadenan la migraña. Para quienes la padecen, es fundamental adaptar su vida a un mayor riesgo de sufrir ataques de migraña. Por lo tanto, incluso al usar anticuerpos, es crucial un conocimiento exhaustivo de la enfermedad y medidas preventivas específicas mediante un estilo de vida modificado.

¿Los anticuerpos CGRP también funcionan para otros tipos de dolores de cabeza?

En la UE, los anticuerpos CGRP solo están aprobados actualmente para el tratamiento preventivo de la migraña. El anticuerpo galcanezumab también ha demostrado ser eficaz para prevenir la cefalea en racimos episódica; ya está aprobado para este uso en EE. UU. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) no ha indicado si concederá la aprobación para esta indicación. No existe aprobación para su uso en la cefalea por abuso de medicamentos. Por lo tanto, antes de usar anticuerpos, este tipo de cefalea debe tratarse con una pausa en la medicación.

¿Pueden utilizarse también los anticuerpos CGRP en niños?

Hasta la fecha, no se dispone de datos de estudios controlados en niños y adolescentes. Se están realizando estudios relevantes. Queda por ver si los anticuerpos también serán eficaces en estos jóvenes pacientes.

¿Cuánto tiempo deben usar los pacientes los anticuerpos anti-CGRP? ¿De por vida o pueden suspenderse en algún momento?

Existen varios parámetros objetivo para el éxito de la terapia, especificados en la guía de la DGN (Sociedad Alemana de Neurología). Según esta guía, la terapia se considera exitosa si el promedio de días de cefalea al mes se reduce al menos en un 50 % en comparación con el tratamiento anterior durante un período mínimo de tres meses, o si se observa una mejoría significativa de los síntomas de cefalea. Si un paciente alcanza estos parámetros de eficacia, puede intentar suspender la terapia después de aproximadamente nueve a doce meses para determinar si sigue siendo necesaria. Este enfoque se sugiere en las guías de la DGN. Sin embargo, no está estipulado en la información del producto, la resolución del G-BA (Comité Federal Conjunto) ni en las regulaciones que rigen la práctica médica a nivel nacional.