Actualités contre les migraines : les antagonistes du CGRP

Antagonistes du CGRP : les successeurs des triptans ?

Dr Axel Heinze, Dr Katja Heinze-Kuhn et Prof. Dr Hartmut Göbel

Clinique de la douleur en médecine neurologique et comportementale de Kiel (https://schmerzklinik.de)

L'introduction du sumatriptan dans le traitement de la migraine à partir de 1991 a non seulement profondément transformé la prise en charge de cette maladie, mais a également impulsé un essor sans précédent de la recherche fondamentale. Actuellement, sept triptans différents sont disponibles et peuvent encore soulager les patients souffrant de crises de migraine sévères lorsque tous les autres analgésiques se révèlent inefficaces. De même, et c'est tout aussi important, notre compréhension de la migraine a considérablement progressé au cours des 20 dernières années. La médecine utilise désormais les triptans avec succès et comprend mieux leur mécanisme d'action.

Pourtant, certains patients n'ont pas bénéficié des progrès réalisés dans le domaine des triptans. En résumé, trois raisons principales peuvent expliquer cela au cas par cas :

1. Inefficacité même des triptans les plus puissants

2. Intolérance même aux triptans les plus doux

3. Présence de contre-indications à l'utilisation des triptans

a. Suspicion justifiée ou présence d'un trouble circulatoire

b. Hypertension artérielle insuffisamment contrôlée.

c. Apparition d'auras migraineuses prononcées et prolongées pendant la phase de céphalée (par exemple, dans la migraine hémiplégique ou la migraine basilaire)

Ces restrictions s'expliquent par l' effet vasoconstricteur des triptans , qui affecte particulièrement les vaisseaux sanguins de la tête. De plus, faute de données suffisantes, leur utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement reste déconseillée.

Cela signifie qu'il existe toujours un besoin d'alternatives thérapeutiques aux triptans pour les patients souffrant de crises de migraine sévères. En octobre 2007, des données sur l'efficacité d'une substance appelée MK-0974 dans le traitement de la migraine ont été publiées pour la première fois. Le MK-0974 appartient à la classe des antagonistes du CGRP, une classe de médicaments prometteuse comme alternative potentielle aux triptans.

Pour comprendre le mécanisme d'action des antagonistes du CGRP, il faut examiner les connaissances actuelles sur les processus cérébraux qui se déroulent lors d'une migraine.

Les facteurs héréditaires jouent dans le développement des migraines . Plus de 70 % des personnes migraineuses connaissent des parents au premier degré (parents, frères et sœurs ou enfants) qui en souffrent également. Les enfants de migraineux présentent un risque deux à quatre fois plus élevé de développer eux-mêmes des migraines que leurs pairs. Pour un sous-type de migraine, la migraine hémiplégique familiale, des anomalies génétiques sous-jacentes été identifiées. Celles-ci sont responsables de l'hypersensibilité à un large éventail de stimuli internes et externes, appelés facteurs déclenchants . Parmi ces facteurs figurent notamment les perturbations du cycle veille-sommeil, les fluctuations hormonales, les variations de la glycémie ou du niveau de stress, les efforts physiques inhabituels, ou encore les perturbations causées par les odeurs, le bruit ou les lumières clignotantes. Ainsi, bien que la prédisposition génétique à la migraine se transmette de génération en génération, la survenue effective d'une migraine chez un individu, et le cas échéant son intensité et sa fréquence, dépendent largement de facteurs environnementaux.

La migraine proprement dite est provoquée par une inflammation stérile (c’est-à-dire non causée par des agents pathogènes) des vaisseaux sanguins des méninges. Cette inflammation est déclenchée par le système nerveux lui-même ; on parle donc d’ inflammation neurogène . Elle entraîne une hypersensibilité des récepteurs de la douleur dans les méninges. La simple pulsation des vaisseaux sanguins des méninges se transforme en la douleur lancinante et pulsatile d’une migraine ; le moindre effort physique, même se pencher, intensifie encore la douleur.

D'après les connaissances actuelles, une protéine libérée par les fibres nerveuses du nerf trijumeau, activée lors d'une crise de migraine, joue un rôle crucial dans le développement de l'inflammation : le CGRP ( peptide apparenté au gène de la calcitonine ). Des taux élevés de CGRP ont été détectés dans le sang veineux de patients souffrant de migraine dès 1988. Après la fin de la crise ou après un traitement efficace par un triptan, le taux de CGRP revient à la normale. L'effet des triptans sur la migraine est probablement dû à l' inhibition de la libération de CGRP _récepteur 5-HT1D _{. récepteur} 5-HT1B _{de l'} effet vasoconstricteur indésirable.

C’est là les antagonistes du CGRP . Contrairement aux triptans, qui agissent sur les récepteurs de la sérotonine (et provoquent, par exemple, une vasoconstriction), ils bloquent récepteur du CGRP . De ce fait, le CGRP libéré lors d’une crise de migraine ne peut se fixer à un récepteur libre et ne peut donc causer aucun dommage. L’inflammation est ainsi interrompue et les symptômes de la migraine s’atténuent.

Dans l'étude publiée par Ho et ses collègues dans la revue Neurology, il a été démontré que l'antagoniste du CGRP MK-0974 peut interrompre une crise de migraine aiguë tout aussi efficacement que le médicament établi rizatriptan.