Traiter les crises de migraine pendant la grossesse

aperçu

Des approches non pharmacologiques doivent toujours être essayées comme traitement initial des migraines pendant la grossesse. Les crises de migraine légères peuvent être traitées sans médicament pendant la grossesse grâce à l'isolement des stimuli, au repos, à la relaxation et aux sacs de glace. Pour les nausées et les vomissements, le métoclopramide peut être utilisé tout au long de la grossesse. Le choix du traitement médicamenteux des crises nécessite une évaluation individuelle des bénéfices attendus et des risques possibles pour la femme enceinte et l'enfant à naître. Une règle de base devrait être de viser la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus courte possible. L'automédication doit être évitée pendant la grossesse et les progrès et succès médicaux doivent être surveillés. Un conseil périconceptionnel minutieux et complet est essentiel pour promouvoir une grossesse et une période post-partum sûres et saines pour la mère et l'enfant. Le tableau suivant donne un aperçu des différentes situations de traitement et de l'évaluation bénéfice/risque de la thérapie d'attaque médicamenteuse. Pour justifier le classement, référence est faite aux affirmations suivantes.

Évaluation :
A : Bénéfices élevés – risques faibles
B : Bénéfices moyens – risques modérés
C : Bénéfices faibles – risques controversés
k : contre-indiqué

Migraines et grossesse

Jusqu'à une femme en âge de procréer sur quatre souffre de migraines, même si jusqu'à 80 % d'entre elles s'améliorent spontanément pendant la grossesse [5, 82, 89, 104]. Environ 25 % des patientes migraineuses continueront à avoir des crises pendant la grossesse, l'hyperémèse, la grossesse pathologique et la migraine associée aux menstruations avant la grossesse étant associées à un manque d'amélioration [89]. On ne sait toujours pas pourquoi certaines patientes ne connaissent pas d’amélioration clinique pendant la grossesse [89].

Les femmes enceintes ayant des antécédents de migraine courent un risque plus élevé de complications liées à la grossesse. Ils doivent être soigneusement informés, surveillés et traités en conséquence [7]. Une étude globale récente [96] montre que les femmes souffrant de migraines sont généralement plus susceptibles de développer une prééclampsie, un faible poids de naissance de l'enfant, une naissance prématurée, un décollement placentaire et une maladie mentale pendant la grossesse. Le risque est augmenté de > 50 % en cas de migraines sévères. Une migraine sévère entraîne une grossesse à haut risque [7, 97, 108]. La grossesse et la migraine ont en commun l'hypercoagulabilité : pendant la grossesse, l'hypercoagulabilité est un facteur de risque important d'événements cardiovasculaires majeurs, notamment la thromboembolie veineuse et les accidents vasculaires cérébraux. Il existe un risque 13 fois plus élevé de trouble hypertensif [67, 97]. Les migraines sévères peuvent nécessiter une interdiction individuelle d'emploi. Les traitements médicamenteux préventifs pendant la grossesse sont limités ; ils ne doivent être envisagés que dans les cas les plus graves [5].

Des approches non pharmacologiques doivent toujours être tentées comme traitement initial de la migraine pendant la grossesse [89]. Les crises de migraine légères peuvent être traitées sans médicament pendant la grossesse grâce à l'isolement des stimuli, au repos, à la relaxation et aux sacs de glace. Les médicaments contre la migraine aiguë ne doivent être utilisés chez la femme enceinte que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur les risques possibles pour l'enfant. Une règle de base devrait être de viser la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus courte. L'automédication doit être évitée pendant la grossesse et les progrès et succès médicaux doivent être surveillés. Un conseil périconceptionnel minutieux et complet est essentiel pour promouvoir une grossesse et une période post-partum sûres et saines pour la mère et l'enfant [5]. Compte tenu de l’utilisation répandue des analgésiques, il est important que les avantages potentiels ainsi que les risques et inconvénients potentiels de la prise d’analgésiques pendant la grossesse soient clairs (66). L’explication selon laquelle l’utilisation de certains analgésiques en vente libre est considérée comme sûre à la plupart des stades de la grossesse sur la base de sa réputation historique repose souvent sur une revue incomplète de la littérature actuelle [129].

Traitement des nausées et vomissements

Les femmes qui souffrent de nausées et de vomissements sévères pendant la grossesse ont une mauvaise qualité de vie et un risque accru de complications maternelles et fœtales. Pour les nausées et les vomissements, le métoclopramide peut être utilisé tout au long de la grossesse. Une dose élevée de métoclopramide en fin de grossesse peut provoquer l'apparition d'un syndrome extrapyramidal chez le nouveau-né. Le métoclopramide doit donc être évité en fin de grossesse. Si le métoclopramide est obligatoirement utilisé, une surveillance néonatale doit être réalisée.

Si les nausées sont sévères et que le métoclopramide est inefficace, l'ondansétron peut être utilisé sous indications strictes au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse[38].

Comparaison des bénéfices de la thérapie d'attaque

Le choix du traitement médicamenteux des crises nécessite une évaluation individuelle des bénéfices attendus et des risques possibles pour la femme enceinte et l'enfant à naître. Un traitement général standardisé de première intention n’est pas efficace en raison des symptômes cliniques très différents de la migraine et de la thérapie différentielle requise. Un traitement médicamenteux contre les crises ne doit être effectué que si le bénéfice souhaité dépasse les bénéfices escomptés. La première base pour évaluer les avantages individuels est la connaissance et la comparaison de l’efficacité attendue. L'efficacité attendue est indiquée ci-dessous en fonction du nombre de patients à traiter (NNT) par rapport au traitement placebo [5, 30, 31, 85, 98, 128]. La quantité de NNT indique le nombre de traitements nécessaires pour obtenir un effet positif par rapport au placebo. Dans le cas optimal, le NNT a la valeur 1, ce qui signifie que chaque patient bénéficierait de la méthode de traitement avec le verum par rapport au placebo.

Il ressort clairement des chiffres que le sumatriptan 6 mg sc présente le bénéfice le plus élevé avec un NNT de 2,3. Si le sumatriptan 100 mg est utilisé par voie orale pour soulager une douleur légère au début d'une crise, le NNT est de 3,0. Si le sumatriptan 100 mg par voie orale est utilisé contre une douleur modérée ou sévère plus tard au cours de la crise, le NNT est de 4,7. Lors de l'utilisation d'ibuprofène 400 mg ou d'ASA 900-100 mg, le NNT est respectivement de 7,2 et 8,2. Le paracétamol présente de loin le bénéfice le plus faible avec un NNT de 12. 12 femmes enceintes doivent être traitées par 1000 mg de paracétamol afin qu'une patiente puisse bénéficier d'un soulagement de la douleur au bout de deux heures. La majorité des patients n’obtiendraient aucun bénéfice attendu avec 1 000 mg de paracétamol.

La synthèse montre que le sumatriptan est à privilégier en termes de bénéfice attendu dans le traitement des crises de migraine aiguës pendant la grossesse. Il doit être utilisé le plus tôt possible lors de l’attaque. En cas de nausées et de vomissements sévères avec absorption altérée dans l'estomac, l'utilisation sous-cutanée de sumatriptan 6 mg peut être envisagée. Des doses sous-cutanées plus faibles de 3 mg ou des formulations pharmaceutiques de 2 et 4 mg sont également disponibles. Les données sont moins complètes pour les autres triptans, c'est pourquoi la liste se limite au sumatriptan. Les informations actuelles sur le produit concernant le sumatriptan n'indiquent pas de contre-indication au sumatriptan pendant la grossesse ; Avec la mention « Le médicament ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque possible pour l'enfant », il fait référence à la pesée individuelle des bénéfices. Des formulations similaires peuvent également être trouvées pour les autres triptans ; Le frovatriptan est déconseillé pendant la grossesse. Le tableau suivant répertorie les spécifications des informations spécialisées à utiliser pendant la grossesse et l'allaitement :

Les alternatives au cours des deux premiers trimestres de la grossesse présentant un bénéfice modéré pour les crises de migraine légères et modérées comprennent l'ibuprofène et l'AAS. Toutefois, ces médicaments ne doivent pas être utilisés à partir de la 20e semaine de grossesse.

Le moindre bénéfice est attendu pour le paracétamol. Le paracétamol, l'acide acétylsalicylique et l'ibuprofène ne sont pas approuvés pour les douleurs intenses ; leur utilisation serait hors AMM pour les crises de migraine sévères et très sévères.

Dans une vaste étude longitudinale américaine sur l'utilisation de médicaments pendant la grossesse, 859 501 grossesses ont été examinées, parmi lesquelles 8 168 femmes souffraient de migraines. L'arrêt des triptans pendant la grossesse entraîne l'utilisation de médicaments plus non spécifiques pendant la grossesse pour traiter les crises, principalement des opioïdes et du paracétamol [49]. Les résultats suggèrent que les recommandations visant à arrêter les médicaments spécifiques à la migraine pourraient entraîner une augmentation d'autres médicaments perçus comme plus sûrs. Le passage d'un traitement spécifique à la migraine à un traitement non spécifique non autorisé tel que l'acétaminophène ou les opioïdes pour les crises de migraine sévères est associé à une augmentation de la douleur auto-déclarée [49, 124]. Cela réduit encore davantage les avantages de tels changements. Des maux de tête insuffisamment traités peuvent entraîner du stress, un manque de sommeil, un apport nutritionnel inadéquat, une dépression, une surconsommation de médicaments, une progression et une chronicité, ce qui peut avoir des conséquences négatives pour la mère et l’enfant [89].

Comparaison des risques en thérapie d'attaque

Triptans

Le sumatriptan a été le premier triptan à être approuvé en Allemagne en 1993. Les effets de l’exposition in utero ont été examinés dans un registre mondial des grossesses complémentaire. Les résultats finaux du registre des grossesses sur 16 ans sumatriptan, naratriptan et treximet (association sumatriptan et naproxène) ont finalement été publiés [37]. Le registre des grossesses a été fermé car aucun autre résultat n'était attendu. L'objectif principal était de rechercher des signes de tératogénicité en déterminant le risque de toutes les malformations congénitales majeures suite à une exposition in utero au sumatriptan, au naratriptan et à l'association médicamenteuse sumatriptan/naproxène sodique (commercialisée aux États-Unis sous le nom de Treximet). Nous avons également recherché des modèles inhabituels de défauts pouvant indiquer une tératogénicité. Dans l’étude observationnelle prospective, les femmes qui avaient pris du sumatriptan, du naratriptan ou l’association sumatriptan/naproxène sodique pendant leur grossesse ont été interrogées sur une base volontaire par des professionnels de la santé du monde entier. Seules les grossesses dont l'issue était inconnue au moment de l'inscription à l'étude ont été analysées. 680 femmes enceintes évaluables ont été incluses dans le registre, ce qui a donné 689 nourrissons et fœtus. Le risque estimé de malformations congénitales majeures après une exposition au sumatriptan au cours du premier trimestre était de 4,2 % (20/478 [intervalle de confiance à 95 % : 2,6 % - 6,5 %]). Après une exposition au naratriptan au cours du premier trimestre, une anomalie congénitale majeure a été signalée chez un nourrisson exposé à la fois au sumatriptan et au naratriptan (risque d'anomalies congénitales : 2,2 % (1/46 [IC à 95 % 0,1 % - 13, 0 %]). Effet de Le sumatriptan s'est avéré causer de graves malformations congénitales. Cette constatation est cohérente avec les résultats d'autres études observationnelles incluant différents groupes témoins [34, 35, 85, 96, 123, 128]. les malformations congénitales sont tout aussi élevées que dans la population générale (3 à 5 %) [89]. Par conséquent, il n'existe désormais aucune contre-indication formelle à la prise pendant la grossesse et l'évaluation des avantages est basée sur une base individuelle.

Concernant les issues de grossesse chez les femmes traitées avec des médicaments contre la migraine, les triptans étaient les seuls médicaments examinés dans une méta-analyse (96). Marchenko et coll. [85] ont montré que le risque de fausse couche était plus de trois fois plus élevé chez les patients migraineux traités par triptans que chez les témoins sains (OR poolé = 3,54 (2,24-5,59), deux études, n = 51 043). Cependant, il n'y avait aucune association significative entre les triptans et la migraine pendant la grossesse par rapport aux femmes souffrant de migraine qui n'avaient pas été traitées par des triptans pendant la grossesse (OR groupé = 1,27 (0,58-2,79), deux études, n = 260). Dudman et coll. [34] ont comparé dans leur méta-analyse uniquement les femmes traitées par triptans à la population générale. Cependant, ils ont rapporté des prévalences regroupées des issues de grossesse chez les femmes souffrant de migraine, en comparant celles qui ont reçu un traitement pendant la grossesse et celles qui n'ont pas reçu de traitement. En accord avec Marchenko et al. [85], cette revue ne retrouve pas de différence significative dans la prévalence des fausses couches associées à l'utilisation de triptans (8,2 % (IC 95 % = 6,1-10,6 %) chez les femmes n'ayant pas reçu de médicaments, versus 10,2 % (IC 95 % = 6,1-10,6 %) 5,3-16,1%) chez les femmes recevant des triptans). Cependant, la prévalence des fausses couches était plus élevée chez les patientes recevant des AINS (22,6 % (IC 95 % = 20,7-24,9 %)).

Dans une étude de cohorte mère-enfant norvégienne, 41 173 naissances vivantes sans malformations majeures ont fait l’objet d’un suivi postnatal de 36 mois. 396 ont pris un triptan pendant leur grossesse. Cette étude a révélé un risque accru de comportements d'extériorisation cliniquement pertinents chez les enfants exposés aux triptans avant la naissance, et ce risque était plus élevé pour l'exposition au cours du premier trimestre. Les risques absolus étaient faibles et les résultats pourraient avoir été faussés par la gravité sous-jacente de la migraine [125].

Dans une étude de cohorte prospective portant sur 432 femmes enceintes exposées à des triptans collectés via le système allemand Embryotox, les issues de grossesse ont été comparées à une cohorte de comparaison sans migraine. Les principaux critères de jugement étaient des malformations congénitales majeures et des avortements spontanés ; Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les naissances prématurées, le poids à la naissance, les complications de la grossesse et le taux d'interruption volontaire de grossesse. Cela a montré que les taux n'étaient pas augmentés lors des grossesses exposées au triptan. Les auteurs concluent des données que le sumatriptan, le triptan le plus étudié, semble être une option thérapeutique acceptable en cas de nécessité pendant la grossesse [111].

Selon les informations spécialisées actuelles sur le sumatriptan, les résultats obtenus à ce jour n'indiquent pas un risque accru de malformations congénitales. Les expériences sur les animaux n'ont montré aucune preuve d'effets tératogènes ou nocifs directs sur le développement péri- et postnatal.

Lasmiditan

Il existe peu d’informations sur l’utilisation du lasmiditan chez les femmes enceintes. Des études animales ont montré que le lasmiditan peut avoir des effets toxiques sur la reproduction. Les effets du lasmiditan sur le développement fœtal humain sont inconnus. Selon les informations actuelles sur le produit, la prise de lasmiditan pendant la grossesse n'est pas recommandée.

Rimegepant

Rimegepant ne doit pas être pris pendant la grossesse car, selon la notice actuelle de Rimegepant, les effets de ce médicament sur la femme enceinte et sur le développement du fœtus humain sont inconnus.

Analgésiques

Les analgésiques sont souvent nécessaires pendant la grossesse. En raison de leur utilisation répandue, de nombreuses femmes enceintes choisissent les analgésiques en vente libre (OTC). Les principes actifs et leurs métabolites peuvent facilement traverser le placenta et atteindre le fœtus en développement. Malgré les conseils de prudence, les analgésiques sont de plus en plus utilisés pendant la grossesse [68, 81, 129]. Environ 56 % des femmes déclarent prendre des analgésiques pendant la grossesse, ce qui en fait la classe de médicaments la plus couramment utilisée pendant la grossesse [66]. Les directives cliniques sont souvent basées sur une réputation historique et des preuves limitées antérieures concernant les effets à long terme de ces médicaments sur le fœtus (66). Les données concernant la sécurité ou l’association de l’utilisation avec d’éventuels effets néfastes sur la santé sont contradictoires, ce qui complique la prise de décision en matière de soins. Un aperçu de l’état actuel des connaissances est donné ci-dessous.

Une étude de cohorte rétrospective utilisant la banque de données Aberdeen maternité et néonatale a analysé 151 141 grossesses entre 1985 et 2015 [130]. L'association entre l'exposition in utero à cinq analgésiques en vente libre (acétaminophène, ibuprofène, acide acétylsalicylique, diclofénac, naproxène) et les issues néonatales indésirables a été déterminée. 83,7 % des femmes prenant des analgésiques en vente libre ont déclaré les avoir pris au cours du premier trimestre lorsqu'on leur a spécifiquement posé des questions à leur sujet lors de leur première visite à la clinique prénatale. Les grossesses prenant au moins un des cinq analgésiques n'étaient significativement pas liées les unes aux autres avec un risque accru d'accouchement prématuré <37 semaines (OR ajusté (aOR) = 1,50, IC à 95 % 1,43 à 1,58), une mortinatalité (aOR = 1,33, 95). % IC 1,15 à 1,54), un décès néonatal (aOR=1,56, 95 % CI 1,27 à 1,93), un poids à la naissance < 2 500 g (aOR = 1,28, 95 % IC 1, 20 à 1,37), un poids à la naissance > 4 000 g ( aOR=1,09, IC à 95 % 1,05 à 1,13), admission en unité néonatale (aOR=1,57, IC à 95 % 1,51 à 1,64), score APGAR < 7 après 1 minute (aOR=1,18, IC à 95 % 1,13 à 1,23) et 5 minutes (aOR=1,48, IC à 95 % 1,35 à 1,62), anomalies du tube neural (aOR=1,64, IC à 95 % 1,08 à 2,47) et hypospadias (aOR=1,27, IC à 95 % 1,05 à 1,54 uniquement chez les hommes). La prévalence globale de l'utilisation d'analgésiques en vente libre pendant la grossesse était de 29,1 %, mais elle a augmenté rapidement au cours de la période d'étude de 30 ans, de sorte que plus de 60 % des femmes prenaient des analgésiques au cours des 7 dernières années de l'étude. L’utilisation d’analgésiques en vente libre pendant la grossesse était associée à un risque significativement plus élevé d’effets indésirables sur la santé périnatale de la progéniture. La prise de paracétamol en association avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens était associée au risque le plus élevé. Les auteurs concluent que le risque accru d’issues néonatales indésirables associé à l’utilisation d’analgésiques en vente libre sans ordonnance pendant la grossesse suggère que les lignes directrices destinées aux femmes enceintes sur l’utilisation d’analgésiques doivent être mises à jour de toute urgence.

Une méta-analyse systématique a examiné si la prise de médicaments pendant la grossesse était associée au risque de gastroschisis chez la progéniture [10]. 18 études comportant des données sur 751 954 grossesses ont été incluses dans la méta-analyse. Les risques relatifs (RR) regroupés ont montré des associations significatives entre l'acide acétylsalicylique (RR 1,66, IC à 95 % 1,16-2,38 ; I2 = 58,3 %), l'ibuprofène (RR 1,42, IC à 95 % -1,26 ; I2 = 0,0 %). gastroschisis. Aucune association n'a été trouvée entre le paracétamol et le gastroschisis (RR 1,16, IC à 95 % 0,96-1,41 ; I2 = 39,4 %). Les résultats suggèrent que l'exposition à des médicaments en vente libre tels que l'acide acétylsalicylique et l'ibuprofène au cours du premier trimestre de la grossesse pourrait être associée à un risque accru de gastroschisis. Cependant, ces associations ne sont significatives que dans certains sous-groupes définis par la situation géographique, les variables d'ajustement et le type de contrôle.

La prise d'AINS à partir de 20 semaines de grossesse ou plus peut provoquer des problèmes rénaux rares mais graves chez l'enfant à naître, ce qui peut entraîner de faibles niveaux de liquide amniotique et d'éventuelles complications liées à la grossesse [15, 27, 28, 41, 72, 94, 106 ]. Après environ 20 semaines de grossesse, les reins de l'enfant à naître commencent à produire la majeure partie du liquide amniotique, de sorte que des problèmes rénaux chez le fœtus peuvent entraîner de faibles niveaux de liquide amniotique. L'oligohydramnios peut être détecté après avoir pris le médicament pendant des jours ou des semaines, mais aussi dès deux jours après avoir commencé à prendre régulièrement des AINS. Cette condition disparaît généralement lorsque la femme enceinte arrête de prendre les AINS. Les apports doivent donc être limités à partir de la 20ème semaine de grossesse. S'il est nécessaire de prendre des AINS entre 20 et 30 semaines de grossesse, leur utilisation doit être limitée à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte possible. Des contre-indications aux AINS étaient auparavant en vigueur à partir de la 30e semaine de grossesse, car elles peuvent entraîner une fermeture prématurée du canal artériel chez l'enfant à naître et ainsi provoquer une hypertension pulmonaire chez l'enfant.

Chez l’homme, les malformations génitales chez les nouveau-nés garçons, telles que la cryptorchidie et l’hypospadias, ainsi que les troubles de la reproduction chez les adultes, ont augmenté au cours des trois dernières décennies [84, 101]. Il existe de plus en plus de preuves selon lesquelles les médicaments anti-inflammatoires et analgésiques non stéroïdiens tels que le paracétamol peuvent favoriser des malformations génitales chez les nouveau-nés et, plus tard, des troubles de la reproduction [101]. Un modèle murin a été utilisé pour déterminer si l'exposition in utero à des doses thérapeutiques de l'association paracétamol-ibuprofène largement utilisée lors de la détermination du sexe entraînait une différenciation précoce et une prolifération réduite des cellules germinales embryonnaires mâles. Il a été démontré que dans les testicules postnatals, la maturation des cellules de Sertoli est retardée, le compartiment cellulaire de Leydig est hyperplasique et le pool de spermatogonies A est réduit. Cela entraîne une production réduite de testostérone et des défauts dans les paramètres des spermatozoïdes épididymaires. L'étude suggère que l'utilisation de ces médicaments pendant la période critique de détermination du sexe altère le développement de la lignée germinale et peut entraîner des effets indésirables qui pourraient être transmis à la progéniture. Le paracétamol et l'ibuprofène ont une influence importante sur le développement des cellules germinales chez la souris ainsi que sur le développement et la maturation des cellules germinales dans le testicule embryonnaire. Cela peut induire des effets intergénérationnels qui peuvent être hérités. Les données suggèrent que l'utilisation de ces analgésiques par les femmes enceintes, en particulier pendant la période critique de détermination du sexe, pourrait entraîner des effets indésirables chez l'homme [24, 101]. En raison de l’utilisation répandue d’analgésiques pour diverses indications pendant la grossesse, les résultats suggèrent que les doses thérapeutiques sûres de ces médicaments devraient être réévaluées et que des mesures devraient être prises pour limiter leur utilisation au cours du premier trimestre [101].

Des données supplémentaires démontrent que l'exposition des ovaires ou des testicules fœtaux humains à des concentrations thérapeutiquement pertinentes d'acétaminophène et d'ibuprofène peut entraîner une diminution constante du nombre de cellules germinales fœtales en plus des effets sur l'expression des gènes et des changements potentiellement épigénétiques (26). Ces effets sont hautement reproductibles, documentés dans divers systèmes modèles chez le rat et l'homme, et résultent probablement d'une perturbation de l'action de la PGE2. L'extrapolation des résultats à la grossesse humaine doit être considérée avec prudence, mais ils s'ajoutent à un nombre croissant de preuves sur les effets possibles des analgésiques pendant la grossesse sur le développement humain (54, 64, 73, 79, 87, 118). En conséquence, il existe un lien entre le moment et la durée de la prise d'analgésiques pendant la grossesse et le risque de cryptorchidie. Ces résultats ont été étayés par les effets antiandrogènes dans des modèles de rats conduisant à une masculinisation altérée. Ces résultats suggèrent que l'exposition intra-utérine à des analgésiques pourrait être un facteur de risque de développement de troubles de la reproduction masculine.[64]

Magnus et coll. 2016 [83] ont examiné le lien entre l'exposition prénatale et infantile (au cours des six premiers mois) au paracétamol et le développement de l'asthme, en contrôlant l'indication comme variable de confusion. Ils ont utilisé les informations de l'étude de cohorte mère-enfant norvégienne, qui comprenait 53 169 enfants pour l'évaluation de l'asthme actuel à l'âge de trois ans, 25 394 pour l'asthme actuel à sept ans et 45 607 pour la délivrance de médicaments contre l'asthme à l'âge de sept ans. Il y avait de petites associations indépendantes entre l'asthme à l'âge de trois ans et l'exposition prénatale au paracétamol (RR ajusté 1,13 ; IC à 95 % : 1,02-1,25) et l'utilisation de paracétamol pendant la petite enfance (RR ajusté 1,29 ; IC à 95 % : 1,16-1,45). Les résultats étaient également cohérents pour l’asthme à sept ans. Les associations avec l'exposition prénatale à l'acétaminophène ont été observées pour diverses indications (douleur, infections des voies respiratoires/grippe et fièvre). La douleur maternelle pendant la grossesse était la seule indication associée à l'utilisation et à l'absence de paracétamol. La consommation maternelle de paracétamol en dehors de la grossesse et la consommation paternelle de paracétamol n’étaient pas associées au développement de l’asthme. Dans une analyse secondaire, l'exposition prénatale à l'ibuprofène était positivement associée à l'asthme à l'âge de trois ans, mais pas à l'asthme à l'âge de sept ans. Cette étude fournit la preuve que l'exposition prénatale et infantile à l'acétaminophène est indépendamment associée au développement de l'asthme. Les résultats suggèrent que les associations ne peuvent pas être entièrement expliquées par un biais d’indication.

De nombreuses recherches expérimentales et épidémiologiques suggèrent que l'exposition prénatale à l'acétaminophène peut avoir des effets sur le développement du fœtus. La conséquence pourrait être un risque accru de troubles neurodéveloppementaux, reproductifs et urogénitaux [11, 13, 63, 65]. Dans une revue complète, 89 experts internationaux issus des domaines pertinents de la médecine et de la science [14] ont analysé les études épidémiologiques et expérimentales sur animaux disponibles qui ont examiné les conséquences neurologiques, génito-urinaires et reproductives associées à l'ingestion maternelle et périnatale de paracétamol [13 ] :

Fig. 1 Résumé des études a) épidémiologiques et b) animales sur les conséquences neurologiques, urogénitales et reproductives de l'exposition in utero au paracétamol. (Adapté de [13])

• Des études épidémiologiques observationnelles chez l'homme suggèrent que l'exposition prénatale à l'acétaminophène peut être associée à des anomalies à la fois reproductives et neurocomportementales chez les deux sexes (voir Fig. 1a). L'exposition au paracétamol pendant la grossesse pourrait augmenter le risque d'anomalies de l'appareil urogénital et reproducteur masculin, car des études ont montré un risque accru de testicules non descendus (cryptorchidie) et une distance réduite entre l'anus et la base du pénis, appelée distance anogénitale ( AGD). La réduction de l'AGD et de la cryptorchidie sont des indicateurs d'une masculinisation altérée et de facteurs de risque de troubles de la reproduction plus tard dans la vie. L’exposition prénatale à l’acétaminophène a également été associée à un développement pubertaire précoce de la femme. De plus, les études épidémiologiques suggèrent systématiquement que l'exposition prénatale à l'acétaminophène peut augmenter le risque d'effets indésirables sur le développement neurologique et le comportement, tels que : Par exemple, trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), trouble du spectre autistique, retard d'élocution (chez les filles) et quotient intellectuel réduit. Dans l’ensemble, les études indiquent que le moment et la durée de la prise maternelle de paracétamol sont des facteurs importants [13].
• Des études in vivo, in vitro et ex vivo ont montré que le paracétamol perturbe directement les processus hormono-dépendants (voir Fig. 1b). Cela conduit à une altération de la reproduction et du développement neurologique chez les deux sexes. Chez les rongeurs, il a été démontré expérimentalement que l'exposition fœtale provoque des anomalies de la reproduction dans le tractus urogénital masculin, notamment des anomalies de la fonction testiculaire, des anomalies des spermatozoïdes et du comportement sexuel. Des expériences ont montré que le développement des ovaires féminins est perturbé, ce qui entraîne une réduction du nombre d'ovules et une insuffisance ovarienne précoce qui s'ensuit, et donc une diminution de la fertilité. Il a été prouvé dans des expérimentations animales que l'exposition fœtale au paracétamol entraînait des modifications de la neurotransmission dans le cerveau, qui se traduisaient par une altération des fonctions cognitives, du comportement et des schémas de mouvement. Les études ont montré que l'effet du paracétamol dépend du moment de l'exposition par rapport à certains processus de développement ainsi que de la durée et de la dose [13].

Les effets de l'exposition in utero au paracétamol sur les voies respiratoires n'ont pas été inclus car des revues systématiques suggèrent des variables confondantes telles que la présence d'infections des voies respiratoires (22, 40, 122).

Les études suggèrent que chez la majorité des femmes enceintes qui utilisent du paracétamol pendant la grossesse, son utilisation n'est pas indiquée et a peu d'efficacité pour des affections telles que les douleurs chroniques, les douleurs au dos et aux genoux, ainsi que les migraines et les maux de tête [36, 70, 88, 105, 112]. Cependant, les femmes enceintes pensent que le paracétamol présente le risque le plus faible et le bénéfice le plus important [64].

Conscients des limites de la littérature épidémiologique existante, les auteurs concluent que, sur la base de nombreuses données expérimentales et épidémiologiques, le risque potentiel d'une inaction continue est plus grand que le préjudice qui pourrait résulter de mesures de précaution concernant l'utilisation du paracétamol pendant la grossesse. 13].

Il existe de nombreuses preuves démontrant que le paracétamol peut perturber le développement de l'appareil reproducteur chez les animaux et les humains, du fœtus à l'âge adulte, chez les deux sexes (63, 65). Dans des modèles animaux, il a été démontré expérimentalement que l'exposition fœtale provoque des troubles du tractus urogénital masculin en raison d'une réduction de l'action des androgènes [65]. Les modèles expérimentaux ont systématiquement montré une perturbation du développement ovarien entraînant une réduction de la fertilité à une dose identique ou similaire à celle des femmes enceintes [6, 102].

De grandes études observationnelles portant sur six cohortes comprenant plus de 130 000 couples mère-enfant de différentes régions du monde ont analysé l'association entre l'exposition prénatale au paracétamol et les anomalies urogénitales et reproductives [39, 42, 43, 55, 57, 64, 79, 80, 99 , 107, 110, 121]. Les résultats de cinq de ces études suggèrent que l'exposition prénatale à l'acétaminophène est associée à des anomalies de l'appareil génito-urinaire et reproducteur masculin en provoquant un risque accru de testicules non descendants (cryptorchidie) [57, 64, 110] et une distance anogénitale réduite (AGD). [43, 79] montrent. Une autre étude a démontré une association entre l'exposition prénatale à l'APAP et la puberté féminine précoce (39). Les données suggèrent que le moment et la durée de l'utilisation maternelle de l'acétaminophène sont des facteurs importants. L'utilisation à court terme de paracétamol peut présenter un risque limité. Marqueurs du développement pubertaire féminin tels que : B. Les poils pubiens et axillaires apparaissent plus tôt avec l'augmentation du nombre de semaines d'exposition prénatale à l'acétaminophène dans une relation dose-dépendante [39]. Ces études observationnelles ont contrôlé de nombreux facteurs de confusion. Dans l’ensemble, il existe de plus en plus de preuves selon lesquelles l’exposition prénatale au paracétamol est associée à des anomalies de l’appareil urogénital et reproducteur masculin [11, 13]. Conformément aux résultats des études épidémiologiques, l'exposition au paracétamol a été associée à des anomalies de la fonction testiculaire, des anomalies du sperme et au développement de troubles de la reproduction masculine dans un certain nombre d'études utilisant des modèles in vitro, ex vivo et in vivo menés [50, 51, 53]. L'exposition in utero à l'acétaminophène peut entraîner une réduction des cellules germinales primordiales et un retard de l'entrée méiotique, entraînant une réduction du nombre de follicules dans les ovaires adultes et une infertilité ultérieure due à une insuffisance ovarienne précoce (29, 51, 53, 60).

Les associations entre l'exposition prénatale au paracétamol et les effets indésirables sur le développement neurologique ont été examinées dans le monde entier dans 29 études observationnelles portant sur 14 cohortes impliquant plus de 220 000 couples mère-enfant [8, 9, 17, 20, 21, 23, 44, 45, 58, 59, 69. , 71, 74, 75, 76, 77, 78, 93, 100, 103, 109, 113, 114, 115, 116, 117, 120, 127]. Vingt-six de ces études ont trouvé une association positive entre l'exposition à l'acétaminophène pendant la grossesse et un certain nombre de troubles du développement neurologique. Il s’agit notamment du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) [9, 23, 44, 45, 58, 59, 71, 75, 77, 78, 113, 114, 116, 127] et des problèmes de comportement associés [17, 21, 116, 117 , 120], troubles du spectre autistique (TSA) [8, 58, 78], retards de langage [20, 21, 109, 120], QI réduit [74], paralysie cérébrale [93], comportement oppositionnel de provocation [103], réduction fonctions exécutives [74, 100] et troubles du comportement [103]. L’ampleur des effets était généralement faible, mais comme l’exposition est très courante, même une petite ampleur d’effet pourrait avoir un impact sur un grand nombre d’enfants affectés. Des relations dose-réponse ont été révélées dans 16 de ces études [8, 9, 20, 44, 58, 59, 74, 93, 100, 109, 117], une durée d'exposition plus longue étant associée à un risque accru.

Les variables confusionnelles potentielles telles que l'indication de l'utilisation de l'acétaminophène, les facteurs génétiques et les biais dus à une mauvaise classification de l'exposition et des résultats, ainsi que la perte de participants à l'étude pour le suivi, ont été contrôlées par diverses méthodes analytiques, les résultats restant largement inchangés. 11, 91 ]. De même, des contrôles fraternels, des scores de risque polygéniques et des contrôles négatifs ont été utilisés pour contrôler les variables génétiques confondantes, ce qui a eu peu d'impact sur les associations rapportées dans toutes ces études sauf deux (71, 117).

Dans une étude de cohorte prospective de 2020, les enfants exposés avant la naissance à l’acétaminophène (mesuré en méconium) présentaient un risque accru de TDAH et d’hyperactivité diagnostiqués par un médecin à l’âge de six et sept ans [9]. Comparativement aux enfants sans paracétamol, la détection de paracétamol dans le méconium était associée à deux fois plus de risques de TDAH. Une association dose-réponse a été trouvée.

Des études animales, analogues aux données épidémiologiques, montrent que l'exposition périnatale au paracétamol, même à faibles doses thérapeutiques, peut augmenter le risque d'anomalies cérébrales et comportementales chez les rongeurs [18, 19, 50, 62, 95, 119, 129]. De manière analogue aux données épidémiologiques, des études expérimentales montrent que les effets les plus forts d’une consommation et d’une exposition à long terme se produisent à un moment correspondant au début du troisième trimestre de la grossesse et à la période autour de la naissance chez l’homme [95].

Selon le comité d'obstétrique de l'American College of Gynecologists, des mesures de protection doivent être prises lorsque des preuves scientifiques indiquent qu'un ingrédient actif est dangereux et ne pas attendre des preuves claires qu'il est nocif pour la progéniture. Les preuves de toxicité neurodéveloppementale de toute nature – épidémiologique, toxicologique ou mécaniste – devraient, en elles-mêmes, constituer un signal suffisant pour déclencher une priorisation et un certain degré d’action [4, 16]. Cette situation existe pour le paracétamol. De nombreuses données expérimentales sur les animaux et des études sur l'homme menées ces dernières années soulèvent des doutes considérables quant à la sécurité du paracétamol à toutes les phases de la grossesse. Les femmes enceintes doivent être informées de ces nombreuses preuves, même si elles sont considérées de manière controversée, afin qu'elles puissent prendre des décisions éclairées et autodéterminées quant à la prise de ce médicament pour elles-mêmes et leur enfant à naître. Les données fournissent suffisamment de preuves et de raisons pour mettre en garde contre l’utilisation du paracétamol pour les migraines sans utilisation alternative et soi-disant sûre.

La compilation des preuves et l'interprétation des données par Bauer et al. [13, 14] a suscité une controverse. Une opinion contraire est exprimée dans la correspondance à l'article [3, 25, 90]. Ces auteurs partagent la position de Bauer et al. [13] ne le font pas et sont d’avis que les preuves présentées sont faibles, incohérentes et méthodologiquement inadéquates. Ils se plaignent que leur revue de littérature favoriserait l’insécurité, la peur et le sentiment de culpabilité chez les femmes enceintes. Cela pourrait conduire à l’utilisation d’alternatives moins sûres telles que les anti-inflammatoires non stéroïdiens pendant la grossesse. Les auteurs n’abordent pas les indications d’utilisation différenciées, le manque d’efficacité attendue chez la plupart des femmes enceintes, le manque d’approbation pour les douleurs intenses et les alternatives possibles comme les triptans pour les migraines. Bauer et coll. Dans leur réponse [12] soulignent que malgré la grande quantité de données disponibles, des limites et des incertitudes subsistent, c'est pourquoi ils ont évité de tirer des conclusions de causalité concernant les études épidémiologiques. Ils estiment cependant que les données disponibles fournissent suffisamment d’éléments pour s’inquiéter et recommander des mesures de précaution. La disponibilité d’un grand nombre de données expérimentales sur les animaux, qui correspondent en grande partie aux données d’observation épidémiologique, constitue également un aspect important de l’évaluation. Dans ce dernier cas, les variables confusionnelles sont contrôlées et constituent une source essentielle pour prouver et étayer la causalité. Compte tenu de la situation actuelle des études, l’inaction pourrait avoir de graves conséquences. Ils estiment que des mesures de précaution doivent être prises lorsque les preuves scientifiques suggèrent qu'un médicament suscite des inquiétudes importantes. Les preuves de toxicité, en particulier lorsque les données épidémiologiques, toxicologiques et mécanistiques sont cohérentes, devraient constituer un signal suffisant pour initier une action. Les études approfondies répertoriées montreraient des signaux cohérents provenant des trois domaines de recherche. De nombreuses personnes considéreraient l’acétaminophène comme un risque négligeable plutôt que comme un « vrai médicament » avec des effets indésirables potentiels. Pour ces raisons, les auteurs réaffirment leur conviction que les femmes doivent être averties en début de grossesse d'utiliser le paracétamol uniquement lorsque cela est indiqué, à la dose la plus faible et pendant la durée la plus courte possible, et de contacter leur médecin ou leur pharmacien si vous ne savez pas comment procéder. utilise le.

Une étude d'Ahlqvist et al. 2024 [1] ne constate aucune augmentation du risque d'autisme, de TDAH ou de déficience intellectuelle chez les enfants après avoir pris du paracétamol pendant la grossesse tel que prescrit par un médecin entre 1995 et 2019 en Suède. Une étude de cohorte à l’échelle nationale a été menée auprès de frères et sœurs témoins de 2 480 797 enfants nés en Suède entre 1995 et 2019. La consommation de paracétamol pendant la grossesse a été enregistrée à l’aide des dossiers de grossesse et de prescription. Au total, 185 909 enfants (7,49 %) ont été exposés au paracétamol médicalement prescrit pendant la grossesse. Les risques bruts absolus à l’âge de 10 ans pour les enfants non exposés ou exposés à l’acétaminophène étaient de 1,33 % contre 1,53 % pour l’autisme, de 2,46 % contre 2,87 % pour le TDAH et de 0,70 % contre 0,82 % pour la déficience intellectuelle. Dans les modèles sans frères et sœurs témoins, l'utilisation régulière d'acétaminophène pendant la grossesse était associée à un risque légèrement accru d'autisme (rapport de risque [HR], 1,05 [IC à 95 %, 1,02-1,08] ; différence de risque [DR] à 10 ans, 0,09 % [ IC à 95 %, -0,01 % à 0,20 %]), TDAH (HR, 1,07 [IC à 95 %, 1,05-1,10] ; DR, 0,21 % [IC à 95 %, 0,08 %-0,34 %]) et déficience intellectuelle (HR, 1,05 [IC à 95 %, 1,00-1,10] ; DR, 0,04 % [IC à 95 %, -0,04 % à 0,12 %]). Les analyses des frères et sœurs témoins n'ont trouvé aucune preuve que la consommation d'acétaminophène pendant la grossesse était associée à l'autisme (HR, 0,98 [IC à 95 % : 0,93-1,04] ; DR, 0,02 % [IC à 95 % : -0,14 % à 0,18 %] ), TDAH (HR, 0,98 [IC 95 %, 0,94-1,02] ; DR, -0,02 % [IC 95 %, -0,21 % à 0,15 %]) ou déficience intellectuelle (HR, 1,01 [IC 95 %, 0,92-1,10 ] ; DR, 0 % [IC à 95 %, -0,10 % à 0,13 %]) était associé. L’étude n’a fourni aucune preuve d’un schéma dose-réponse. Les auteurs généralisent que la consommation de paracétamol pendant la grossesse n'est pas associée à un risque accru d'autisme, de TDAH ou de déficience intellectuelle chez les enfants.

L'étude ne peut pas répondre aux nombreuses préoccupations concernant une association possible entre l'exposition in utero à l'acétaminophène et les troubles du développement. Il a été examiné rétrospectivement chez des femmes à qui du paracétamol avait été prescrit pendant leur grossesse. Les données concernant les femmes ayant pris du paracétamol en automédication sont inconnues. On ne sait pas si les femmes enceintes ont réellement pris le paracétamol prescrit, à quelle dose et pendant quelle durée. Les informations sur l'utilisation des médicaments provenant des dossiers médicaux ne suffisent pas à elles seules pour examiner l'impact des médicaments pris sporadiquement pendant la grossesse sur les issues périnatales (92). Des études estiment que jusqu'à 60 % des femmes prennent elles-mêmes du paracétamol pendant la grossesse [68, 81, 129]. L’étude ne dit rien de cette utilisation massive en dehors de la prescription médicale. De plus, seuls les effets sur l'autisme, le TDAH et la déficience intellectuelle ont été examinés. Ici, il a été constaté qu’aucun effet n’a pu être découvert. Toutefois, ne pas trouver quelque chose ne signifie pas que l’on puisse exclure ce qui a été découvert dans de nombreuses autres études. Les auteurs affirment donc même pour le paracétamol : « … les résultats ne doivent pas être interprétés comme des critères de sécurité. La dose dans cette étude reflétait uniquement les ordonnances délivrées et non l'utilisation réelle de ces dispensations ou l'utilisation en vente libre » et « … cette étude ne disposait pas de données sur des affections qui ne nécessitaient pas de soins médicaux hospitaliers ou ambulatoires. De nombreuses indications d'utilisation de l'acétaminophène, telles que les maux de tête, les infections, la fièvre et d'autres douleurs, peuvent ne pas atteindre un niveau justifiant une consultation médicale. Ainsi, la saisie des indications potentielles est incomplète. » Ce dernier groupe affecte particulièrement les personnes souffrant de migraines et de maux de tête qui se soignent elles-mêmes. Ceux-ci ne sont pas pris en compte dans l’étude. Les données de l'étude ne traitent pas des informations sur l'exposition prénatale au paracétamol sur la fonction de reproduction ultérieure et les malformations génitales. Ce sont précisément ces risques qui ont été mis en garde dans de nombreuses études animales et humaines, notamment l’exposition prénatale au paracétamol. Enfin, l'étude d'Ahlqvist et al. (2024) [1] comme résultat positif que l'acide acétylsalicylique a un effet protecteur contre tous les sous-types de troubles neurodéveloppementaux lorsque les frères et sœurs sont contrôlés. Ce serait une raison supplémentaire de ne pas privilégier le paracétamol jusqu'à la 20ème semaine de grossesse. En comparaison internationale, le paracétamol est fréquemment pris différemment pendant la grossesse. Au Danemark, dans une étude précédente, seulement 6,2 % des femmes enceintes l’étaient. Aux États-Unis, la prévalence est dix fois plus élevée. Environ 11 % des enfants américains âgés de cinq à 17 ans ont reçu un diagnostic de trouble de déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH). Cela ressort des données de l’Enquête nationale par entretien sur la santé menée entre 2020 et 2022 [48].

Une très vaste revue générale vise à résumer des preuves de haute qualité sur l’exposition prénatale aux analgésiques et le risque de troubles du spectre autistique (TSA) et de trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH) chez les enfants [66]. Un examen complet des preuves existantes a été élaboré pour tirer des conclusions claires pour les lignes directrices cliniques. Alors que dans l'analyse de Bauer et al., 2021 [13] dans 26 des 29 études portant sur 220 000 couples mère-enfant, il existe des associations positives entre la consommation maternelle de paracétamol et d'éventuels effets négatifs sur le développement neurologique tels que le TDAH, les TSA, la réduction du QI et les troubles du comportement. La revue a révélé une possible relation dose-réponse dans 16 des 19 études, les études individuelles qui n'ont pas été ajustées pour tenir compte de variables confondantes telles que le TDAH parental et la migraine maternelle n'ont pas trouvé une telle association. Étant donné que les preuves existantes sur les associations entre l'utilisation d'analgésiques par la mère pendant la grossesse et les résultats neurodéveloppementaux des enfants semblent incohérentes, les résultats des revues systématiques et des méta-analyses des associations entre l'utilisation d'analgésiques pendant la grossesse et les troubles neurodéveloppementaux chez les enfants ont été résumés systématiquement et analysés (66). Sept bases de données ont été consultées depuis leur création jusqu'en mai 2021 pour trouver des critiques pertinentes de toute nature. Les évaluations de qualité AMSTAR 2 et GRADE ont été utilisées pour évaluer le risque de biais et d'hétérogénéité. Des revues systématiques et des méta-analyses examinant les associations entre les analgésiques et les résultats du TSA, du TDAH ou du TSA et du TDAH chez la progéniture ont été incluses. Les modèles animaux n'ont pas été inclus dans cette revue. Cinq méta-analyses systématiques répondaient aux critères d'inclusion. Les cinq méta-analyses portaient sur la consommation de paracétamol pendant la grossesse et examinaient le TDAH en tant que résultat. Trois des cinq articles examinaient les résultats des TSA. Seule la consommation de paracétamol a été examinée car la signification d'autres analgésiques tels que l'acide acétylsalicylique, l'ibuprofène, le naproxène, le diclofénac et le kétoprofène dans les articles sélectionnés en relation avec le TDAH et les TSA n'était pas suffisamment significative. Quatre des méta-analyses incluaient des covariables et des facteurs de confusion. Il s'agit notamment de l'indication, par ex. B. Soulagement de la douleur ou fièvre maternelle. De plus, les analyses ont révélé que les femmes cherchant à soulager la douleur ou la fièvre étaient plus susceptibles de prendre également des médicaments autres que l'acétaminophène, ce qui représente un autre facteur de confusion dans les mécanismes affectant le fœtus. Les facteurs confondants pris en compte dans les études examinées dans les articles sélectionnés comprenaient des variables telles que le statut socio-économique, l'éducation de la mère, la consommation de nicotine et d'alcool, les maladies psychiatriques, l'infection ou l'inflammation pendant la grossesse, le poids à la naissance et l'âge gestationnel de l'enfant. Pour contrôler les variables confusionnelles, les auteurs des études primaires ont utilisé plusieurs méthodes pour minimiser leurs effets, telles que : B. l'utilisation de conceptions prospectives avec de grands ensembles de données cliniques ou l'utilisation de l'appariement des scores de propension ou des analyses de puissance. Les principaux résultats suivants ont été extraits :

• Hoover et coll. (2015) [52] : Faibles associations entre l’exposition prénatale au paracétamol et les symptômes du TDAH pendant l’enfance. Cependant, les études incluses dans cette revue étaient limitées dans leurs conclusions car elles ne prenaient pas en compte des variables telles que l'utilisation prénatale d'acétaminophène pour soulager la douleur et la fièvre, qui étaient auparavant associées à des issues défavorables de la grossesse. Les associations sont restées même après ajustement pour tenir compte de facteurs confondants tels que la fièvre maternelle ou une maladie psychiatrique.
• Bauer et coll. (2018) [11] Des associations ont été trouvées entre l'exposition prénatale à l'acétaminophène et les facteurs de risque neurodéveloppementaux, mais pas avec l'ibuprofène ou d'autres analgésiques. Les études incluses contrôlaient l'exposition au cours de tous les trimestres de la grossesse et les indications d'utilisation du paracétamol (par exemple fièvre, maux de tête/migraines, infection, douleur). Toutes les études incluses étaient prospectives et contrôlées statistiquement pour les facteurs de confusion tels que les biais de sélection ou de rappel.
• Masarwa et coll. (2018) [86] Des associations ont été trouvées entre l'exposition prénatale au paracétamol et un risque accru de TDAH et de TSA (20-30 %). Étant donné que les études incluses contrôlaient les covariables et les facteurs de confusion chez les mères et les enfants, l'analyse a révélé que les associations étaient modérées par la durée d'exposition, l'âge de la mère et l'âge de suivi de l'enfant.
• Gou et coll. (2019) [47] Des études de cohortes prospectives ont trouvé une association cohérente entre l'exposition prénatale au paracétamol et un risque accru de TDAH (25 %). L'utilisation prénatale d'acétaminophène était également associée à un risque plus élevé lorsqu'elle survenait au troisième trimestre par rapport aux premier et deuxième trimestres. Les études incluses ont pris en compte la consommation de paracétamol due à une infection/inflammation pendant la grossesse, mais pas d'autres circonstances telles que : B. Soulagement de la douleur. Certaines études de cette revue ont contrôlé un large éventail de facteurs confondants à l'aide d'une comparaison de contrôle négatif ou d'une analyse contrôlée par les frères et sœurs.
• Alemany et coll. (2021) [2] Une association a été trouvée entre l'exposition prénatale au paracétamol et le risque de symptômes de TDAH (12,2 %) et des associations ont été trouvées entre l'exposition au paracétamol et les troubles du spectre autistique (ASC) (12,9 %). Des associations plus fortes entre les résultats du TSA et du TDAH ont été trouvées chez les hommes que chez les femmes. Dans toutes les études de cohorte, les facteurs de confusion ont été contrôlés à l’aide de mesures harmonisées d’exposition et de résultats.

Toutes les revues ont rapporté des associations significatives entre la consommation prénatale maternelle de paracétamol et les résultats du TDAH (risque relatif : 1,08-1,34 ; pas de taux d'incidence groupé), avec une association potentielle dépendante de la dose. Les sources potentielles d’hétérogénéité comprenaient le moment de l’administration et la posologie. Selon les auteurs, les résultats suggèrent que l’exposition prénatale au paracétamol devrait être minimisée en raison du risque de conséquences du TDAH [66]. Lors de l'examen des catégories AMSTAR et GRADE, les études appartenant aux catégories supérieures ont montré des résultats similaires selon lesquels l'exposition prénatale à l'acétaminophène est associée à un risque de développement neurologique, en particulier le TDAH. Les modèles d'étude inclus comprenaient des études transversales, longitudinales, randomisées, des études cas-témoins, des études basées sur des registres et des études de cohorte.

Les limites des études comprennent différents paramètres d'évaluation des symptômes cliniques, la durée de l'exposition à l'acétaminophène, la semaine de grossesse au moment de l'exposition, l'âge des enfants au suivi et l'âge des mères, qui peuvent contribuer à l'hétérogénéité des données observées. effets. Cependant, la plupart des études incluses utilisaient l'échelle de Newcastle-Ottawa, un système de notation qui évalue la qualité des études et le risque de biais dans les études observationnelles.

Les auteurs concluent que les analgésiques sont couramment utilisés par les femmes enceintes pour diverses raisons, ce qui suggère qu'elles hésitent peu à utiliser ces médicaments malgré leur ignorance des effets à long terme sur le fœtus. Il convient donc de sensibiliser les professionnels de santé aux risques à long terme du paracétamol prénatal. Le paracétamol ne doit être utilisé qu'en cas de nécessité, à la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible, en tenant compte des bénéfices immédiats de l'utilisation du paracétamol. Les femmes enceintes prenant de l’acétaminophène doivent être étroitement surveillées tout au long de tous les trimestres de la grossesse, en mettant l’accent sur la réduction d’une consommation excessive car elle est associée au risque de troubles du développement neurologique [66].

Golding et coll. (2023) [46] ont examiné les capacités scolaires des enfants exposés au paracétamol pendant la grossesse. Les mères participant à l'étude longitudinale Avon sur les parents et les enfants (ALSPAC) ont enregistré la fréquence d'utilisation du paracétamol pendant la grossesse sur deux périodes : les 18 premières semaines et de 18 à 32 semaines. Une régression multiple a été réalisée pour tenir compte de 15 covariables différentes, notamment les raisons de l'utilisation de médicaments et les caractéristiques démographiques. Presque toutes les différences moyennes non ajustées et ajustées étaient négatives (c'est-à-dire que les enfants exposés à l'acétaminophène maternel avaient de moins bons résultats). Les associations négatives pour les expositions entre 18 et 32 ​​semaines de grossesse étaient plus significatives que pour les expositions au début de la grossesse. Parmi les expositions ultérieures, après ajustement, 12 des 23 tests scolaires étaient significativement associés à l'exposition prénatale à l'acétaminophène. Ces effets négatifs significatifs ont été constatés chez les filles mais pas chez les garçons. Les résultats de cette étude longitudinale suggèrent que l'exposition maternelle à l'acétaminophène est associée à des désavantages dans les compétences académiques de la progéniture en mathématiques et en lecture à l'âge de l'école secondaire. Cela soulève la question de savoir s’il existe des effets plus durables sur les performances scolaires après 15 ans. Ces résultats s'ajoutent au nombre croissant d'effets nocifs connus de l'exposition à l'acétaminophène pendant la grossesse.

Woodbury et coll. (2024) [126] ont examiné de manière prospective l'association entre l'exposition in utero à l'acétaminophène et les problèmes d'attention après un trimestre d'exposition dans le cadre de l'Illinois Kids Development Study, une cohorte de naissance prospective. Les données d'exposition ont été collectées entre décembre 2013 et mars 2020, avec 535 nouveau-nés inscrits au cours de cette période. Les mères ont indiqué à quelle fréquence elles avaient pris du paracétamol six fois au cours de leur grossesse. Lorsque les enfants avaient deux, trois et quatre ans, les soignants ont rempli la liste de contrôle du comportement des enfants âgés de 1,5 à 5 ans (CBCL). Les associations entre l'utilisation d'acétaminophène pendant la grossesse et les scores sur les échelles des problèmes d'attention et des problèmes de TDAH, les échelles composites du comportement d'intériorisation et d'extériorisation et le score total des problèmes ont été examinées. Une exposition plus élevée à l'acétaminophène au cours du deuxième trimestre du développement fœtal était associée à des scores plus élevés de problèmes d'attention, de problèmes de TDAH, de comportement d'extériorisation et de problèmes totaux à l'âge de deux et trois ans. Une exposition plus élevée au cours du deuxième trimestre n’était associée qu’à des scores de comportement d’extériorisation et de problèmes totaux plus élevés à l’âge de quatre ans. Une exposition cumulative plus élevée pendant la grossesse était associée à des scores plus élevés de problèmes d’attention et de TDAH à l’âge de deux et trois ans. Les résultats suggèrent que l'exposition prénatale à l'acétaminophène, en particulier au cours du deuxième trimestre, pourrait être associée à des problèmes d'attention dans la petite enfance.

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Auteurs
Prof. Dr.med. Dipl.-Psych. Hartmut Göbel MMHM ¹
Dr. med. Axel Heinze MMHM ¹
Priv.-Doz. Dr méd. Anna Cirkel MHD ²
Dr.med. Christoph Cirkel ³
Priv.-Doz. Dr méd. Carl Göbel MMHM MB BChir (Hons) MA (Cantab) ^1.4

¹ Clinique de la douleur Kiel, Heikendorfer Weg 9-27, 24149 Kiel
² Clinique de neurologie, hôpital universitaire de Schleswig-Holstein, Campus de Lübeck, Lübeck
³ Clinique de gynécologie et d'obstétrique, hôpital universitaire de Schleswig-Holstein, Campus de Lübeck, Lübeck
⁴ Clinique de neurologie, Hôpital universitaire Schleswig-Holstein, Campus de Kiel, Kiel

Adresse de correspondance :
Prof. Dr.med.
Dipl.-Psych. Hartmut Göbel Clinique de la douleur MMHM Kiel
Heikendorfer Weg 9-27
24149 Kiel
E-mail : hg@krebsklinik.de

source:

H. Göbel, A. Heinze, A. Cirkel, C. Cirkel, C. Göbel (2024) : Traitement des crises de migraine pendant la grossesse. DGNeurologie https://doi.org/10.1007/s42451-024-00674-z

https://link.springer.com/article/10.1007/s42451-024-00674-z