Les migraines sont causées par une transmission altérée du signal et une perturbation de l'approvisionnement énergétique des cellules nerveuses du cerveau.

Une collaboration internationale de scientifiques, dont une équipe de recherche de la clinique de la douleur de Kiel , a identifié quatre nouveaux loci génétiques dont les altérations augmentent significativement le risque de développer des migraines. Ces découvertes apportent un éclairage nouveau et important sur le développement des formes les plus courantes de migraine. Dans le cadre de la plus vaste étude mondiale sur la migraine, les gènes de plus de 5 000 patients migraineux ont été analysés et comparés à ceux de 7 000 sujets témoins. Les résultats seront publiés dans le numéro du 10 juin 2012 Nature Genetics .

Les chercheurs ont examiné les caractéristiques génétiques de plus de 11 000 personnes. Au total, ils ont identifié six gènes qui augmentent le risque de développer la forme la plus courante de migraine, la migraine sans aura. Quatre de ces gènes étaient jusqu'alors inconnus et constituent de nouvelles découvertes. Les deux autres ont confirmé des résultats antérieurs.

Ces nouvelles découvertes confirment les hypothèses précédentes selon lesquelles une perturbation de la transmission des signaux dans les cellules nerveuses cérébrales joue un rôle important dans le développement des migraines. L'identification des gènes impliqués permet de cibler directement ces mécanismes dans les traitements. Deux de ces gènes sont liés au fonctionnement des artères et des veines cérébrales. Ces résultats confortent l'hypothèse selon laquelle des altérations de l'apport sanguin et une perturbation de la transmission de l'information nerveuse contribuent de manière cruciale au développement des migraines.

Cette publication est la troisième dans Nature Genetics du même consortium consacrée à la génétique des deux formes les plus courantes de migraine. Au total, les chercheurs ont séquencé sept nouveaux gènes de la migraine : une variante d’ADN chez les patients souffrant de migraine avec aura, située PGCP et MTDH/AEG-1  PRDM16 , TRPM8 et LRP1, MEF2D , TGFBR2 , PHACTR1 et ASTN2 ont également été séquencés. Cette nouvelle étude a également confirmé l’association entre TRPM8 et LRP1 et un risque accru de migraine.

Bien que l'influence individuelle de chaque gène sur le risque de migraine soit relativement faible, l'identification des variants génétiques apporte des informations importantes sur les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement des migraines. Conjugués aux résultats de recherches antérieures en biologie moléculaire sur les formes familiales rares de migraine, les gènes nouvellement découverts indiquent que des troubles vasculaires spécifiques et une hyperexcitabilité du système nerveux central, due à une activité accrue du neurotransmetteur glutamate, contribuent au processus de développement de la migraine.

« Des études de ce type ne peuvent être menées à bien que grâce à une coopération internationale, complexe et de grande envergure. Celle-ci permet de rassembler les données volumineuses nécessaires, les connaissances d’experts requises et les ressources indispensables. Les gènes nouvellement identifiés ouvrent de nouvelles perspectives pour comprendre le développement de la migraine, une maladie très répandue », a déclaré le Dr Arn van den Maagdenberg, membre du Consortium international sur les céphalées et la génétique et co-auteur principal de la publication, avec les Drs Martin Dichgans et Aarno Palotie.

« La migraine est l'une des maladies les plus invalidantes et répandues. Les nouvelles données révèlent d'importants mécanismes neurobiologiques impliqués dans son développement. Elles permettent d'expliquer pourquoi les personnes atteintes présentent un risque accru de migraine par rapport aux personnes en bonne santé. De plus, ces découvertes améliorent la possibilité de développer des traitements plus ciblés pour prévenir l'apparition des migraines », a déclaré le professeur Hartmut Göbel, du Centre de la migraine et des céphalées de la Clinique de la douleur de Kiel, membre du Consortium international sur les céphalées et la génétique et co-auteur de l'étude. Pour compiler ces données, des données cliniques et des échantillons sanguins de patients atteints et de leurs familles ont été recueillis, analysés et classés sur plusieurs années. Grâce à une collaboration avec l'équipe du professeur Christian Kubisch de l'Université de Cologne/Ulm, et dans le cadre d'une coopération internationale avec des chercheurs, notamment du Wellcome Trust Sanger Institute (Cambridge), de l'Université Ludwig Maximilian de Munich et du Centre médical universitaire de Leiden, l'identification des facteurs de risque génétiques de la migraine a été rendue possible.

Pour identifier les variants génétiques qui augmentent le risque de migraines, les scientifiques ont eu recours à une étude d'association pangénomique (GWAS). Ils ont d'abord comparé les génomes de 2 000 patients migraineux des Pays-Bas et d'Allemagne à ceux de plus de 4 000 volontaires sains. Cela leur a permis de déterminer si certains variants génétiques étaient plus fréquents dans l'un des deux groupes et, par conséquent, augmentaient ou diminuaient significativement le risque de migraines. Afin de confirmer ces résultats, l'équipe de recherche a également examiné le génome d'un autre groupe composé de plus de 2 500 patients et de 2 500 volontaires sains originaires de Finlande, d'Espagne, des Pays-Bas et de Norvège.

L'analyse statistique, combinant les données des deux études, a identifié six variants d'ADN sur les chromosomes 1, 2, 3, 6, 9 et 12 associés à un risque accru de migraine sans aura. Curieusement, aucun lien n'a été établi entre le variant génétique du chromosome 8 et la migraine sans aura, alors que la même équipe de recherche l'avait précédemment associé à la migraine avec aura. Ceci suggère que les deux formes de migraine partagent des mécanismes sous-jacents différents.

L’étude a été menée par le Consortium international sur les céphalées et la génétique , une collaboration scientifique regroupant plus de 40 centres de recherche clinique et génétique du monde entier.

Détails de la publication

Freilinger, T. et al . (2012) Une analyse d'association pangénomique identifie des loci de susceptibilité à la migraine sans aura. Nature Genetics . Disponible en ligne à l'adresse doi : 10.1038/ng.2307

Centres participants

de Nature Genetics .

Concernant le tableau clinique de la migraine :

La migraine est l'une des maladies chroniques les plus fréquentes chez l'être humain. L'Organisation mondiale de la Santé (OMS) la classe parmi les maladies les plus invalidantes, plus encore que le diabète ou l'angine de poitrine, par exemple. En Allemagne, près de 18 millions de personnes en souffrent, les femmes étant plus de deux fois plus touchées que les hommes. La migraine débute souvent dans l'enfance, le plus souvent entre 8 et 25 ans. Contrairement aux idées reçues, les crises ne disparaissent pas après la ménopause. Les symptômes de la migraine commencent généralement à s'atténuer vers l'âge de 70 ans.

Au fil des millénaires, les médecins ont sans cesse élaboré de nouvelles théories pour expliquer ce qui distingue les migraineux des non-migraineux. On sait aujourd'hui que le cerveau des migraineux est plus actif, réagit plus rapidement et est plus sensible aux stimuli. Des modifications du génome humain augmentent le risque de cette hyperexcitabilité des cellules nerveuses. Ceci explique aussi la prédisposition familiale aux migraines.

L'augmentation du risque héréditaire de migraines ne provoque pas, en soi, la douleur. Seuls certains facteurs déclenchants et un stress inhabituel ou prolongé entraînent une perturbation de l'apport énergétique aux cellules nerveuses chez les personnes prédisposées à la migraine. Il en résulte la libération de neurotransmetteurs algogènes. Ceci provoque une inflammation des vaisseaux sanguins des méninges, à l'origine de la douleur pulsatile. Le mouvement et l'activité physique aggravent la souffrance. Une forte hypersensibilité aux odeurs, aux sons et à la lumière se développe. Nausées, vomissements et autres troubles gastro-intestinaux épuisent davantage les personnes souffrantes. Souvent, la seule option restante est de se réfugier dans l'obscurité et de rester alité pendant des jours.

La migraine se manifeste de multiples façons ; on en distingue 22 formes différentes. 90 % des personnes souffrant de migraine souffrent de migraine sans aura, la forme la plus courante et la plus répandue. Celle-ci se caractérise par l’absence de symptômes neurologiques. Dans environ 10 % des crises, des symptômes neurologiques spécifiques peuvent apparaître au début de la céphalée, déclenchant la phase de céphalée. Cette forme est appelée migraine avec aura. Cependant, ces symptômes neurologiques peuvent persister tout au long de la crise et, dans de rares cas, même devenir permanents, constituant ce que l’on appelle un infarctus migraineux. Les symptômes neurologiques les plus fréquents sont des troubles visuels unilatéraux. Par exemple, des lignes en zigzag, des stries ou des halos peuvent apparaître lentement dans le champ visuel. Des fourmillements dans les mains, les jambes ou le visage peuvent également survenir. Les patients peuvent rapporter des vertiges, des difficultés d’élocution, voire une paralysie et des épisodes de perte de conscience. La période durant laquelle ces troubles neurologiques sont présents est appelée « aura », du nom de la déesse grecque de l’aurore, Aurore, et du latin « aura », qui signifie souffle ou scintillement.

Le traitement des migraines nécessite une approche comportementale globale. Les personnes migraineuses doivent maintenir un rythme circadien régulier et éviter les changements brusques et intenses de stimuli. Une alimentation régulière, équilibrée et riche en glucides contribue à stabiliser l'apport énergétique aux cellules nerveuses. Les techniques de relaxation préviennent l'excitation nerveuse excessive. La pratique régulière d'une activité physique d'endurance est bénéfique à titre préventif. En cas de crises fréquentes, un traitement médicamenteux peut être prescrit à titre préventif. Ce traitement vise à réduire le nombre de jours de maux de tête par mois. Pour traiter les crises aiguës, des médicaments contre les nausées et la douleur, ainsi que des traitements spécifiques contre la migraine, sont disponibles.

Sources

OMS (Organisation mondiale de la Santé) (2011) Atlas des céphalées et des ressources dans le monde. OMS, Genève.
Göbel H : Céphalées ; Springer-Verlag Heidelberg, 2012, 3e édition.
Göbel H : Migraine ; Springer-Verlag Heidelberg, 2012.

Coordonnées de contact :

Prof. Dr. Hartmut Göbel
E-mail : hg@schmerzklinik.de
Tél. 0431-20099150