Pour la première fois, un facteur de risque pour les formes répandues de migraine a été découvert dans le génome

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Kiel, Cologne, Ulm – 31 août 2010. Des scientifiques de la Clinique de la douleur de Kiel et de l'Université de Cologne/Ulm, en collaboration avec des chercheurs du Wellcome Trust Sanger Institute (Cambridge), de l'Université Ludwig Maximilian de Munich et du Centre médical universitaire de Leiden, ont identifié pour la première fois un facteur de risque génétique associé à la migraine avec et sans aura. La variante génétique, située sur le chromosome 8, contrôle la quantité de glutamate, un neurotransmetteur, au niveau des synapses nerveuses, via les gènes voisins PGCP et MTDH. Le glutamate active des fonctions nerveuses importantes telles que l'attention, la mémoire, la concentration et la perception. Cette découverte est considérée comme cruciale pour la compréhension du déclenchement des crises de migraine les plus fréquentes. Elle offre de nouvelles perspectives sur les causes et les options thérapeutiques de cette affection répandue. L'équipe de recherche internationale décrit ces résultats inattendus dans le dernier numéro de la revue « Nature Genetics ».

Grâce à une collaboration internationale inédite réunissant 65 chercheurs de 13 pays dans le cadre de la plus vaste étude mondiale sur la migraine à ce jour, une variante génétique associée aux formes les plus courantes de migraine a été découverte. Les études précédentes n'avaient permis d'identifier des altérations génétiques que dans de rares sous-types de migraine avec aura. Cette variante génétique nouvellement découverte sur le chromosome 8 est présente dans les migraines, qu'elles s'accompagnent ou non de symptômes neurologiques.

Lors d'études précédentes, des chercheurs avaient déjà identifié des loci génétiques responsables de sous-types de migraine très sévères, mais rares. Cependant, les facteurs de risque génétiques responsables de la migraine commune, c'est-à-dire la migraine avec ou sans aura, restaient inconnus. Afin de percer le mystère de la migraine commune, les génomes de plus de 6 000 patients migraineux ont été comparés à ceux de sujets témoins sains. Des chercheurs de plus de 13 pays ont collaboré à l'échelle internationale. Le groupe de patients de la clinique de la douleur de Kiel constituait l'un des plus importants sous-groupes du réseau, permettant ainsi l'identification actuelle de la variante génétique. Pour compiler les données, une équipe de recherche de la clinique de la douleur de Kiel a collecté et classé des échantillons de sang de patients atteints et de leurs familles pendant plusieurs années en Allemagne. Le projet a également bénéficié du soutien de la caisse d'assurance maladie AOK Schleswig-Holstein. Ces échantillons ont été essentiels à ces découvertes inédites.

De manière totalement inattendue, des chercheurs en biologie fondamentale ont identifié une variante génétique sur le chromosome 8, appelée rs1835740, comme le premier facteur de risque génétique connu de la migraine. Lors de l'étude initiale, le matériel génétique de plus de 2 500 patients migraineux et de 10 000 individus sains a été comparé. Face à cette découverte inattendue, ce locus génique a fait l'objet d'une seconde étude de réplication à grande échelle, portant sur plus de 3 200 patients migraineux supplémentaires et 40 000 sujets témoins. Le réseau international de la migraine a ainsi pu confirmer son hypothèse initiale. Ceci constitue la première preuve que la variante génétique découverte joue un rôle fondamental dans le développement de la migraine, une maladie très répandue.

Les circuits régulateurs récemment découverts pourraient contribuer à expliquer certaines caractéristiques cliniques de la migraine. Les personnes atteintes se caractérisent par une grande attention. Elles sont capables de différencier les stimuli avec une grande précision et de se concentrer simultanément sur plusieurs d'entre eux. De plus, elles ne s'habituent pas aux stimuli répétés et restent concentrées sur ceux qui reviennent régulièrement. Elles présentent une sensibilité perceptive particulièrement élevée et une forte réactivité de leur système nerveux.


En raison d'un taux élevé de glutamate déterminé génétiquement, la transmission de l'influx nerveux à travers la fente synaptique peut être très rapide, soutenue et intense. Le stress et les rythmes circadiens irréguliers sont les principaux facteurs déclenchants de la migraine. Si le système nerveux est activé de manière excessive, trop intense et trop soudaine, cela peut initialement entraîner une hyperactivation, puis une carence en neurotransmetteurs. Le contrôle nerveux peut alors être perturbé, libérant secondairement des substances inflammatoires au sein du système nerveux. Ces substances peuvent provoquer une inflammation douloureuse des vaisseaux sanguins des méninges, à l'origine des maux de tête migraineux pulsatiles et lancinants.

Les nouvelles approches de recherche permettront à l'avenir d'intervenir plus efficacement sur les causes sous-jacentes des migraines. Les études cliniques actuelles ont montré que les personnes souffrant de crises fréquentes présentent une hypersensibilité du système nerveux et du système de perception de la douleur. Les facteurs comportementaux et expérientiels contribuant à l'activation excessive du glutamate pourront désormais être ciblés dans le cadre de programmes de recherche clinique. Le développement de substances spécifiques normalisant les niveaux de glutamate pourrait constituer une avancée majeure vers une prévention efficace des crises de migraine.

« Ces nouvelles découvertes ouvrent des perspectives inédites et de nouvelles possibilités de développement pour le traitement de la migraine de demain. Elles permettent de mieux comprendre, mais aussi et surtout de mieux traiter cette maladie très répandue », explique le professeur Hartmut Göbel, co-auteur de l'étude et membre de la clinique de la douleur de Kiel. Ces résultats ont été rendus possibles grâce à une collaboration internationale en matière de recherche et à l'intégration des connaissances cliniques et de la recherche fondamentale.

« Il était totalement inattendu que le locus génétique découvert ait une incidence sur le risque de migraine », déclare le professeur Christian Kubisch, co-auteur de l’étude et rattaché à l’université de Cologne (depuis le 1er août 2010 à l’université d’Ulm). Des études complémentaires seront menées afin de déterminer quelles autres variantes d’ADN sont impliquées dans le développement des migraines.

migraine

La migraine est une affection répandue et l'un des troubles les plus fréquents du système nerveux. Elle entraîne un handicap important chez les personnes atteintes et peut survenir à tout âge, avec un pic de prévalence autour de la quarantaine. Une femme sur trois et un homme sur douze peuvent en être atteints. Les migraines surviennent par crises, d'une durée pouvant aller jusqu'à trois jours. La douleur est pulsatile et lancinante. L'activité physique l'intensifie, nécessitant souvent un alitement. Les crises peuvent s'accompagner de nausées, de vomissements, d'une sensibilité au bruit et à la lumière, et d'autres symptômes importants. La fréquence des crises est très variable. Les patients souffrant de migraine chronique sont particulièrement touchés, subissant des crises plus de 15 jours par mois. Ces patients ont peu de temps pour récupérer entre les crises, et leur quotidien et leur comportement peuvent être fortement impactés par la maladie. La migraine est considérée comme l'une des maladies du système nerveux les plus coûteuses. L'Organisation mondiale de la Santé la classe parmi les maladies les plus invalidantes.

La migraine est aujourd'hui considérée comme une maladie progressive du système nerveux central. Les crises migraineuses prolongées et fréquentes entraînent des modifications structurelles du système nerveux, augmentant ainsi le risque de développer diverses affections associées. Parmi celles-ci, on retrouve, en neurologie, l'épilepsie, les céphalées par abus médicamenteux et les accidents vasculaires cérébraux ; en psychiatrie, la dépression, les troubles anxieux et les troubles paniques ; et en médecine interne, les infarctus du myocarde, les maladies coronariennes et l'hypertension. L'hyperactivation constante du système nerveux due à l'élévation du taux de glutamate pourrait également jouer un rôle crucial dans le développement d'autres maladies que la migraine. Le facteur de risque génétique récemment découvert sur le chromosome 8 pourrait constituer une base commune à ces différentes affections.

soutien financier

Les chercheurs de la clinique de la douleur de Kiel et leurs collègues de l'Institut de génétique humaine de Cologne ont bénéficié d'un important soutien financier pour leurs travaux, grâce à des subventions du Réseau national de recherche sur le génome (NGFN-plus) , du ministère fédéral de l'Éducation et de la Recherche (BMBF), de la Fondation allemande pour la recherche (DFG) et du Centre de médecine moléculaire de Cologne (ZMMK). L'étude a été publiée le 29 août 2010 dans la prestigieuse revue scientifique Nature Genetics.

Centres participants

La liste complète des centres participants est disponible sur le site web de Nature : http://www.nature.com

Détails de la publication

Une étude d'association pangénomique sur la migraine met en évidence une variante de susceptibilité commune sur le chromosome 8q22.1.
Nature Genetics doi:10.1038/ng.652
Publié en ligne le 29 août 2010

Des chercheurs du Consortium international de génétique des céphalées ont décrit dans la revue Nature Genetics le premier facteur de risque génétique de la migraine. Afin d'identifier les variants génétiques associés aux formes courantes de migraine (avec et sans aura), les auteurs ont mené une étude d'association pangénomique (GWAS) en deux étapes sur sept cohortes européennes de patients migraineux (six en milieu clinique et une en population générale). L'étude initiale comprenait 3 279 migraineux (1 124 Finlandais, 1 276 Allemands et 879 Néerlandais) recrutés dans des centres spécialisés dans les céphalées, et 10 747 témoins appariés, issus de la population générale et recrutés dans le cadre d'une GWAS préexistante. Lors de la phase de réplication, 3 202 cas et 40 062 témoins appariés, originaires d'Islande, du Danemark, des Pays-Bas et d'Allemagne, ont été étudiés.

Ils ont identifié une variante de séquence d'ADN (rs1835740) sur le chromosome 8q22.1 associée à la migraine. Cet effet semblait plus marqué pour la migraine avec aura que pour la migraine sans aura. rs1835740 se situe entre deux gènes impliqués dans l'homéostasie du glutamate : MTDH (gène 1 surexprimé dans les astrocytes, également connu sous le nom d'AEG-1) et PGCP (codant pour la glutamate carboxypeptidase plasmatique). MTDH régule SLC1A2, le gène qui contrôle le principal transporteur de glutamate dans le cerveau. Les auteurs émettent l'hypothèse qu'une accumulation excessive de glutamate dans la fente synaptique, due à une diminution de l'expression d'EAAT2 ou à une augmentation de l'activité de PGCP (ou les deux), pourrait constituer un mécanisme potentiel de survenue des crises de migraine, compte tenu du rôle crucial du glutamate dans la pathogenèse de la dépression corticale envahissante (DCE) et de la sensibilisation centrale. Les auteurs soulignent la nécessité de mener des études complémentaires auprès de patients migraineux issus de la population générale, la présente étude ayant porté sur des sujets recrutés dans des cliniques spécialisées dans les céphalées.

Il s'agit d'une avancée majeure dans la recherche sur la migraine. Cette étude est la première à identifier un facteur de risque génétique pour les sous-types courants de migraine et apporte un certain soutien au concept général de la migraine comme état d'hyperexcitabilité cérébrale. Elle confirme également les résultats de recherches antérieures sur le rôle potentiel du glutamate dans la migraine, notamment en tant que candidat important concernant la genèse de la dépression corticale envahissante (DCE), la progression des crises et l'évolution de la maladie (sensibilisation centrale). Depuis plus d'une décennie, les programmes de recherche de médicaments s'efforcent de trouver des modulateurs des récepteurs du glutamate pour le traitement de la migraine, tant en phase aiguë qu'en prévention, avec un succès mitigé. La complexité de la modulation du transport et du traitement du glutamate dans le cerveau tient à l'importance de ce neurotransmetteur excitateur dans les processus physiologiques normaux du cerveau, notamment l'apprentissage et la mémoire, ainsi qu'à la multitude de sous-types de récepteurs du glutamate aux fonctions physiologiques distinctes. Néanmoins, des travaux supplémentaires visant à déterminer le rôle précis de cet allèle mineur, notamment la réplication de l'étude dans d'autres populations hors d'Europe, pourraient fournir des informations clés sur la pertinence de cette variante génétique en termes de pathogenèse de la migraine ainsi que sur les cibles futures de nouvelles thérapies.