Migrena jest jedną z najpoważniejszych chorób, które powodują niepełnosprawność ludzkości. Według aktualnego przeglądu WHO migrena znajduje się na szóstym miejscu wśród chorób powodujących niepełnosprawność. Jeśli wziąć pod uwagę powikłania bólów głowy spowodowane nadużywaniem leków, migreny zajmują trzecie miejsce. Jeśli połączyć różne formy 367 znanych dziś rodzajów bólu głowy, migreny i bóle głowy są zdecydowanie najpoważniejszymi, powszechnymi i poważnie upośledzającymi chorobami człowieka.

Obecne możliwości leczenia migreny obejmują terapie zapobiegawcze i leczenie ostrych napadów bólu głowy. Znaczna część osób dotkniętych chorobą nie stwierdza wystarczającej poprawy dzięki zabiegom terapii zapobiegawczej. Nawet obecna terapia ataku nie może zapewnić skutecznej ulgi w porównaniu z poprzednimi opcjami terapii; mogą istnieć przeciwwskazania lub nietolerancje.

Aktualne badania przeprowadzone w ostatnich latach dostarczyły licznych dowodów na to, że peptyd związany z genem kalcytoniny, w skrócie CGRP, odgrywa znaczącą rolę w rozwoju, utrzymywaniu się i chroniczności migreny. CGRP jest neuropeptydem składającym się z 37 aminokwasów. Jest kodowany przez ten sam gen, co hormon kalcytonina.

Dlatego też CGRP znalazło się w centrum zainteresowania nowych opcji leczenia migreny. Rozwój antagonistów receptora CGRP, tzw. Gepante, stanowi nową klasę leków do leczenia doraźnego leczenia napadów migreny, jednak ich rozwój został zatrzymany ze względu na toksyczne działanie na wątrobę.

Obecne badania są intensywnie ukierunkowane na opracowanie przeciwciał monoklonalnych przeciwko CGRP. W złożonej patofizjologii migreny rolę odgrywają zarówno mechanizmy naczyniowe, jak i neuronalne. Serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT), tlenek azotu i CGRP to kluczowe substancje przekaźnikowe zaangażowane w rozwój bólu migrenowego. CGRP składa się z 37 aminokwasów. Odkryto je około 30 lat temu. CGRP występuje powszechnie w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym. Każdy większy narząd jest unerwiony przez włókna nerwowe zawierające CGRP. W szczególności receptory CGRP i CGRP znajdują się w strukturach anatomicznych ważnych dla rozwoju migreny. Należą do nich kora mózgowa, opony mózgowe, podwzgórze, móżdżek i pień mózgu. CGRP występuje także w wielu neuronach, które są ważne dla układu przetwarzania bólu trójdzielno-naczyniowego. W nerwie trójdzielnym CGRP można znaleźć w ponad 50% neuronów. CGRP jest również ważny w przetwarzaniu bólu w pniu mózgu. Prowadzi to do uwrażliwienia percepcji bodźców. Na obwodzie CGRP jest uwalniany przez neurony unerwiające naczynia krwionośne, szczególnie w naczyniach sercowych i wewnątrzczaszkowych. CGRP prowadzi do wyraźnego i trwałego rozszerzenia naczyń. Zachodzi to poprzez aktywację receptorów w komórkach mięśni gładkich. Procesy te mają istotne znaczenie dla zapalenia neurogennego. Rezultatem jest rozszerzenie naczyń, uczulenie, obrzęk i inne mechanizmy zapalne.

Wstępne ustalenia wykazały, że na początku napadu migreny CGRP prowadzi do poszerzenia tętnicy środkowej mózgu i tętnicy oponowej środkowej. Dalsze badania wykazały, że CGRP wyzwala i utrzymuje uczulenie zarówno obwodowe, jak i ośrodkowe. Uczulenie uważa się za podstawowy etap rozwoju napadu migreny i przewlekłości choroby. Zapalenie neurogenne związane z atakiem migreny jest modulowane przez uwalnianie CGRP bezpośrednio w wyniku rozszerzenia naczyń i pośrednio w wyniku uwalniania substancji P, co powoduje wynaczynienie osocza. Ponadto dochodzi do degranulacji komórek tucznych i uwalniania substancji prozapalnych i zapalnych. Uwolnienie cytokinin prowadzi do uwrażliwienia neuronów czuciowych. Jako neuromodulator, CGRP aktywuje synaptyczną transmisję glutaminianu w rogu grzbietowym i jądrze trójdzielnym. Prowadzi to do dalszego centralnego wzrostu uczulenia i aktywacji odruchów nocyceptywnych. Zachowanie bólowe jest również aktywowane poprzez aktywację neuronów centralnych, szczególnie w ciele migdałowatym. Wpływ ma również strach i zachowania unikające. Rozpoczęcie ataku migreny wiąże się z szerzącą się depresją korową (CSD). Aktywność neuronalna kory mózgowej jest miejscowo zmniejszona lub całkowicie przerwana. Ta depolaryzacja stopniowo rozprzestrzenia się przestrzennie w korze mózgowej, analogicznie do rozprzestrzeniania się aury migrenowej. CSD prowadzi do uwolnienia CGRP, co powoduje zapalenie neurogenne, w tym uczulenie, przekrwienie, rozszerzenie naczyń, obrzęk i upośledzenie czynnościowe.

Badania pokazują również, że CGRP bierze udział w rozwoju nadwrażliwości na bodźce sensoryczne, zwłaszcza światłowstrętu. Ponieważ CGRP może być również w dużym stopniu uwalniany w jelitowym układzie nerwowym, uważa się, że objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak zastój żołądka, nudności i wymioty, są modulowane przez mechanizmy CGRP.

Związek między rozwojem migreny a CGRP początkowo wyłonił się z odkrycia, że ​​stymulacja zwoju trójdzielnego prowadzi do uwolnienia CGRP. CGRP stwierdza się w podwyższonych stężeniach w żyle szyjnej podczas spontanicznego ataku migreny. Zwiększone stężenia CGRP stwierdza się także w ślinie podczas ostrego ataku migreny. Można je zmniejszyć poprzez leczenie tryptanem. U pacjentów z migreną stężenie CGRP zwiększa się także pomiędzy napadami migreny.

Dożylne podanie CGRP może bezpośrednio wywołać ataki migreny u osób cierpiących na migrenę. Pacjenci, którzy nie cierpią na migreny, po podaniu CGRP odczuwają bóle głowy bez typowych objawów migreny. Dlatego uważa się, że osoby cierpiące na migrenę mają szczególną wrażliwość na CGRP. Wreszcie, selektywne blokowanie receptora CGRP może skutecznie zatrzymać ostry atak migreny.

Antagoniści receptora CGRP

W oparciu o te odkrycia w ostatnich latach systematycznie poszukiwano różnych podejść w celu terapeutycznego wykorzystania nowych odkryć dotyczących CGRP w patofizjologii migreny. Jako zupełnie nowa klasa leków na migrenę, tzw. Gepante zostały początkowo opracowane jako antagoniści receptora CGRP. Ich mechanizm działania opierał się na konkurencyjnym hamowaniu własnego CGRP organizmu na receptorze CGRP. Opracowano i przetestowano w badaniach klinicznych sześć różnych produktów Gepantes. W rezultacie uzyskano efekt kliniczny znacznie lepszy od efektu placebo, ale porównywalny z działaniem tryptanów. Główną zaletą Gepante jest to, że w przeciwieństwie do tryptanów nie powodują zwężenia naczyń. Rozwój antagonistów CGRP został zatrzymany ze względu na toksyczne działanie na wątrobę podczas długotrwałego stosowania oraz dlatego, że nie były one bardziej skuteczne niż tryptany. Jednakże ich sposób działania wykazał ważną rolę CGRP w patofizjologii migreny i możliwość wykorzystania CGRP w leczeniu migreny.

Przeciwciała monoklonalne przeciwko CGRP

Biologiczne działanie CGRP można alternatywnie blokować za pomocą przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko samemu CGRP lub przeciwko receptorowi CGRP. Obecnie w programach rozwoju klinicznego znajdują się cztery przeciwciała monoklonalne do leczenia zapobiegawczego migreny epizodycznej lub przewlekłej. Sam neuropeptyd jest celem trzech przeciwciał monoklonalnych, ALD-403 (Alder Biopharmaceuticals), LY2951742 (opracowany przez Arteau's Therapeutics i dalszy rozwój przez Eli Lilly) i LBR-101, obecna nazwa TEV-48125 (opracowany przez Labrys Biologics-Pfizer, przejęty przez Teva Pharmaceuticals). Czwarte przeciwciało monoklonalne celuje w sam receptor CGRP, AMG334 (Amgen, Inc.; dalszy rozwój przez Novartis).

ALD403 będzie podawany w infuzji co 3 miesiące. Wyniki badania fazy 2b spodziewane są w lipcu 2016 r. dotyczącego zapobiegania przewlekłej migrenie. Badanie III fazy ma na celu zapobieganie częstym migrenom epizodycznym. Zakończenie badania zaplanowano na kwiecień 2017 r. Rozpoczęcie kolejnego badania fazy 3 zaplanowano na rok 2016. Ponadto badanie fazy 2b będzie analizować samopodawanie leku przez pacjentów z migreną epizodyczną w przypadku ALD403.

TEV-48125 jest obecnie badany w badaniu fazy 3. Zakończenie analizy skuteczności w leczeniu migreny przewlekłej zaplanowano na październik 2017 r.

LY2951742 badano w badaniu fazy 2 zakończonym w sierpniu 2015 r. Działanie zapobiegawcze na migrenę epizodyczną analizowano poprzez podawanie podskórne w odstępach czterech tygodni przez okres 12 tygodni. Stwierdzono, że jest znacząco skuteczny w porównaniu z placebo w zmniejszaniu liczby dni z migreną. Obecnie prowadzone są dalsze badania fazy 3. Oczekuje się, że badanie skuteczności leku dotyczącego migreny epizodycznej zakończy się do grudnia 2017 r. Zakończenie kolejnego badania dotyczącego skuteczności w leczeniu migreny przewlekłej zaplanowano na kwiecień 2018 r. Zakończenie dodatkowego otwartego badania długoterminowego zaplanowano na wrzesień 2017 r.

AMG334 jest obecnie badany w badaniu fazy 2 pod kątem jego działania zapobiegawczego na przewlekłe migreny. Długoterminowe skutki i bezpieczeństwo zostaną przeanalizowane w innym badaniu fazy 2, które powinno zostać zakończone do lipca 2017 r. Zakończenie dwóch badań fazy 3 dotyczących profilaktycznego wpływu na migrenę epizodyczną zaplanowano odpowiednio do października 2017 r. i lutego 2018 r.

Tolerancja i bezpieczeństwo

Biorąc pod uwagę doświadczenia z opracowywaniem antagonistów CGRP, należy poczekać na wyniki dotyczące tolerancji i bezpieczeństwa przeciwciał monoklonalnych przeciwko CGRP w badaniach długoterminowych. Przeciwciała nie blokują selektywnie rozszerzenia naczyń w całym organizmie za pośrednictwem CGRP. Wpływ na hamowanie rozszerzenia naczyń sercowo-naczyniowych, na przykład podczas stresu lub niedokrwienia, a także interakcje w leczeniu nadciśnienia tętniczego są otwarte. Można sobie wyobrazić interakcje na przepływ krwi w sercu i mózgu. Jednakże poprzednie badania nie wykazały żadnego wpływu na EKG ani inne parametry hemodynamiczne. Niejasne jest również możliwe wywołanie reakcji immunologicznych u pacjenta po podaniu przeciwciał monoklonalnych.

skuteczność

Nie ma wątpliwości, że obecne możliwości leczenia zapobiegawczego migreny są dla wielu pacjentów niezadowalające. Przeciwciała monoklonalne są również nieskuteczne u niektórych pacjentów badanych w poprzednich programach badawczych. Na przykład u 47% pacjentów stosujących niską dawkę i 45% pacjentów stosujących wysoką dawkę TEV-41825 nie osiągnięto 50% zmniejszenia częstości migreny w przeliczeniu na dni bólu głowy. Nadal obowiązują następujące zasady: Migrena jest złożoną chorobą, w której pośredniczą bardzo różne szlaki patofizjologiczne i wiele różnych cząsteczek. Znaczenie CGRP różni się w zależności od pacjenta. Wydaje się jednak, że istnieje podgrupa pacjentów, którzy bardzo skutecznie reagują na leczenie przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko CGRP. Ponad 15% leczonych pacjentów zgłosiło całkowite ustanie ataków migreny. W przypadku niektórych pacjentów leczenie będzie zatem obejmować bardzo skuteczne opcje, ale inni nie odniosą z niego wystarczających korzyści. Nie wiadomo jeszcze, jaka będzie skuteczność porównawcza z poprzednimi lekami zapobiegawczymi. Jednak jest już jasne, że zapobieganie migrenom musi obejmować różne strategie. W każdym indywidualnym przypadku, zwłaszcza w przypadkach ciężkich i przewlekłych, konieczna jest zróżnicowana terapia indywidualna. Nie można oczekiwać leczenia, które za pomocą zastrzyku zatrzyma migrenę i pozwoli żyć tak, jak chcesz, nawet przy przeciwciałach monoklonalnych.