Leczenie ataków migreny w czasie ciąży

Przegląd

W leczeniu migreny w ciąży zawsze należy stosować metody niefarmakologiczne jako leczenie pierwszego rzutu. Łagodne napady migreny można leczyć niefarmakologicznie w czasie ciąży poprzez deprywację sensoryczną, odpoczynek, relaksację i okłady z lodu. Metoklopramid można stosować w trakcie ciąży w celu leczenia nudności i wymiotów. Wybór leku w leczeniu napadów wymaga indywidualnej oceny oczekiwanych korzyści i potencjalnego ryzyka dla kobiety w ciąży i nienarodzonego dziecka. Ogólną zasadą powinno być dążenie do najniższej skutecznej dawki i możliwie najkrótszego czasu leczenia. Należy unikać samoleczenia w czasie ciąży oraz prowadzić monitorowanie medyczne przebiegu i skuteczności leczenia. Staranne i kompleksowe poradnictwo okołoporodowe jest niezbędne dla zapewnienia bezpiecznej i zdrowej ciąży oraz okresu poporodowego zarówno dla matki, jak i dziecka. Poniższa tabela przedstawia przegląd różnych sytuacji terapeutycznych oraz ocenę korzyści i ryzyka stosowania leków w leczeniu napadów. Uzasadnienie klasyfikacji wyjaśniono poniżej.

Ocena :
A: Duże korzyści – niskie ryzyko
B: Średnie korzyści – umiarkowane ryzyko
C: Małe korzyści – kontrowersyjne ryzyko
k: Przeciwwskazane

Migrena i ciąża

Na migrenę cierpi nawet co czwarta kobieta w wieku rozrodczym, która jednak ustępuje samoistnie w 80% przypadków w czasie ciąży [5, 82, 89, 104]. Około 25% pacjentek z migreną nadal doświadcza ataków w czasie ciąży, a nadmierne wymioty, patologiczna ciąża i migrena menstruacyjna przed ciążą wiążą się z brakiem poprawy [89]. Nadal nie jest jasne, dlaczego u niektórych pacjentek nie obserwuje się poprawy klinicznej w czasie ciąży [89].

Kobiety w ciąży z historią migreny mają większe ryzyko powikłanej ciąży. Powinny być one starannie poinformowane, monitorowane i odpowiednio leczone [7]. Niedawny kompleksowy przegląd parasolowy [96] pokazuje, że kobiety z migreną mają ogólnie większe prawdopodobieństwo wystąpienia stanu przedrzucawkowego, niskiej masy urodzeniowej, przedwczesnego porodu, odklejenia łożyska i chorób psychicznych w czasie ciąży. Ryzyko to wzrasta o >50% w przypadkach ciężkiej migreny. Ciężka migrena stanowi ciążę wysokiego ryzyka [7, 97, 108]. Ciąża i migrena mają wspólną nadkrzepliwość: W czasie ciąży nadkrzepliwość jest istotnym czynnikiem ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i udarów mózgu. Ryzyko nadciśnienia tętniczego wzrasta 13-krotnie [67, 97]. Ciężki przebieg migreny może wymagać indywidualnego ograniczenia pracy. Profilaktyczne leczenie farmakologiczne w czasie ciąży jest ograniczone; należy je rozważać jedynie w najcięższych przypadkach [5].

Niefarmakologiczne metody leczenia migreny w czasie ciąży powinny być zawsze stosowane jako leczenie pierwszego rzutu [89]. Łagodne napady migreny w czasie ciąży można leczyć niefarmakologicznie poprzez unikanie bodźców sensorycznych, odpoczynek, relaksację i okłady z lodu. Leki na ostrą migrenę należy stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka. Ogólną zasadą powinno być dążenie do najniższej skutecznej dawki i jak najkrótszego czasu leczenia. Należy unikać samoleczenia w czasie ciąży i prowadzić monitorowanie medyczne przebiegu i skuteczności leczenia. Staranne i kompleksowe poradnictwo okołokoncepcyjne jest niezbędne dla zapewnienia bezpiecznej i zdrowej ciąży oraz okresu poporodowego zarówno dla matki, jak i dziecka [5]. Biorąc pod uwagę powszechne stosowanie leków przeciwbólowych, ważne jest, aby istniała jasność co do potencjalnych korzyści i ryzyka związanego ze stosowaniem leków przeciwbólowych w czasie ciąży [66]. Wyjaśnienie, że stosowanie niektórych dostępnych bez recepty środków przeciwbólowych jest uważane za bezpieczne w większości etapów ciąży ze względu na historyczną reputację, często opiera się na niepełnym przeglądzie aktualnej literatury [129].

Leczenie nudności i wymiotów

Kobiety cierpiące na silne nudności i wymioty w czasie ciąży mają gorszą jakość życia i zwiększone ryzyko powikłań u matki i płodu. Metoklopramid można stosować w leczeniu nudności i wymiotów w trakcie ciąży. Jednak wysokie dawki metoklopramidu pod koniec ciąży mogą prowadzić do wystąpienia zespołu pozapiramidowego u noworodka. Dlatego należy unikać stosowania metoklopramidu w późnej ciąży. Jeśli metoklopramid jest konieczny, niezbędny jest monitoring noworodka.

W przypadku silnych nudności i nieskuteczności metoklopramidu, ondansetron można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży pod ścisłym wskazaniem [38].

Porównanie korzyści terapii atakowej

Wybór leku na napady migreny wymaga indywidualnej oceny oczekiwanych korzyści i potencjalnego ryzyka dla kobiety w ciąży i nienarodzonego dziecka. Standaryzowane, ogólne leczenie pierwszego rzutu nie jest odpowiednie ze względu na bardzo zmienne objawy kliniczne migreny i konieczność zróżnicowanego leczenia. Leki na napady migreny powinny być stosowane tylko wtedy, gdy pożądane korzyści przewyższają ryzyko. Ocena indywidualnych korzyści rozpoczyna się od wiedzy i porównania oczekiwanej skuteczności. Oczekiwana skuteczność jest wymieniona poniżej w oparciu o liczbę pacjentów wymagających leczenia (NNT) w porównaniu z placebo [5, 30, 31, 85, 98, 128]. NNT wskazuje liczbę zabiegów wymaganych do osiągnięcia pozytywnego efektu w porównaniu z placebo. Idealnie, NNT wynosi 1, co oznacza, że ​​każdy pacjent odniesie korzyść z leczenia lekiem aktywnym w porównaniu z placebo.

Dane wyraźnie pokazują, że sumatryptan w dawce 6 mg podawany podskórnie przynosi największe korzyści, a wartość NNT (liczba punktów potrzebnych do leczenia) wynosi 2,3. Jeśli sumatryptan w dawce 100 mg zostanie podany doustnie w celu złagodzenia bólu o nasileniu łagodnym na początku ataku, wartość NNT wynosi 3,0. Jeśli sumatryptan w dawce 100 mg zostanie podany doustnie w celu złagodzenia bólu o nasileniu umiarkowanym lub silnym w późniejszej fazie ataku, wartość NNT wynosi 4,7. Dla ibuprofenu w dawce 400 mg i aspiryny w dawce 900–100 mg, wartość NNT wynosi odpowiednio 7,2 i 8,2. Paracetamol przynosi zdecydowanie najmniejsze korzyści, z wartością NNT wynoszącą 12. Oznacza to, że 12 kobiet w ciąży musiałoby zostać poddanych leczeniu paracetamolem w dawce 1000 mg, aby uzyskać ulgę w bólu u jednej pacjentki po dwóch godzinach. Zdecydowana większość pacjentów nie odczułaby żadnych oczekiwanych korzyści ze stosowania paracetamolu w dawce 1000 mg.

Zestawienie wskazuje, że sumatryptan jest preferowanym leczeniem ostrych napadów migreny w ciąży, biorąc pod uwagę spodziewane korzyści. Należy go podać jak najwcześniej w trakcie ataku. W przypadku wystąpienia silnych nudności i wymiotów z zaburzeniami wchłaniania w żołądku można rozważyć podskórne podanie sumatryptanu w dawce 6 mg. Dostępne są również mniejsze dawki podskórne, wynoszące 3 mg, lub, w postaci leku złożonego, 2 i 4 mg. Dane dotyczące innych tryptanów są mniej obszerne, dlatego niniejszy przegląd ogranicza się do sumatryptanu. Aktualne informacje o przepisywaniu sumatryptanu nie wymieniają żadnych przeciwwskazań do jego stosowania w ciąży; odnoszą się one do indywidualnej oceny korzyści, ze stwierdzeniem: „Lek powinien być stosowany u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka”. Podobne sformułowanie można znaleźć w przypadku innych tryptanów; frowatryptan stanowi wyjątek i nie jest zalecany w ciąży. Poniższa tabela zawiera wytyczne dotyczące stosowania produktu w ciąży i podczas karmienia piersią:

Alternatywami dla łagodnych i umiarkowanych ataków migreny w pierwszych dwóch trymestrach ciąży są ibuprofen i aspiryna. Jednak leków tych nie należy stosować po 20. tygodniu ciąży.

Paracetamol prawdopodobnie przyniesie najmniejsze korzyści. Paracetamol, kwas acetylosalicylowy i ibuprofen nie są zatwierdzone do leczenia silnego bólu; ich stosowanie w przypadku silnych i bardzo silnych ataków migreny byłoby niezgodne z zaleceniami.

W dużym amerykańskim longitudinalnym badaniu dotyczącym stosowania leków w czasie ciąży przebadano 859 501 ciąż, z których 8168 kobiet miało migrenę. Zaprzestanie stosowania tryptanów w czasie ciąży prowadzi do zwiększonego stosowania niespecyficznych leków w leczeniu napadów migreny, głównie opioidów i acetaminofenu [49]. Wyniki sugerują, że zalecenia zaprzestania stosowania leków specyficznych dla migreny mogą prowadzić do zwiększenia stosowania innych leków postrzeganych jako bezpieczniejsze. Przejście z leczenia specyficznego dla migreny na niespecyficzne leczenie poza wskazaniami, takie jak acetaminofen lub opioidy, w przypadku ciężkich napadów migreny wiąże się ze zwiększonym bólem zgłaszanym przez pacjentkę [49, 124]. To dodatkowo zmniejsza korzyści z takich zmian. Niewłaściwie leczone bóle głowy mogą prowadzić do stresu, deprywacji snu, niewystarczającego spożycia pokarmu, depresji, nadużywania leków, postępu i przewlekłości, co z kolei może mieć negatywne konsekwencje zarówno dla matki, jak i dziecka [89].

Porównanie ryzyka w terapii atakowej

Tryptany

Sumatryptan był pierwszym tryptanem zatwierdzonym w Niemczech w 1993 roku. Jego wpływ na ekspozycję in utero badano w równoległym światowym rejestrze ciąż. Opublikowano końcowe wyniki 16-letniego rejestru ciąż Sumatryptanu, Naratryptanu i Treximetu (połączenie sumatryptanu i naproksenu) [37]. Rejestr ciąż zamknięto, ponieważ nie spodziewano się dalszych ustaleń. Głównym celem było poszukiwanie oznak teratogenności poprzez określenie ryzyka wszystkich głównych wad wrodzonych po ekspozycji in utero na sumatryptan, naratryptan i lek złożony sumatryptan/naproksen sodu (sprzedawany w USA pod nazwą Treximet). Ponadto rejestr poszukiwał nietypowych wzorców wad, które mogłyby wskazywać na teratogenność. W tym prospektywnym badaniu obserwacyjnym pracownicy służby zdrowia na całym świecie dobrowolnie włączyli kobiety, które przyjmowały sumatryptan, naratryptan lub lek złożony sumatryptan/naproksen sodu w czasie ciąży. Analizie poddano wyłącznie ciąże, których wynik był nieznany w momencie włączenia do badania. W rejestrze uwzględniono łącznie 680 ciąż nadających się do oceny, co dało 689 niemowląt i płodów. Szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych po ekspozycji na sumatryptan w pierwszym trymestrze ciąży wyniosło 4,2% (20/478 [95% przedział ufności 2,6%–6,5%]). W jednym przypadku ekspozycji na naratryptan w pierwszym trymestrze ciąży zgłoszono wystąpienie poważnej wady wrodzonej u niemowlęcia, które było również narażone na sumatryptan i naratryptan (ryzyko wystąpienia wady wrodzonej: 2,2% (1/46 [95% CI 0,1%–13,0%)). W pięciu przypadkach ekspozycji na połączenie sumatryptanu i naproksenu sodowego w pierwszym trymestrze ciąży nie zgłoszono żadnych innych poważnych wad rozwojowych. Rejestr ciąż dla sumatryptanu, naratryptanu i połączenia sumatryptanu/naproksenu nie wykazał dowodów na teratogenne działanie sumatryptanu prowadzące do poważnych wad wrodzonych. Odkrycie to jest zgodne z wynikami innych badań obserwacyjnych, które obejmowały różne grupy kontrolne [34, 35, 85, 96, 123, 128]. Badania te wykazały, że kobiety w ciąży mogą przyjmować tryptany [33]. Ryzyko poważnych wad wrodzonych jest podobnie wysokie, jak w populacji ogólnej (3–5%) [89]. W związku z tym informacja o produkcie nie zawiera już żadnych formalnych przeciwwskazań do stosowania w czasie ciąży i odnosi się do indywidualnej oceny korzyści.

Jeśli chodzi o wyniki ciąży u kobiet leczonych lekami na migrenę, tryptany były jedynymi lekami uwzględnionymi w metaanalizie [96]. Marchenko i in. [85] wykazali, że prawdopodobieństwo poronienia było ponad trzykrotnie wyższe u pacjentek z migreną leczonych tryptanami w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi (połączony OR = 3,54 (2,24–5,59), dwa badania, n = 51 043). Jednakże nie było istotnego związku między tryptanami a migreną w czasie ciąży w porównaniu z kobietami z migreną, które nie były leczone tryptanami w czasie ciąży (połączony OR = 1,27 (0,58–2,79), dwa badania, n = 260). Dudman i in. [34] w swojej metaanalizie porównywali tylko kobiety leczone tryptanami z populacją ogólną. Jednakże zgłosili oni łączną częstość występowania powikłań ciąży u kobiet z migreną, porównując te leczone w czasie ciąży z tymi, które nie były leczone. Zgodnie z Marchenko i in. [85], w niniejszym przeglądzie nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania poronień związanych ze stosowaniem tryptanów (8,2% (95% CI = 6,1–10,6%) u kobiet, które nie przyjmowały leków, w porównaniu do 10,2% (95% CI = 5,3–16,1%) u kobiet, które przyjmowały tryptany). Częstość występowania poronień była jednak wyższa u pacjentek, które przyjmowały NLPZ (22,6% (95% CI = 20,7–24,9%)).

W norweskim badaniu kohortowym matka-dziecko 41 173 noworodków bez poważnych wad rozwojowych poddano 36-miesięcznemu badaniu kontrolnemu po urodzeniu. 396 z tych niemowląt przyjmowało tryptan w czasie ciąży. Badanie to wykazało zwiększone ryzyko klinicznie istotnych zachowań eksternalizacyjnych u dzieci z prenatalną ekspozycją na tryptany, a ryzyko to było najwyższe w przypadku ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży. Ryzyko bezwzględne było niewielkie, a wyniki mogły być zakłócone przez nasilenie migreny [125].

W prospektywnym badaniu kohortowym 432 kobiet w ciąży narażonych na tryptany i zarejestrowanych za pośrednictwem niemieckiego systemu Embryotox, wyniki ciąż porównano z kohortą kontrolną bez migreny. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były poważne wady wrodzone i poronienia samoistne; drugorzędnymi punktami końcowymi były porody przedwczesne, masa urodzeniowa, powikłania ciąży oraz odsetek planowych przerwań ciąży. Wyniki wykazały, że wskaźniki nie były podwyższone w przypadku ciąż narażonych na tryptany. Autorzy wnioskują na podstawie danych, że w razie konieczności stosowania w czasie ciąży sumatryptan, jako najlepiej przebadany tryptan, wydaje się być akceptowalną opcją terapeutyczną [111].

Zgodnie z aktualną informacją o przepisywaniu sumatryptanu, obecne wyniki nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych dowodów na bezpośrednie działanie teratogenne lub szkodliwy wpływ na rozwój około- i poporodowy.

Lasmiditan

Dane na temat stosowania lasmiditanu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały, że lasmiditan może mieć toksyczny wpływ na reprodukcję. Wpływ lasmiditanu na rozwój płodu ludzkiego jest nieznany. Zgodnie z aktualnymi informacjami dotyczącymi przepisywania leku, stosowanie lasmiditanu w okresie ciąży nie jest zalecane.

Rimegepant

Leku Rimegepant nie należy stosować w okresie ciąży, ponieważ zgodnie z aktualną ulotką informacyjną leku Rimegepant nie wiadomo, jaki wpływ ma on na kobiety w ciąży i na rozwój płodu.

Środki przeciwbólowe

Leki przeciwbólowe są często potrzebne w czasie ciąży. Ze względu na ich powszechne stosowanie, wiele kobiet w ciąży wybiera leki przeciwbólowe dostępne bez recepty (OTC). Składniki aktywne i ich metabolity mogą łatwo przenikać przez łożysko i docierać do rozwijającego się płodu. Pomimo zaleceń, aby stosować je ostrożnie, leki przeciwbólowe są coraz częściej stosowane w czasie ciąży [68, 81, 129]. Około 56% kobiet zgłasza stosowanie leków przeciwbólowych w czasie ciąży, co czyni je najczęściej stosowaną klasą leków w czasie ciąży [66]. Wytyczne kliniczne często opierają się na historycznej reputacji i wcześniejszej ograniczonej wiedzy na temat długoterminowego wpływu tych leków na płód [66]. Dane dotyczące bezpieczeństwa lub związku ich stosowania z potencjalnymi niekorzystnymi skutkami zdrowotnymi są sprzeczne, co komplikuje decyzje dotyczące opieki. Poniżej przedstawiono przegląd obecnego stanu wiedzy.

Retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem bazy danych Aberdeen Maternity and Neonatal Databank objęło analizę 151 141 ciąż w latach 1985–2015 [130]. ​​Określono związek między narażeniem płodu na pięć leków przeciwbólowych dostępnych bez recepty (acetaminofen, ibuprofen, aspirynę, diklofenak, naproksen) a niekorzystnymi skutkami dla noworodka. 83,7% kobiet przyjmujących leki przeciwbólowe dostępne bez recepty zgłosiło ich przyjmowanie w pierwszym trymestrze ciąży, gdy zostały o to zapytane podczas pierwszej wizyty prenatalnej. Ciąża, w której przyjmowano przynajmniej jeden z pięciu leków przeciwbólowych, była istotnie, niezależnie od siebie, związana ze zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego <37. tygodnia (skorygowany iloraz szans (aOR) = 1,50, 95% CI 1,43 do 1,58), urodzenia martwego dziecka (aOR = 1,33, 95% CI 1,15 do 1,54), zgonu noworodka (aOR = 1,56, 95% CI 1,27 do 1,93), masy urodzeniowej <2500 g (aOR = 1,28, 95% CI 1,20 do 1,37), masy urodzeniowej >4000 g (aOR = 1,09, 95% CI 1,05 do 1,13), przyjęcia na oddział intensywnej terapii noworodków (aOR = 1,57, 95% CI 1,51 do 1,64) i punktacji Apgar <7 w 1 minucie (aOR=1,18, 95% CI 1,13 do 1,23) i 5 minut (aOR=1,48, 95% CI 1,35 do 1,62), wady cewy nerwowej (aOR=1,64, 95% CI 1,08 do 2,47) i spodziectwo (aOR=1,27, 95% CI 1,05 do 1,54 tylko u mężczyzn). Całkowita częstość stosowania leków przeciwbólowych dostępnych bez recepty w czasie ciąży wyniosła 29,1%, ale gwałtownie wzrosła w ciągu 30-letniego okresu badania, tak że ponad 60% kobiet stosowało leki przeciwbólowe w ciągu ostatnich 7 lat badania. Stosowanie leków przeciwbólowych dostępnych bez recepty w czasie ciąży wiązało się ze znacznie wyższym ryzykiem niekorzystnych skutków zdrowotnych okołoporodowych u potomstwa. Najwyższe ryzyko wiązało się ze stosowaniem paracetamolu w skojarzeniu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Autorzy badania doszli do wniosku, że zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u noworodka w związku ze stosowaniem leków przeciwbólowych dostępnych bez recepty w czasie ciąży wskazuje na pilną potrzebę aktualizacji wytycznych dotyczących stosowania leków przeciwbólowych u kobiet w ciąży.

W systematycznej metaanalizie zbadano, czy stosowanie leków w czasie ciąży wiąże się z ryzykiem wytrzewienia u potomstwa [10]. Do metaanalizy włączono osiemnaście badań z danymi z 751 954 ciąż. Połączone współczynniki ryzyka (RR) wykazały istotne powiązania między kwasem acetylosalicylowym (RR 1,66, 95% CI 1,16–2,38; I² = 58,3%), ibuprofenem (RR 1,42, 95% CI 1,26–1,60; I² = 0,0%) a wytrzewieniem. Nie stwierdzono związku między paracetamolem a wytrzewieniem (RR 1,16, 95% CI 0,96–1,41; I² = 39,4%). Wyniki sugerują, że ekspozycja na leki dostępne bez recepty, takie jak kwas acetylosalicylowy i ibuprofen, w pierwszym trymestrze ciąży, może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wytrzewienia. Jednakże, zależności te są istotne tylko w niektórych podgrupach, zdefiniowanych przez lokalizację geograficzną, zmienne korygujące i rodzaj kontroli.

Przyjmowanie NLPZ od 20. tygodnia ciąży może prowadzić do rzadkich, ale poważnych problemów z nerkami u nienarodzonego dziecka, co z kolei może prowadzić do niskiego poziomu płynu owodniowego i możliwych powikłań związanych z ciążą [15, 27, 28, 41, 72, 94, 106]. Po około 20. tygodniu ciąży nerki nienarodzonego dziecka zaczynają produkować większość płynu owodniowego, więc problemy z nerkami płodu mogą prowadzić do niskiego poziomu płynu owodniowego. Małowodzie można zaobserwować po kilku dniach lub tygodniach przyjmowania leku, ale także już dwa dni po rozpoczęciu regularnego stosowania NLPZ. Stan ten zwykle ustępuje, gdy kobieta w ciąży przestaje przyjmować NLPZ. Dlatego należy ograniczyć stosowanie od 20. tygodnia ciąży. Jeśli stosowanie NLPZ jest konieczne między 20. a 30. tygodniem ciąży, należy je ograniczyć do najniższej skutecznej dawki i najkrótszego możliwego czasu trwania. Przeciwwskazania do stosowania NLPZ istnieją już od 30. tygodnia ciąży, gdyż mogą one doprowadzić do przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu i w konsekwencji do wystąpienia nadciśnienia płucnego u dziecka.

U ludzi wady rozwojowe narządów płciowych u nowonarodzonych chłopców, takie jak wnętrostwo i spodziectwo, a także zaburzenia rozrodcze u dorosłych, nasiliły się w ciągu ostatnich trzech dekad [84, 101]. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwbólowe, takie jak paracetamol, mogą sprzyjać wadom rozwojowym narządów płciowych u nowonarodzonych chłopców, a później zaburzeniom rozrodczym [101]. Wykorzystując model mysi, zbadaliśmy, czy ekspozycja in utero na terapeutyczne dawki powszechnie stosowanej kombinacji paracetamolu i ibuprofenu podczas określania płci prowadzi do wczesnego różnicowania i zmniejszonej proliferacji męskich komórek rozrodczych. Wyniki wykazały, że w jądrach postnatalnych nastąpiło opóźnienie dojrzewania komórek Sertoliego, przerost przedziału komórek Leydiga i zmniejszenie puli spermatogoniów A. Doprowadziło to do zmniejszenia produkcji testosteronu i defektów parametrów plemników w najądrzu. Badanie sugeruje, że stosowanie tych leków w krytycznym okresie określania płci może zaburzać rozwój linii zarodkowej i prowadzić do działań niepożądanych, które mogą być przekazywane potomstwu. Paracetamol i ibuprofen mają znaczący wpływ na rozwój komórek rozrodczych oraz rozwój i dojrzewanie komórek rozrodczych w jądrach zarodka u myszy. Może to indukować działania międzypokoleniowe, które mogą być dziedziczone. Dane sugerują, że stosowanie tych leków przeciwbólowych przez kobiety w ciąży, szczególnie w krytycznym okresie określania płci, może prowadzić do szkodliwych skutków u ludzi [24, 101]. Biorąc pod uwagę powszechne stosowanie leków przeciwbólowych w różnych wskazaniach w czasie ciąży, wyniki sugerują, że należy ponownie ocenić bezpieczne dawki terapeutyczne tych leków i podjąć działania w celu ograniczenia ich stosowania w pierwszym trymestrze [101].

Dalsze dane wskazują, że ekspozycja jajników lub jąder płodu ludzkiego na terapeutycznie istotne stężenia paracetamolu i ibuprofenu może powodować stały spadek liczby komórek rozrodczych płodu, a także wpływać na ekspresję genów i potencjalnie na zmiany epigenetyczne [26]. Efekty te są wysoce powtarzalne, udokumentowane w różnych modelach szczurzych i ludzkich i prawdopodobnie wynikają z zaburzenia aktywności PGE2. Ekstrapolacja tych ustaleń na ciążę u ludzi wymaga ostrożności, ale wpisują się one w rosnący zbiór dowodów na potencjalny wpływ leków przeciwbólowych w czasie ciąży na rozwój człowieka [54, 64, 73, 79, 87, 118]. W związku z tym istnieje związek między czasem i długością stosowania leków przeciwbólowych w ciąży a ryzykiem wnętrostwa. Odkrycia te zostały potwierdzone obserwowanymi w modelach szczurzych efektami antyandrogennymi, prowadzącymi do zaburzeń maskulinizacji. Wyniki te sugerują, że wewnątrzmaciczna ekspozycja na leki przeciwbólowe może być czynnikiem ryzyka rozwoju męskich zaburzeń rozrodczych [64]

Magnus i wsp. 2016 [83] zbadali związek między prenatalnym i niemowlęcym (w ciągu pierwszych sześciu miesięcy) narażeniem na paracetamol a rozwojem astmy, kontrolując wskazanie jako zmienną zakłócającą. Wykorzystali informacje z norweskiego badania kohortowego matka-dziecko, które objęło 53 169 dzieci w celu oceny aktualnej astmy w wieku trzech lat, 25 394 w celu oceny aktualnej astmy w wieku siedmiu lat i 45 607 w celu oceny leków na astmę wydanych w wieku siedmiu lat w norweskiej bazie danych recept. Stwierdzono niezależne, niewielkie powiązania między astmą w wieku trzech lat a prenatalnym narażeniem na paracetamol (skorygowane RR 1,13; 95% CI: 1,02–1,25) i stosowaniem paracetamolu w okresie niemowlęcym (skorygowane RR 1,29; 95% CI: 1,16–1,45). Wyniki były spójne dla astmy w wieku siedmiu lat. Zaobserwowano związek z prenatalną ekspozycją na paracetamol w różnych wskazaniach (ból, infekcje dróg oddechowych/grypa i gorączka). Ból u matki w czasie ciąży był jedynym wskazaniem, dla którego stwierdzono związek zarówno ze stosowaniem paracetamolu, jak i bez niego. Stosowanie paracetamolu przez matkę i ojca poza ciążą nie było związane z rozwojem astmy. W analizie wtórnej prenatalna ekspozycja na ibuprofen była dodatnio związana z astmą w wieku trzech lat, ale nie z astmą w wieku siedmiu lat. Badanie to dostarcza dowodów na to, że prenatalna i dziecięca ekspozycja na paracetamol jest niezależnie związana z rozwojem astmy. Wyniki sugerują, że tych zależności nie można w pełni wyjaśnić czynnikiem zakłócającym związanym ze wskazaniami.

Obszerne badania eksperymentalne i epidemiologiczne sugerują, że prenatalna ekspozycja na paracetamol może mieć wpływ na rozwój płodu. Może to prowadzić do zwiększonego ryzyka zaburzeń neurorozwojowych, rozrodczych i układu moczowo-płciowego [11, 13, 63, 65]. W kompleksowym przeglądzie 89 międzynarodowych ekspertów z odpowiednich dziedzin medycyny i nauki [14] przeanalizowało dostępne badania epidemiologiczne i badania na zwierzętach dotyczące konsekwencji neurologicznych, moczowo-płciowych i rozrodczych związanych ze stosowaniem paracetamolu przez matkę i w okresie okołoporodowym [13]:

Ryc. 1 Podsumowanie a) badań epidemiologicznych i b) badań na zwierzętach dotyczących neurologicznych, moczowo-płciowych i rozrodczych skutków narażenia na paracetamol w okresie życia płodowego. (Zaadaptowano z [13])

• Epidemiologiczne badania obserwacyjne u ludzi sugerują, że prenatalna ekspozycja na paracetamol u obu płci może być związana z zaburzeniami rozrodczymi oraz neurologicznymi i behawioralnymi (patrz ryc. 1a). Ekspozycja na paracetamol w czasie ciąży może zwiększać ryzyko wystąpienia nieprawidłowości układu moczowo-płciowego i rozrodczego u mężczyzn, ponieważ badania wykazały zwiększone ryzyko niezstąpionych jąder (wnętrostwo) oraz zmniejszoną odległość między odbytem a podstawą prącia, znaną jako odległość anogenitalna (AGD). Zarówno zmniejszona odległość anogenitalna, jak i wnętrostwo są wskaźnikami upośledzenia maskulinizacji i czynnikami ryzyka zaburzeń rozrodczych w późniejszym życiu. Prenatalna ekspozycja na paracetamol jest również związana z wcześniejszym dojrzewaniem płciowym u kobiet. Ponadto badania epidemiologiczne konsekwentnie wskazują, że prenatalna ekspozycja na paracetamol może zwiększać ryzyko niekorzystnych skutków dla rozwoju neurologicznego i zachowania, takich jak zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zaburzenia ze spektrum autyzmu, opóźnienie rozwoju mowy (u dziewcząt) i obniżony iloraz inteligencji. Ogólnie rzecz biorąc, badania wskazują, że czas i czas trwania stosowania paracetamolu przez matkę są istotnymi czynnikami [13].
• Badania in vivo, in vitro i ex vivo wykazały, że paracetamol bezpośrednio zaburza procesy zależne od hormonów (patrz ryc. 1b). Prowadzi to do zaburzeń reprodukcyjnych i neurologicznych u obu płci. U gryzoni wykazano eksperymentalnie, że ekspozycja płodu powoduje zaburzenia reprodukcyjne w męskim układzie moczowo-płciowym, w tym nieprawidłowości w funkcjonowaniu jąder, plemników i zachowaniach seksualnych. Eksperymenty wykazały, że rozwój jajników żeńskich jest zaburzony, co skutkuje zmniejszeniem liczby oocytów i późniejszą wczesną niewydolnością jajników, a tym samym zmniejszoną płodnością. W eksperymentach na zwierzętach wykazano, że ekspozycja płodu na paracetamol powoduje zmiany w neurotransmisji w mózgu, objawiające się zmianami funkcji poznawczych, zachowania i wzorców motorycznych. Badania wykazały, że skutki działania paracetamolu zależą od czasu ekspozycji w odniesieniu do określonych procesów rozwojowych, a także od czasu trwania i dawki [13].

Nie uwzględniono wpływu narażenia płodu na paracetamol w układzie oddechowym, ponieważ przeglądy systematyczne wskazują na zmienne zakłócające, takie jak obecność infekcji układu oddechowego [22, 40, 122].

Badania wskazują, że dla większości kobiet w ciąży stosujących paracetamol w czasie ciąży jego stosowanie w takich schorzeniach jak przewlekły ból, ból pleców i kolan, migrena i bóle głowy nie jest wskazane i przynosi niewielkie efekty [36, 70, 88, 105, 112]. Kobiety w ciąży często jednak postrzegają paracetamol jako lek o najniższym ryzyku i największych korzyściach [64].

Mając świadomość ograniczeń istniejącej literatury epidemiologicznej, autorzy dochodzą do wniosku, że na podstawie obszernych danych eksperymentalnych i epidemiologicznych potencjalne szkody wynikające z długotrwałego braku działania są większe niż szkody, które mogą wynikać ze środków ostrożności polegających na stosowaniu paracetamolu w czasie ciąży [13].

Istnieją liczne dowody na to, że paracetamol może zaburzać rozwój układu rozrodczego u zwierząt i ludzi od okresu płodowego do dorosłości u obu płci [63, 65]. W modelach zwierzęcych eksperymentalnie wykazano, że ekspozycja płodu powoduje zaburzenia w męskim układzie moczowo-płciowym poprzez zmniejszenie aktywności androgenowej [65]. Modele eksperymentalne konsekwentnie wykazały zaburzenia rozwoju jajników, co prowadzi do zmniejszenia płodności przy tej samej lub podobnej dawce jak u kobiet w ciąży [6, 102].

Obszerne badania obserwacyjne w sześciu kohortach z udziałem ponad 130 000 par matka-dziecko z różnych części świata analizowały związek między prenatalną ekspozycją na paracetamol a nieprawidłowościami układu moczowo-płciowego i rozrodczego [39, 42, 43, 55, 57, 64, 79, 80, 99, 107, 110, 121]. Wyniki pięciu z tych badań sugerują, że prenatalna ekspozycja na paracetamol jest związana z męskimi nieprawidłowościami układu moczowo-płciowego i rozrodczego, wykazując zwiększone ryzyko niezstąpionych jąder (wnętrostwa) [57, 64, 110] i zmniejszoną odległość anogenitalną (AGD) [43, 79]. Inne badanie wykazało związek między prenatalną ekspozycją na APAP a wczesnym dojrzewaniem płciowym kobiet [39]. Dane sugerują, że czas i czas trwania stosowania paracetamolu przez matkę są ważnymi czynnikami. Krótkotrwałe stosowanie paracetamolu może wiązać się z ograniczonym ryzykiem. Markery rozwoju dojrzewania u kobiet, takie jak owłosienie łonowe i pachowe, pojawiają się wcześniej wraz ze wzrostem liczby tygodni prenatalnej ekspozycji na paracetamol w zależności od dawki [39]. Te badania obserwacyjne kontrolowały liczne czynniki zakłócające. Ogólnie rzecz biorąc, istnieje coraz więcej dowodów na to, że prenatalna ekspozycja na paracetamol jest związana z nieprawidłowościami męskiego układu moczowo-płciowego i rozrodczego [11, 13]. Zgodnie z wynikami badań epidemiologicznych, ekspozycja na paracetamol była związana z nieprawidłowościami funkcji jąder, nieprawidłowościami plemników i rozwojem męskich zaburzeń rozrodczych w kilku badaniach z wykorzystaniem modeli in vitro, ex vivo i in vivo [50, 51, 53]. Narażenie płodu na paracetamol może prowadzić do zmniejszenia liczby pierwotnych komórek rozrodczych i opóźnienia wejścia w mejozę, co skutkuje zmniejszeniem liczby pęcherzyków w jajnikach dorosłych i późniejszą niepłodnością z powodu wczesnej niewydolności jajników [29, 51, 53, 60].

Związki między prenatalnym narażeniem na paracetamol a niekorzystnymi skutkami dla rozwoju neurologicznego badano na całym świecie w 29 badaniach obserwacyjnych w 14 kohortach z udziałem ponad 220 000 par matka-dziecko [8, 9, 17, 20, 21, 23, 44, 45, 58, 59, 69, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 93, 100, 103, 109, 113, 114, 115, 116, 117, 120, 127]. W 26 z tych badań stwierdzono pozytywny związek między narażeniem na paracetamol w czasie ciąży a szeregiem zaburzeń neurorozwojowych. Należą do nich zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) [9, 23, 44, 45, 58, 59, 71, 75, 77, 78, 113, 114, 116, 127] i powiązane problemy behawioralne [17, 21, 116, 117, 120], zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) [8, 58, 78], opóźnienia mowy [20, 21, 109, 120], obniżone IQ [74], mózgowe porażenie dziecięce [93], zaburzenia opozycyjno-buntownicze [103], obniżone funkcje wykonawcze [74, 100] i zaburzenia zachowania [103]. Rozmiary efektu były na ogół niewielkie; jednak ponieważ ekspozycja jest bardzo powszechna, nawet niewielki rozmiar efektu może mieć wpływ na dużą liczbę dotkniętych nią dzieci. W 16 z tych badań [8, 9, 20, 44, 58, 59, 74, 93, 100, 109, 117] wykazano zależności dawka-odpowiedź, przy czym dłuższy czas narażenia wiązał się ze zwiększonym ryzykiem.

Potencjalnie mylące zmienne, takie jak wskazanie do stosowania paracetamolu, czynniki genetyczne oraz błędy wynikające z błędnej klasyfikacji narażenia i wyników, a także utrata uczestników badania w trakcie obserwacji, kontrolowano za pomocą różnych metod analitycznych, przy czym wyniki pozostały w dużej mierze niezmienione [11, 91]. Podobnie, w celu kontrolowania genetycznych zmiennych zakłócających wykorzystano kontrole rodzeństwa, wyniki ryzyka poligenicznego i kontrole negatywne, które miały niewielki wpływ na raportowane powiązania we wszystkich z wyjątkiem dwóch z tych badań [71, 117].

W prospektywnym badaniu kohortowym z 2020 roku wykazano, że dzieci narażone na paracetamol w okresie prenatalnym (mierzone w smółce) miały zwiększone ryzyko medycznie zdiagnozowanego ADHD i nadpobudliwości psychoruchowej w wieku sześciu i siedmiu lat [9]. W porównaniu z dziećmi bez narażenia na paracetamol, wykrycie paracetamolu w smółce wiązało się z dwukrotnie większym prawdopodobieństwem wystąpienia ADHD. Zaobserwowano zależność dawka-odpowiedź.

Badania na zwierzętach, analogicznie do danych epidemiologicznych, pokazują, że okołoporodowa ekspozycja na paracetamol, nawet w niskich dawkach terapeutycznych, może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń mózgu i zaburzeń zachowania u gryzoni [18, 19, 50, 62, 95, 119, 129]. Analogicznie do danych epidemiologicznych, badania eksperymentalne pokazują, że najsilniejsze skutki długotrwałego stosowania i ekspozycji występują w okresie odpowiadającym początkowi trzeciego trymestru ciąży i okresowi okołoporodowemu u ludzi [95].

Według Komitetu Położnictwa Amerykańskiego Kolegium Ginekologów (American College of Gynecologists' Committee on Obstetrics), środki ochronne należy podjąć, gdy dowody naukowe sugerują, że substancja czynna budzi obawy, zamiast czekać na ostateczny dowód, że szkodzi ona potomstwu. Dowody jakiejkolwiek toksyczności dla rozwoju neurologicznego – epidemiologiczne, toksykologiczne lub mechanistyczne – powinny same w sobie stanowić wystarczający sygnał do ustalenia priorytetów i podjęcia określonego poziomu działań [4, 16]. Sytuacja ta dotyczy acetaminofenu. Obszerne badania na zwierzętach i badania na ludziach przeprowadzone w ostatnich latach podnoszą istotne wątpliwości co do bezpieczeństwa acetaminofenu na wszystkich etapach ciąży. Kobiety w ciąży muszą być poinformowane o tych obszernych dowodach, nawet jeśli są kontrowersyjne, aby mogły podjąć świadomą i autonomiczną decyzję o jego stosowaniu dla siebie i swojego nienarodzonego dziecka. Dane dostarczają wystarczających dowodów i podstaw, aby ostrzegać przed rzekomo bezpiecznym i niezbędnym stosowaniem acetaminofenu w leczeniu migreny.

Kompilacja dowodów i interpretacja danych przez Bauera i in. [13, 14] wywołała kontrowersje. Przeciwną opinię wyrażono w korespondencji do artykułu [3, 25, 90]. Autorzy ci nie podzielają stanowiska Bauera i in. [13] i uważają, że przedstawione dowody są słabe, niespójne i metodologicznie niewystarczające. Argumentują, że ich przegląd literatury promuje niepewność, lęk i poczucie winy wśród kobiet w ciąży. Może to prowadzić do stosowania mniej bezpiecznych alternatyw, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w czasie ciąży. Autorzy nie odnoszą się do zróżnicowanych wskazań do stosowania, braku oczekiwanej skuteczności u większości kobiet w ciąży, braku zatwierdzenia w leczeniu silnego bólu i możliwych alternatyw, takich jak tryptany na migrenę. W swojej odpowiedzi [12] Bauer i in. wskazują, że pomimo dużej ilości dostępnych danych, nadal istnieją ograniczenia i niepewność, dlatego unikali wyciągania wniosków na temat związku przyczynowo-skutkowego w odniesieniu do badań epidemiologicznych. Uważają jednak, że dostępne dane stanowią wystarczające podstawy do obaw i zalecenia dotyczące środków ostrożności. Dostępność dużej liczby badań na zwierzętach, w dużej mierze zgodnych z epidemiologicznymi danymi obserwacyjnymi, jest również ważnym aspektem oceny. W tych ostatnich zmienne zakłócające są kontrolowane i stanowią istotne źródło do wykazania i uzasadnienia związku przyczynowo-skutkowego. Biorąc pod uwagę obecny stan badań, brak działania może mieć poważne konsekwencje. Uważają, że środki ostrożności należy podjąć, gdy dowody naukowe sugerują, że lek jest powodem do poważnych obaw. Dowody toksyczności, szczególnie gdy dane epidemiologiczne, toksykologiczne i mechanistyczne są spójne, powinny być wystarczającym sygnałem do podjęcia działań. Przytoczone obszerne badania wskazują na spójne sygnały ze wszystkich trzech obszarów badań. Wiele osób postrzega paracetamol jako znikome ryzyko, a nie jako „prawdziwy lek” o potencjalnych działaniach niepożądanych. Z tych powodów autorzy pragną potwierdzić swoje przekonanie, że kobiety we wczesnej ciąży powinny być ostrzegane, aby stosowały paracetamol wyłącznie wtedy, gdy jest to wskazane, w najmniejszej dawce i przez możliwie najkrótszy czas, a w razie wątpliwości dotyczących jego stosowania powinny skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.

Badanie przeprowadzone przez Ahlqvist et al. 2024 [1] nie wykazało zwiększonego ryzyka autyzmu, ADHD lub niepełnosprawności intelektualnej u dzieci, którym lekarz przepisał paracetamol i które przyjmowały go w czasie ciąży w Szwecji w latach 1995–2019. Badanie było ogólnokrajowym badaniem kohortowym z grupą kontrolną rodzeństwa, obejmującym 2 480 797 dzieci urodzonych w Szwecji w latach 1995–2019. Stosowanie paracetamolu w czasie ciąży rejestrowano za pomocą dokumentacji ciążowej i recept. Łącznie 185 909 dzieci (7,49%) było narażonych na działanie przepisanego przez lekarza paracetamolu w czasie ciąży. Bezwzględne ryzyko surowe w wieku 10 lat dla dzieci nienarażonych w porównaniu do narażonych na paracetamol wynosiło 1,33% w porównaniu do 1,53% dla autyzmu, 2,46% w porównaniu do 2,87% dla ADHD i 0,70% w porównaniu do 0,82% dla niepełnosprawności intelektualnej. W modelach bez kontroli rodzeństwa regularne stosowanie paracetamolu w czasie ciąży wiązało się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem autyzmu (współczynnik ryzyka [HR] 1,05 [95% CI 1,02–1,08]; różnica ryzyka [RD] w wieku 10 lat 0,09% [95% CI -0,01% do 0,20%]), ADHD (HR 1,07 [95% CI 1,05–1,10]; RD 0,21% [95% CI 0,08%–0,34%]) i niepełnosprawności intelektualnej (HR 1,05 [95% CI 1,00–1,10]; RD 0,04% [95% CI -0,04% do 0,12%]). Analizy kontroli rodzeństwa nie wykazały dowodów na to, że stosowanie paracetamolu w czasie ciąży było związane z autyzmem (HR, 0,98 [95% CI, 0,93–1,04]; RD, 0,02% [95% CI, -0,14% do 0,18%]), ADHD (HR, 0,98 [95% CI, 0,94–1,02]; RD, -0,02% [95% CI, -0,21% do 0,15%]) lub niepełnosprawnością intelektualną (HR, 1,01 [95% CI, 0,92–1,10]; RD, 0% [95% CI, -0,10% do 0,13%]). Badanie nie dostarczyło dowodów na zależność dawka-odpowiedź. Autorzy uogólniają, że stosowanie paracetamolu w czasie ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem autyzmu, ADHD ani niepełnosprawności intelektualnej u dzieci.

To badanie nie może obalić powszechnych obaw dotyczących możliwego związku między narażeniem na paracetamol w okresie życia płodowego a zaburzeniami rozwojowymi. Było to retrospektywne badanie kobiet, którym przepisano paracetamol w czasie ciąży. Dane dotyczące kobiet, które przyjmowały paracetamol w ramach samoleczenia, są nieznane. Nie wiadomo również, czy kobiety w ciąży w ogóle przyjmowały przepisany paracetamol, a jeśli tak, to w jakiej dawce i przez jaki czas. Informacje na temat stosowania leków pochodzące wyłącznie z dokumentacji medycznej są niewystarczające do zbadania wpływu sporadycznie przyjmowanych leków w czasie ciąży na wyniki okołoporodowe [92]. Badania sugerują, że do 60% kobiet przyjmuje paracetamol w ramach samoleczenia w czasie ciąży [68, 81, 129]. To badanie nie odnosi się do tego powszechnego stosowania poza receptą. Ponadto badano jedynie wpływ na autyzm, ADHD i niepełnosprawność intelektualną i nie stwierdzono żadnych skutków. Brak znalezienia czegoś nie oznacza jednak, że można wykluczyć to, co zostało stwierdzone w licznych innych badaniach. Autorzy sami stwierdzają w odniesieniu do paracetamolu: „…wyników nie należy interpretować jako punktów odniesienia dla bezpieczeństwa. Dawka w tym badaniu odzwierciedlała jedynie wystawione recepty, a nie faktyczne wykorzystanie tych recept lub stosowanie leków dostępnych bez recepty” oraz „…niniejsze badanie nie obejmowało danych dotyczących schorzeń, które nie wymagały hospitalizacji ani ambulatoryjnej opieki medycznej. Wiele wskazań do stosowania paracetamolu, takich jak ból głowy, infekcja, gorączka i inne dolegliwości bólowe, może nie osiągnąć poziomu uzasadniającego zasięgnięcie porady lekarskiej. Zatem uchwycenie potencjalnych wskazań jest niepełne”. Ta ostatnia grupa dotyczy w szczególności osób cierpiących na migrenę i bóle głowy, które leczą się samodzielnie. Osoby te nie zostały uwzględnione w badaniu. Dane z badania nie odnoszą się do informacji dotyczących wpływu prenatalnej ekspozycji na paracetamol na późniejszą płodność i wady rozwojowe narządów płciowych. Jednak liczne badania na zwierzętach i ludziach ostrzegają przed właśnie tymi zagrożeniami, w tym tymi związanymi z prenatalną ekspozycją na paracetamol. Wreszcie, badanie Ahlqvista i in. (2024) [1] stwierdzili, że kwas acetylosalicylowy ma działanie ochronne przed wszystkimi podtypami zaburzeń neurorozwojowych, gdy jest kontrolowany przez rodzeństwo. Stanowiłoby to kolejny powód, aby nie preferować paracetamolu do 20. tygodnia ciąży. Częstotliwość stosowania paracetamolu w czasie ciąży różni się w zależności od kraju. W Danii poprzednie badanie wykazało, że stosowało go tylko 6,2% kobiet w ciąży. W USA rozpowszechnienie jest dziesięciokrotnie wyższe. Około 11% amerykańskich dzieci w wieku od pięciu do 17 lat zdiagnozowano zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). Dane te opierają się na danych z Narodowego Badania Wywiadów Zdrowotnych przeprowadzonego w latach 2020–2022 [48].

Bardzo kompleksowy przegląd parasolowy miał na celu podsumowanie wysokiej jakości dowodów dotyczących prenatalnej ekspozycji na leki przeciwbólowe i ryzyka zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) i zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u dzieci [66]. Sporządzono kompleksowy przegląd istniejących dowodów w celu wyciągnięcia jasnych wniosków dla wytycznych klinicznych. Podczas gdy analiza Bauer i in., 2021 [13] wykazała pozytywne powiązania między stosowaniem paracetamolu przez matkę a potencjalnymi niekorzystnymi skutkami dla rozwoju neurologicznego, takimi jak ADHD, ASD, obniżone IQ i zaburzenia zachowania, w 26 z 29 badań z udziałem 220 000 par matka-dziecko i ujawniła możliwy związek dawka-odpowiedź w 16 z 19 badań, niektóre badania, które nie zostały skorygowane o zmienne zakłócające, takie jak ADHD u rodziców i migrena u matki, nie wykazały takiego związku. Ponieważ dostępne dowody na związki między stosowaniem leków przeciwbólowych przez matkę w czasie ciąży a wynikami neurorozwojowymi dzieci wydają się niespójne, wyniki przeglądów systematycznych i metaanaliz dotyczących związków między stosowaniem leków przeciwbólowych w czasie ciąży a zaburzeniami neurorozwojowymi u dzieci zostały poddane systematycznej analizie [66]. Przeszukano siedem baz danych od momentu ich powstania do maja 2021 r. w celu zidentyfikowania odpowiednich przeglądów dowolnego typu. Oceny jakości AMSTAR 2 i GRADE wykorzystano do oceny ryzyka stronniczości i heterogeniczności. Włączono przeglądy systematyczne i metaanalizy, które badały związki między lekami przeciwbólowymi a konsekwencjami ASD, ADHD lub ASD i ADHD u potomstwa. Modele zwierzęce nie zostały uwzględnione w tym przeglądzie. Pięć systematycznych metaanaliz spełniło kryteria włączenia. Wszystkie pięć metaanaliz dotyczyło stosowania paracetamolu w czasie ciąży i badało ADHD jako wynik. Trzy z pięciu artykułów badały wyniki ASD. Przeanalizowano jedynie spożycie paracetamolu, ponieważ baza dowodowa dla innych leków przeciwbólowych, takich jak kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, naproksen, diklofenak i ketoprofen w wybranych artykułach była niewystarczająca w odniesieniu do ADHD i ASD. Cztery z metaanaliz uwzględniały zmienne współistniejące i czynniki zakłócające. Należą do nich wskazania, np. łagodzenie bólu lub gorączka u matki. Ponadto przeglądy wykazały, że kobiety poszukujące ulgi w bólu lub gorączce częściej przyjmowały również inne leki niż paracetamol, co z kolei stanowi kolejny czynnik zakłócający dla mechanizmów wpływających na płód. Czynniki zakłócające uwzględnione w badaniach przeanalizowanych w wybranych artykułach obejmowały zmienne takie jak status społeczno-ekonomiczny, wykształcenie matki, spożycie nikotyny i alkoholu, zaburzenia psychiczne, infekcje lub stany zapalne w czasie ciąży, masa urodzeniowa i wiek ciążowy dziecka. Aby kontrolować zmienne zakłócające, autorzy badań pierwotnych zastosowali kilka metod minimalizujących ich wpływ, takich jak zastosowanie projektów prospektywnych dla dużych zbiorów danych klinicznych, dopasowanie wyników skłonności lub analiza mocy. Wyodrębniono następujące główne wyniki:

• Hoover i wsp. (2015) [52]: Słabe powiązania między prenatalną ekspozycją na paracetamol a objawami ADHD w dzieciństwie. Jednakże badania uwzględnione w niniejszym przeglądzie miały ograniczone wnioski, ponieważ nie uwzględniono zmiennych, takich jak prenatalne stosowanie paracetamolu w celu łagodzenia bólu i gorączki, które wcześniej wiązano z niekorzystnymi wynikami ciąży. Powiązania te utrzymywały się nawet po uwzględnieniu czynników zakłócających, takich jak gorączka u matki lub zaburzenia psychiczne.
• Bauer i in. (2018) [11] stwierdzili związek między prenatalną ekspozycją na paracetamol a czynnikami ryzyka rozwoju neurologicznego, ale nie w przypadku ibuprofenu ani innych leków przeciwbólowych. W uwzględnionych badaniach kontrolowano ekspozycję we wszystkich trymestrach ciąży oraz wskazania do stosowania paracetamolu (np. gorączka, ból głowy/migrena, infekcje, ból). Wszystkie uwzględnione badania miały charakter prospektywny i były statystycznie kontrolowane pod kątem czynników zakłócających, takich jak błędy w wyborze lub przypominaniu.
• Masarwa i wsp. (2018) [86] stwierdzili związek między prenatalnym narażeniem na paracetamol a zwiększonym ryzykiem ADHD i ASD (20–30%). Ponieważ w uwzględnionych badaniach kontrolowano zmienne współistniejące i czynniki zakłócające zarówno u matek, jak i u dzieci, analiza wykazała, że ​​związek ten był moderowany przez czas trwania narażenia, wiek matki i wiek dziecka w okresie obserwacji.
• Gou i wsp. (2019) [47] W prospektywnych badaniach kohortowych stwierdzono spójny związek między prenatalną ekspozycją na paracetamol a zwiększonym ryzykiem ADHD (25%). Stosowanie paracetamolu w okresie prenatalnym wiązało się również z wyższym ryzykiem, gdy miało miejsce w trzecim trymestrze w porównaniu z pierwszym i drugim trymestrem. Włączone badania uwzględniały stosowanie paracetamolu z powodu infekcji/stanów zapalnych w czasie ciąży, ale nie z innych okoliczności, takich jak łagodzenie bólu. W niektórych badaniach objętych niniejszym przeglądem uwzględniono szeroki zakres czynników zakłócających, stosując kontrolę ujemną lub analizę z udziałem rodzeństwa.
• Alemany i wsp. (2021) [2] stwierdzili związek między prenatalnym narażeniem na paracetamol a ryzykiem wystąpienia objawów ADHD (12,2%) oraz związek między narażeniem na paracetamol a zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD) (12,9%). Silniejsze powiązania z wynikami ASD i ADHD stwierdzono u mężczyzn niż u kobiet. We wszystkich badaniach kohortowych czynniki zakłócające uwzględniono w celu zastosowania zharmonizowanych miar narażenia i wyników.

Wszystkie przeglądy wykazały istotne powiązania między prenatalnym stosowaniem paracetamolu przez matkę a następstwami ADHD (wskaźnik ryzyka: 1,08–1,34; brak łącznego wskaźnika zapadalności), przy czym związek ten może być zależny od dawki. Możliwe źródła heterogeniczności obejmowały czas przyjmowania leku i dawkowanie. Zdaniem autorów wyniki sugerują, że prenatalne narażenie na paracetamol powinno być minimalizowane ze względu na ryzyko wystąpienia następstw ADHD [66]. Analizując kategorie AMSTAR i GRADE, badania w wyższych kategoriach wykazały podobne wyniki, wskazując, że prenatalne narażenie na paracetamol wiąże się z ryzykiem rozwoju neurologicznego, szczególnie ADHD. Projekty badań obejmowały przekrojowe, longitudinalne, randomizowane badania kontrolowane, badania typu case-control, badania oparte na rejestrach i badania kohortowe.

Ograniczenia badań obejmują zróżnicowane parametry rejestrowania objawów klinicznych, czas trwania ekspozycji na paracetamol, wiek ciążowy w momencie ekspozycji, wiek dzieci w okresie obserwacji oraz wiek matek, co może przyczyniać się do niejednorodności obserwowanych efektów. Jednak w większości uwzględnionych badań wykorzystano Skalę Newcastle-Ottawa, system oceny jakości badań i ryzyka błędu systematycznego w badaniach obserwacyjnych.

Autorzy konkludują, że kobiety w ciąży często przyjmują leki przeciwbólowe z różnych powodów, co sugeruje, że chętnie je stosują, pomimo braku świadomości długoterminowego wpływu na płód. Dlatego pracownicy służby zdrowia powinni być bardziej świadomi długoterminowego ryzyka związanego ze stosowaniem paracetamolu w okresie prenatalnym. Paracetamol należy stosować tylko w razie konieczności, w najniższej skutecznej dawce przez jak najkrótszy czas, a natychmiastowe korzyści z jego stosowania należy dokładnie rozważyć. Kobiety w ciąży przyjmujące paracetamol powinny być ściśle monitorowane przez wszystkie trymestry ciąży, ze szczególnym uwzględnieniem ograniczenia nadmiernego stosowania ze względu na jego związek z ryzykiem zaburzeń neurorozwojowych [66].

Golding i wsp. (2023) [46] zbadali zdolności akademickie dzieci narażonych na paracetamol w czasie ciąży. Matki uczestniczące w badaniu podłużnym Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) rejestrowały częstość stosowania paracetamolu w czasie ciąży w dwóch punktach czasowych: w pierwszych 18 tygodniach oraz od 18. do 32. tygodnia. Przeprowadzono regresję wielokrotną, biorąc pod uwagę 15 różnych zmiennych współzależnych, w tym przyczyny stosowania leków i cechy demograficzne. Prawie wszystkie niekorygowane i skorygowane różnice średnich były ujemne (tj. dzieci narażone na stosowanie paracetamolu przez matki uzyskały gorsze wyniki). Negatywne powiązania dla narażenia między 18. a 32. tygodniem ciąży były wyraźniejsze niż dla narażenia na początku ciąży. Spośród późniejszych narażeń, po dostosowaniu, 12 z 23 testów szkolnych było istotnie związanych z prenatalnym narażeniem na paracetamol. Te istotne działania niepożądane stwierdzono u dziewcząt, ale nie u chłopców. Wyniki tego badania longitudinalnego sugerują, że narażenie matek na paracetamol wiąże się z pogorszeniem wyników dzieci w nauce matematyki i czytania w szkole średniej. Rodzi to pytanie o możliwość wystąpienia długotrwałych skutków dla wyników w nauce od 15. roku życia. Odkrycia te uzupełniają rosnącą liczbę znanych szkodliwych skutków narażenia na paracetamol w czasie ciąży.

Woodbury i wsp. (2024) [126] prospektywnie badali związek między narażeniem na acetaminofen w okresie płodowym a problemami z koncentracją po trymestrze narażenia w badaniu Illinois Kids Development Study, prospektywnym badaniu kohortowym urodzeniowym. Dane dotyczące narażenia zbierano w okresie od grudnia 2013 r. do marca 2020 r., w którym uczestniczyło 535 noworodków. Matki zgłaszały częstotliwość stosowania acetaminofenu w sześciu punktach czasowych ciąży. Gdy dzieci miały dwa, trzy i cztery lata, opiekunowie wypełniali listę kontrolną zachowań dziecka od 1,5 do 5 lat (CBCL). Zbadano związki między stosowaniem acetaminofenu w czasie ciąży a wynikami w skalach problemów z koncentracją i problemów z ADHD, złożonej skali zachowań internalizacyjnych i eksternalizacyjnych oraz całkowitym wynikiem w skali problemów. Wyższa ekspozycja na paracetamol w drugim trymestrze rozwoju płodowego wiązała się z wyższymi wynikami w zakresie problemów z koncentracją, ADHD, zachowań eksternalizacyjnych i problemów ogólnych w wieku dwóch i trzech lat. Wyższa ekspozycja w drugim trymestrze wiązała się jedynie z wyższymi wynikami w zakresie zachowań eksternalizacyjnych i problemów ogólnych w wieku czterech lat. Wyższa skumulowana ekspozycja w czasie ciąży wiązała się z wyższymi wynikami w zakresie problemów z koncentracją i ADHD w wieku dwóch i trzech lat. Wyniki te sugerują, że prenatalna ekspozycja na paracetamol, szczególnie w drugim trymestrze, może być związana z problemami z koncentracją we wczesnym dzieciństwie.

literatura

1. Ahlqvist VH, Sjoqvist H, Dalman C i wsp. (2024) Stosowanie paracetamolu w ciąży a ryzyko autyzmu, ADHD i niepełnosprawności intelektualnej u dzieci. JAMA 331:1205-1214
2. Alemany S, Avella-Garcia C, Liew Z i in. (2021) Narażenie na acetaminofen w okresie prenatalnym i postnatalnym w odniesieniu do objawów autyzmu oraz zespołu deficytu uwagi i nadpobudliwości psychoruchowej u dzieci: metaanaliza w sześciu europejskich kohortach populacyjnych. Eur J Epidemiol 36:993–1004
3. Alwan S, Conover EA, Harris-Sagaribay L i wsp. (2022) Stosowanie paracetamolu w ciąży – ostrożność w wyciąganiu wniosków przyczynowo-skutkowych z dostępnych danych. Nat Rev Endocrinol 18:190
4. Amerykańskie Kolegium Ginekologów, Komitet ds. Położnictwa (2021) Zmniejszanie prenatalnego narażenia na toksyczne czynniki środowiskowe: Opinia Komitetu ACOG, nr 832. Obstet Gynecol 138:e40-e54
5. Amundsen S, Nordeng H, Nezvalova-Henriksen K i in. (2015) Farmakologiczne leczenie migreny podczas ciąży i karmienia piersią. Nat Rev Neurol 11:209-219
6. Arendrup FS, Mazaud-Guittot S, Jegou B i in. (2018) WPŁYW EDC: Czy narażenie na acetaminofen/paracetamol w czasie ciąży zaburza rozwój układu rozrodczego u kobiet? Endocr Connect 7:149–158
7. Aukes AM, Yurtsever FN, Boutin A i wsp. (2019) Związki między migreną a niekorzystnymi wynikami ciąży: przegląd systematyczny i metaanaliza. Obstet Gynecol Surv 74:738–748
8. Avella-Garcia CB, Julvez J, Fortuny J i wsp. (2016) Stosowanie paracetamolu w ciąży i rozwój neurologiczny: funkcje uwagi i objawy ze spektrum autyzmu. Int J Epidemiol 45:1987-1996
9. Baker BH, Lugo-Candelas C, Wu H i in. (2020) Związek prenatalnej ekspozycji na acetaminofen mierzonej w smółce z ryzykiem zespołu deficytu uwagi i nadpobudliwości ruchowej wywołanego przez łączność sieci czołowo-ciemieniowej mózgu. JAMA Pediatr 174:1073-1081
10. Baldacci S, Santoro M, Mezzasalma L i wsp. (2024) Stosowanie leków w ciąży a ryzyko wytrzewienia: przegląd systematyczny i metaanaliza badań obserwacyjnych. Orphanet J Rare Dis 19:31
11. Bauer AZ, Kriebel D, Herbert MR i wsp. (2018) Narażenie na paracetamol w okresie prenatalnym a rozwój neurologiczny dziecka: przegląd. Horm Behav 101:125–147
12. Bauer AZ, Swan SH, Kriebel D i wsp. (2022) Odpowiedź na artykuł „Stosowanie paracetamolu w ciąży – ostrożność w wyciąganiu wniosków przyczynowo-skutkowych z dostępnych danych”; „Ostrożnie – interpretacja, synteza i rozpowszechnianie danych dotyczących paracetamolu w ciąży”. Nat Rev Endocrinol 18:192
13. Bauer AZ, Swan SH, Kriebel D i wsp. (2021) Stosowanie paracetamolu w ciąży – apel o podjęcie środków ostrożności. Nat Rev Endocrinol 17:757–766
14. Bauer AZ, Swan SH, Kriebel D i wsp. (2021) Informacje uzupełniające: Stosowanie paracetamolu w ciąży – apel o podjęcie środków ostrożności. W: Nat Rev Endocrinol. s. 757–766
15. Benini D, Fanos V, Cuzzolin L i wsp. (2004) Narażenie na niesteroidowe leki przeciwzapalne w okresie życia płodowego: niewydolność nerek u noworodków. Pediatr Nephrol 19:232–234
16. Bennett D, Bellinger DC, Birnbaum LS i in. (2016) Projekt TENDR: Celowanie w środowiskowe zagrożenia neurorozwojowe. Oświadczenie konsensusu TENDR. Perspektywa zdrowia środowiskowego 124:A118-122
17. Bertoldi AD, Rifas-Shiman SL, Boing AC i wsp. (2020) Związek stosowania paracetamolu w ciąży i pierwszym roku życia z rozwojem neurologicznym we wczesnym dzieciństwie. Paediatr Perinat Epidemiol 34:267–277
18. Blecharz-Klin K, Piechal A, Jawna-Zboinska K i wsp. (2017) Paracetamol – wpływ wczesnej ekspozycji na neurotransmisję, pamięć przestrzenną i sprawność motoryczną u szczurów. Behav Brain Res 323:162–171
19. Blecharz-Klin K, Wawer A, Jawna-Zboinska K i wsp. (2018) Wczesna ekspozycja na paracetamol zmniejsza poziom neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) w prążkowiu i wpływa na zachowania społeczne i eksplorację u szczurów. Pharmacol Biochem Behav 168:25–32
20. Bornehag CG, Reichenberg A, Hallerback MU i wsp. (2018) Narażenie na działanie acetaminofenu w okresie prenatalnym a rozwój mowy u dzieci w wieku 30 miesięcy. Eur Psychiatry 51:98-103
21. Brandlistuen RE, Ystrom E, Nulman I i in. (2013) Narażenie na paracetamol w okresie prenatalnym a rozwój neurologiczny dziecka: badanie kohortowe kontrolowane przez rodzeństwo. Int J Epidemiol 42:1702–1713
22. Cheelo M, Lodge CJ, Dharmage SC i wsp. (2015) Ekspozycja na paracetamol w ciąży i wczesnym dzieciństwie a rozwój astmy dziecięcej: przegląd systematyczny i metaanaliza. Arch Dis Child 100:81-89
23. Chen MH, Pan TL, Wang PW i in. (2019) Narażenie na działanie acetaminofenu w okresie prenatalnym a ryzyko zespołu deficytu uwagi i nadpobudliwości ruchowej: badanie ogólnopolskie na Tajwanie. J Clin Psychiatry 80
24. Cui X, Jing X, Wu X i wsp. (2016) Metylacja DNA w spermatogenezie i niepłodności męskiej. Exp Ther Med 12:1973-1979
25. Damkier P, Cleary B, Weber-Schoendorfer C i wsp. (2022) Ostrożnie – interpretacja, synteza i rozpowszechnianie danych dotyczących paracetamolu w ciąży. Nat Rev Endocrinol 18:191
26. Dathe K, Fietz AK, Pritchard LW i wsp. (2018) Brak dowodów na niekorzystny wynik ciąży po narażeniu na ibuprofen w pierwszym trymestrze – ocena krajowej kohorty Embryotox. Reprod Toxicol 79:32–38
27. Dathe K, Frank J, Padberg S i wsp. (2022) Działania niepożądane na płód po narażeniu na NLPZ lub metamizol w II i III trymestrze ciąży: ocena kohorty German Embryotox. BMC Pregnancy Childbirth 22:666
28. Dathe K, Hultzsch S, Pritchard LW i wsp. (2019) Ocena ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u płodu po krótkotrwałej ekspozycji na niesteroidowe leki przeciwzapalne w drugim trymestrze ciąży: przegląd literatury. Eur J Clin Pharmacol 75:1347–1353
29. Dean A, Van Den Driesche S, Wang Y i in. (2016) Ekspozycja na środki przeciwbólowe u ciężarnych szczurów wpływa na rozwój komórek rozrodczych płodu, co ma konsekwencje dla reprodukcji w kolejnych pokoleniach. Sci Rep 6:19789
30. Derry CJ, Derry S, Moore RA (2014) Sumatryptan (wszystkie drogi podania) w leczeniu ostrych napadów migreny u dorosłych – przegląd przeglądów Cochrane. Cochrane Database Syst Rev 2014:CD009108
31. Derry CJ, Derry S, Moore RA (2012) Sumatryptan (doustna droga podania) w leczeniu ostrych napadów migreny u dorosłych. Cochrane Database Syst Rev 2012:CD008615
32. Derry S, Moore RA (2013) Paracetamol (acetaminofen) z lekiem przeciwwymiotnym lub bez niego w leczeniu ostrych migren u dorosłych. Cochrane Database Syst Rev 2013:CD008040
33. Diener HC (2014) Kobiety w ciąży mogą przyjmować tryptany. MMW Fortschr Med 156:37
34. Dudman DC, Tauqeer F, Kaur M i in. (2022) Przegląd systematyczny i metaanalizy dotyczące częstości występowania wyników ciążowych u pacjentek leczonych z powodu migreny: wkład projektu IMI2 ConcePTION. J Neurol 269:742–749
35. Duong S, Bozzo P, Nordeng H i wsp. (2010) Bezpieczeństwo tryptanów w leczeniu migreny w czasie ciąży i karmienia piersią. Can Fam Physician 56:537-539
36. Ennis ZN, Dideriksen D, Vaegter HB i wsp. (2016) Acetaminofen w leczeniu bólu przewlekłego: systematyczny przegląd skuteczności. Basic Clin Pharmacol Toxicol 118:184-189
37. Ephross SA, Sinclair SM (2014) Ostateczne wyniki 16-letniego rejestru ciąż z sumatryptanem, naratryptanem i treximetem. Ból głowy 54:1158–1172
38. Erdal H, Holst L, Heitmann K i wsp. (2022) Leczenie przeciwwymiotne nadmiernych wymiotów ciężarnych u 1064 kobiet w Norwegii i wpływ europejskiego ostrzeżenia dotyczącego metoklopramidu: retrospektywne badanie kohortowe 2002–2019. BMC Pregnancy Childbirth 22:464
39. Ernst A, Brix N, Lauridsen LLB i wsp. (2019) Narażenie na acetaminofen (paracetamol) w czasie ciąży i rozwój dojrzewania u chłopców i dziewcząt w ogólnopolskiej kohorcie dojrzewania. Am J Epidemiol 188:34-46
40. Fan G, Wang B, Liu C i wsp. (2017) Stosowanie paracetamolu w okresie prenatalnym a astma u dzieci: przegląd systematyczny i metaanaliza. Allergol Immunopathol (Madr) 45:528–533
41. FDA (15 października 2020 r.) W:
42. Feldkamp ML, Meyer RE, Krikov S i wsp. (2010) Stosowanie paracetamolu w ciąży a ryzyko wad wrodzonych: wyniki Narodowego Badania Zapobiegania Wadom Wrodzonym. Obstet Gynecol 115:109–115
43. Fisher BG, Thankamony A, Hughes IA i wsp. (2016) Narażenie na paracetamol w okresie prenatalnym wiąże się z krótszym dystansem anogenitalnym u niemowląt płci męskiej. Hum Reprod 31:2642–2650
44. Gervin K, Nordeng H, Ystrom E i wsp. (2017) Długotrwała prenatalna ekspozycja na paracetamol wiąże się z różnicami w metylacji DNA u dzieci zdiagnozowanych z ADHD. Clin Epigenetics 9:77
45. Golding J, Gregory S, Clark R i in. (2020) Związki między przyjmowaniem paracetamolu (acetaminofenu) w okresie od 18. do 32. tygodnia ciąży a wynikami neuropoznawczymi u dziecka: longitudinalne badanie kohortowe. Paediatr Perinat Epidemiol 34:257–266
46. Golding J, Tunstall H, Gregory S i wsp. (2023) Przyjmowanie paracetamolu przez matkę w okresie prenatalnym a osiągnięcia naukowe potomstwa. Front Pharmacol 14:1116683
47. Gou X, Wang Y, Tang Y i wsp. (2019) Związek stosowania paracetamolu przez matkę w okresie prenatalnym z ryzykiem wystąpienia zespołu deficytu uwagi i nadpobudliwości psychoruchowej u potomstwa: metaanaliza. Aust NZJ Psychiatry 53:195-206
48. Harris E (2024) Ponad 1 na 10 dzieci w USA zdiagnozowano z ADHD. JAMA 331:1440
49. Harris GE, Wood M, Eberhard-Gran M i wsp. (2017) Wzory i predyktory stosowania leków przeciwbólowych w ciąży: longitudinalne badanie stosowania leków ze szczególnym uwzględnieniem kobiet z migreną. BMC Pregnancy Childbirth 17:224
50. Hay-Schmidt A, Finkielman OTE, Jensen BaH i wsp. (2017) Prenatalna ekspozycja na paracetamol/acetaminofen i prekursor anilinę upośledza maskulinizację męskiego mózgu i zachowanie. Reproduction 154:145-152
51. Holm JB, Mazaud-Guittot S, Danneskiold-Samsoe NB i wsp. (2016) Wewnątrzmaciczna ekspozycja na paracetamol i anilinę upośledza rozwój żeńskich narządów rozrodczych poprzez zmniejszenie rezerw pęcherzykowych i płodności. Toxicol Sci 150:178–189
52. Hoover RM, Hayes VA, Erramouspe J (2015) Związek między prenatalnym narażeniem na acetaminofen a przyszłym ryzykiem wystąpienia zespołu deficytu uwagi/nadpobudliwości psychoruchowej u dzieci. Ann Pharmacother 49:1357–1361
53. Hurtado-Gonzalez P, Anderson RA, Macdonald J i in. (2018) Wpływ narażenia na acetaminofen i ibuprofen na rozwój komórek zarodkowych u obu płci u gryzoni i ludzi w wielu systemach eksperymentalnych. Environ Health Perspect 126:047006
54. Hurtado-Gonzalez P, Mitchell RT (2017) Stosowanie leków przeciwbólowych w ciąży i rozwoju układu rozrodczego u mężczyzn. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 24:225-232
55. Interrante JD, Ailes EC, Lind JN i in. (2017) Porównanie ryzyka prenatalnego stosowania leków przeciwbólowych i wybranych wad wrodzonych, National Birth Defects Prevention Study 1997-2011. Ann Epidemiol 27:645-653 e642
56. Jelinski SE, Becker WJ, Christie SN i wsp. (2006) Skuteczność sumatryptanu w leczeniu migreny bez bólu we wczesnym stadium. Can J Neurol Sci 33:73–79
57. Jensen MS, Rebordosa C, Thulstrup AM i wsp. (2010) Stosowanie paracetamolu, ibuprofenu i kwasu acetylosalicylowego przez matkę w czasie ciąży a ryzyko wnętrostwa. Epidemiologia 21:779-785
58. Ji Y, Azuine RE, Zhang Y i wsp. (2020) Związek biomarkerów osocza pępowinowego narażenia na acetaminofen w okresie życia płodowego z ryzykiem zespołu deficytu uwagi i nadpobudliwości psychoruchowej oraz zaburzeń ze spektrum autyzmu w dzieciństwie. JAMA Psychiatry 77:180-189
59. Ji Y, Riley AW, Lee LC i wsp. (2018) Biomarkery stosowania acetaminofenu u matek i zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi u potomstwa. Brain Sci 8
60. Johansson HK, Jacobsen PR, Hass U i in. (2016) Okołoporodowa ekspozycja na mieszaniny substancji zaburzających gospodarkę hormonalną zmniejsza rezerwy pęcherzykowe u samic szczurów i przyspiesza starzenie się układu rozrodczego. Reprod Toxicol 61:186–194
61. Kirthi V, Derry S, Moore RA (2013) Aspiryna z lekiem przeciwwymiotnym lub bez niego w leczeniu ostrych migren u dorosłych. Cochrane Database Syst Rev 2013:CD008041
62. Klein RM, Rigobello C, Vidigal CB i wsp. (2020) Narażenie na paracetamol w okresie ciąży u szczurów wywołuje zmiany neurofunkcjonalne u potomstwa. Neurotoxicol Teratol 77:106838
63. Konkel L (2018) Ból głowy związany z układem rozrodczym? Badanie acetaminofenu jako potencjalnego środka zaburzającego gospodarkę hormonalną. Environ Health Perspect 126:032001
64. Kristensen DM, Hass U, Lesne L i wsp. (2011) Wewnątrzmaciczna ekspozycja na łagodne środki przeciwbólowe jest czynnikiem ryzyka rozwoju zaburzeń układu rozrodczego u mężczyzn u ludzi i szczurów. Hum Reprod 26:235-244
65. Kristensen DM, Mazaud-Guittot S, Gaudriault P i wsp. (2016) Stosowanie leków przeciwbólowych – rozpowszechnienie, biomonitoring oraz wpływ na układ hormonalny i rozrodczy. Nat Rev Endocrinol 12:381–393
66. Kwok J, Luedecke E, Hall HA i wsp. (2022) Stosowanie leków przeciwbólowych w ciąży a wyniki neurorozwojowe: przegląd ogólny. Neurosci Biobehav Rev 136:104607
67. Lackovic M, Jankovic M, Mihajlovic S i in. (2023) Badanie związku między migrenami a ciążą: wpływ aktywności fizycznej na leczenie objawów. Medicine (Kowno) 60
68. Larcin L., Lona M., Karakaya G. i in. (2021) Wykorzystanie administracyjnych rejestrów baz danych opieki zdrowotnej do badania trendów w zakresie leków na receptę wydawanych w czasie ciąży w Belgii w latach 2003–2017. Pharmacoepidemiol Drug Saf 30:1224–1232
69. Laue HE, Cassoulet R, Abdelouahab N i wsp. (2019) Związek między smółką acetaminofenem a rozwojem neuropoznawczym u dzieci w badaniu kohortowym GESTE w Kanadzie. Toxicol Sci 167:138–144
70. Leopoldino AO, Machado GC, Ferreira PH i wsp. (2019) Paracetamol w porównaniu z placebo w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych i biodrowych. Cochrane Database Syst Rev 2:CD013273
71. Leppert B, Havdahl A, Riglin L i wsp. (2019) Związek alleli ryzyka neurorozwojowego u matek z ekspozycją na czynniki ryzyka we wczesnym okresie życia. JAMA Psychiatry 76:834-842
72. Leverrier-Penna S, Michel A, Lecante LL i wsp. (2021) Narażenie nerek płodu ludzkiego na łagodne środki przeciwbólowe zakłóca wczesną nefrogenezę. FASEB J 35:e21718
73. Leverrier-Penna S, Mitchell RT, Becker E i wsp. (2018) Ibuprofen ma szkodliwy wpływ na rozwój jajnika płodu ludzkiego w pierwszym trymestrze ciąży ex vivo. Hum Reprod 33:482–493
74. Liew Z, Bach CC, Asarnow RF i wsp. (2016) Stosowanie paracetamolu w ciąży a koncentracja i funkcje wykonawcze u potomstwa w wieku 5 lat. Int J Epidemiol 45:2009-2017
75. Liew Z, Kioumourtzoglou MA, Roberts AL i in. (2019) Wykorzystanie analizy ekspozycji kontroli negatywnej do oceny czynników zakłócających: przykład ekspozycji na acetaminofen i zespołu deficytu uwagi z nadpobudliwością ruchową w badaniu zdrowia pielęgniarek II. Am J Epidemiol 188:768-775
76. Liew Z, Ritz B, Rebordosa C i wsp. (2014) Stosowanie paracetamolu w ciąży, problemy behawioralne i zaburzenia hiperkinetyczne. JAMA Pediatr 168:313-320
77. Liew Z, Ritz B, Virk J i wsp. (2016) Stosowanie paracetamolu w okresie prenatalnym a iloraz inteligencji u dzieci: duńskie badanie kohortowe. Epidemiologia 27:912-918
78. Liew Z, Ritz B, Virk J i wsp. (2016) Stosowanie paracetamolu przez matkę w ciąży a ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu w dzieciństwie: duńskie badanie kohortowe obejmujące dzieci. Autism Res 9:951–958
79. Lind DV, Main KM, Kyhl HB i in. (2017) Stosowanie łagodnych środków przeciwbólowych przez matki w czasie ciąży związane ze skróceniem odległości anogenitalnej u synów: badanie kohortowe 1027 par matka-dziecko. Hum Reprod 32:223–231
80. Lind JN, Tinker SC, Broussard CS i wsp. (2013) Stosowanie leków i ziół przez matkę a ryzyko hipospadii: dane z Narodowego Badania Zapobiegania Wadom Wrodzonym, 1997–2007. Pharmacoepidemiol Drug Saf 22:783–793
81. Lupattelli A, Spigset O, Twigg MJ i wsp. (2014) Stosowanie leków w ciąży: przekrojowe, międzynarodowe badanie internetowe. BMJ Open 4:e004365
82. Macgregor EA (2007) Migrena w ciąży i laktacji: przegląd kliniczny. J Fam Plann Reprod Health Care 33:83-93
83. Magnus MC, Karlstad O, Haberg SE i wsp. (2016) Narażenie na paracetamol w okresie prenatalnym i niemowlęcym a rozwój astmy: norweskie badanie kohortowe matek i dzieci. Int J Epidemiol 45:512–522
84. Main KM, Skakkebaek NE, Virtanen HE i wsp. (2010) Anomalie narządów płciowych u chłopców i środowisko. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 24:279-289
85. Marchenko A, Etwel F, Olutunfese O i wsp. (2015) Wynik ciąży po prenatalnej ekspozycji na leki tryptany: metaanaliza. Ból głowy 55:490–501
86. Masarwa R, Levine H, Gorelik E i wsp. (2018) Prenatalna ekspozycja na acetaminofen a ryzyko zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi i zaburzeń ze spektrum autyzmu: przegląd systematyczny, metaanaliza i analiza metaregresji badań kohortowych. Am J Epidemiol 187:1817-1827
87. Mazaud-Guittot S, Nicolas Nicolaz C, Desdoits-Lethimonier C i wsp. (2013) Paracetamol, aspiryna i indometacyna wywołują zaburzenia endokrynologiczne w jądrach płodu ludzkiego, które mogą wpływać na zstępowanie jąder. J Clin Endocrinol Metab 98:E1757-1767
88. Nazarko L (2014) Czy paracetamol wspomaga, czy utrudnia gojenie się infekcji bakteryjnych? Br J Community Nurs 19:335–339
89. Negro A, Delaruelle Z, Ivanova TA i wsp. (2017) Ból głowy i ciąża: przegląd systematyczny. J Headache Pain 18:106
90. O'sullivan J, Cairns AE, Plesca E i wsp. (2022) Stosowanie paracetamolu w ciąży – pomijanie kontekstu sprzyja błędnej interpretacji. Nat Rev Endocrinol 18:385
91. Olsen J, Liew Z (2017) Programowanie zdrowia psychicznego płodu przez paracetamol? Odpowiedź na oświadczenie SMFM: prenatalne stosowanie paracetamolu a ADHD. Opinia eksperta Drug Saf 16:1395-1398
92. Palmsten K, Hulugalle A, Bandoli G i wsp. (2018) Zgodność między raportem matki a dokumentacją medyczną w czasie ciąży: leki na reumatoidalne zapalenie stawów i astmę. Paediatr Perinat Epidemiol 32:68-77
93. Petersen TG, Liew Z, Andersen AN i wsp. (2018) Stosowanie paracetamolu, ibuprofenu lub aspiryny w ciąży a ryzyko mózgowego porażenia dziecięcego u dziecka. Int J Epidemiol 47:121–130
94. Phadke V, Bhardwaj S, Sahoo B i wsp. (2012) Spożycie diklofenaku przez matkę prowadzi do niewydolności nerek u noworodków. Pediatr Nephrol 27:1033–1036
95. Philippot G, Gordh T, Fredriksson A i wsp. (2017) Zmiany neurobehawioralne u dorosłych samców i samic myszy po narażeniu na działanie paracetamolu (acetaminofenu) w okresie rozwojowym: charakterystyka okresu krytycznego. J Appl Toxicol 37:1174–1181
96. Phillips K, Clerkin-Oliver C, Nirantharakumar K i wsp. (2024) Wpływ migreny i jej leczenia na wyniki ciąży: przegląd parasolowy z zaktualizowanym przeglądem systematycznym i metaanalizą. Cephalalgia 44:3331024241229410
97. Purdue-Smithe AC, Stuart JJ, Farland LV i wsp. (2023) Migrena przedciążowa, fenotyp migreny i ryzyko niekorzystnych wyników ciąży. Neurologia 100:e1464-e1473
98. Rabbie R, Derry S, Moore RA (2013) Ibuprofen z lekiem przeciwwymiotnym lub bez niego w leczeniu ostrych migren u dorosłych. Cochrane Database Syst Rev 2013:CD008039
99. Rebordosa C, Kogevinas M, Horvath-Puho E i wsp. (2008) Stosowanie paracetamolu w ciąży: wpływ na ryzyko wystąpienia wad wrodzonych. Am J Obstet Gynecol 198:178 e171-177
100. Rifas-Shiman SL, Cardenas A, Hivert MF i wsp. (2020) Związki między ekspozycją na acetaminofen lub ibuprofen w okresie prenatalnym lub niemowlęcym a funkcjami wykonawczymi i zachowaniem w okresie średniego dzieciństwa. Paediatr Perinat Epidemiol 34:287–298
101. Rossitto M, Marchive C, Pruvost A i in. (2019) Wpływ międzypokoleniowy na jakość plemników myszy po narażeniu in utero na paracetamol i ibuprofen. FASEB J 33:339–357
102. Rossitto M, Ollivier M, Dejardin S i wsp. (2019) Narażenie na działanie acetaminofenu i ibuprofenu w okresie życia płodowego prowadzi do przyspieszonego starzenia się układu rozrodczego u samic myszy. Commun Biol 2:310
103. Ruisch IH, Buitelaar JK, Glennon JC i in. (2018) Czynniki ryzyka ciąży w odniesieniu do objawów zaburzeń opozycyjno-buntowniczych i zaburzeń zachowania w badaniu długoterminowym rodziców i dzieci w Avon. J Psychiatr Res 101:63–71
104. Sances G, Granella F, Nappi RE i wsp. (2003) Przebieg migreny w ciąży i po porodzie: badanie prospektywne. Cephalalgia 23:197–205
105. Saragiotto BT, Machado GC, Ferreira ML i wsp. (2016) Paracetamol w bólu dolnej części pleców. Cochrane Database Syst Rev 2016:CD012230
106. Scherneck S, Schopa FL, Entezami M i wsp. (2015) Odwracalne małowodzie w drugim trymestrze ciąży u dwóch pacjentek długotrwale narażonych na diklofenak. Reprod Toxicol 58:61–64
107. Schwartz CL, Christiansen S, Vinggaard AM i wsp. (2019) Odległość anogenitalna jako toksykologiczny lub kliniczny marker działania androgenów płodowych i ryzyka zaburzeń rozrodczych. Arch Toxicol 93:253–272
108. Skajaa N, Szepligeti SK, Xue F i wsp. (2019) Wyniki neurologiczne w ciąży, porodzie, okresie noworodkowym i poporodowym po ciąży z migreną. Ból głowy 59:869–879
109. Skovlund E, Handal M, Selmer R i wsp. (2017) Kompetencje językowe i umiejętności komunikacyjne u 3-letnich dzieci po prenatalnej ekspozycji na opioidy przeciwbólowe. Pharmacoepidemiol Drug Saf 26:625–634
110. Snijder CA, Kortenkamp A, Steegers EA i wsp. (2012) Wewnątrzmaciczna ekspozycja na łagodne środki przeciwbólowe w czasie ciąży a występowanie wnętrostwa i hipospadii u potomstwa: badanie generacji R. Hum Reprod 27:1191–1201
111. Spielmann K, Kayser A, Beck E i wsp. (2018) Wynik ciąży po zastosowaniu tryptanu przeciwmigrenowego: prospektywne badanie kohortowe obserwacyjne. Cephalalgia 38:1081–1092
112. Stephens G, Derry S, Moore RA (2016) Paracetamol (acetaminofen) w ostrym leczeniu epizodycznego bólu głowy typu napięciowego u dorosłych. Cochrane Database Syst Rev 2016:CD011889
113. Stergiakouli E, Thapar A, Davey Smith G (2016) Związek stosowania paracetamolu w ciąży z problemami behawioralnymi w dzieciństwie: dowody przeciwko czynnikom zakłócającym. JAMA Pediatr 170:964-970
114. Thompson JM, Waldie KE, Wall CR i wsp. (2014) Związki między stosowaniem acetaminofenu w ciąży a objawami ADHD mierzonymi w wieku 7 i 11 lat. PLoS One 9:e108210
115. Tovo-Rodrigues L, Carpena MX, Martins-Silva T i wsp. (2020) Niskie wyniki w zakresie rozwoju neurologicznego i problemy behawioralno-emocjonalne w wieku 24 i 48 miesięcy u brazylijskich dzieci narażonych na działanie paracetamolu w okresie rozwoju płodowego. Paediatr Perinat Epidemiol 34:278–286
116. Tovo-Rodrigues L, Schneider BC, Martins-Silva T i wsp. (2018) Czy wewnątrzmaciczna ekspozycja na paracetamol wiąże się z problemami emocjonalnymi i nadpobudliwością w dzieciństwie? Wyniki badań kohortowych Pelotas z 2004 roku. BMC Psychiatry 18:368
117. Tronnes JN, Wood M, Lupattelli A i wsp. (2020) Narażenie na paracetamol w okresie prenatalnym a wyniki neurorozwojowe u dzieci w wieku przedszkolnym. Paediatr Perinat Epidemiol 34:247–256
118. Van Den Driesche S, Macdonald J, Anderson RA i wsp. (2015) Długotrwała ekspozycja na acetaminofen zmniejsza produkcję testosteronu przez jądra płodu ludzkiego w modelu ksenograftu. Sci Transl Med 7:288ra280
119. Viberg H, Eriksson P, Gordh T i in. (2014) Podawanie paracetamolu (acetaminofenu) w okresie rozwoju mózgu noworodka wpływa na funkcje poznawcze i opóźnia reakcję przeciwbólową i przeciwlękową u dorosłych samców myszy. Toxicol Sci 138:139–147
120. Vlenterie R, Wood ME, Brandlistuen RE i wsp. (2016) Problemy neurorozwojowe w wieku 18 miesięcy u dzieci narażonych na paracetamol w życiu płodowym: badanie kohortowe z dopasowanym wskaźnikiem skłonności. Int J Epidemiol 45:1998-2008
121. Wagner-Mahler K, Kurzenne JY, Delattre I i wsp. (2011) Badanie prospektywne częstości występowania i powiązanych czynników ryzyka wnętrostwa u 6246 noworodków płci męskiej z okolic Nicei we Francji. Int J Androl 34:e499–510
122. Weatherall M, Ioannides S, Braithwaite I i wsp. (2015) Związek między stosowaniem paracetamolu a astmą: przyczynowość czy zbieg okoliczności? Clin Exp Allergy 45:108-113
123. Wells RE, Turner DP, Lee M i wsp. (2016) Radzenie sobie z migreną w czasie ciąży i laktacji. Curr Neurol Neurosci Rep 16:40
124. Wood ME, Burch RC, Hernandez-Diaz S (2021) Polifarmacja i choroby współistniejące w ciąży w kohorcie kobiet z migreną. Cephalalgia 41:392–403
125. Wood ME, Lapane K, Frazier JA i wsp. (2016) Narażenie na tryptany w okresie prenatalnym a internalizacyjne i eksternalizacyjne problemy behawioralne u 3-letnich dzieci: wyniki norweskiego badania kohortowego matek i dzieci. Paediatr Perinat Epidemiol 30:190-200
126. Woodbury ML, Geiger SD, Schantz SL (2024) Związek prenatalnej ekspozycji na paracetamol z zachowaniami związanymi z uwagą we wczesnym dzieciństwie. Neurotoxicol Teratol 101:107319
127. Ystrom E, Gustavson K, Brandlistuen RE i wsp. (2017) Narażenie na acetaminofen w okresie prenatalnym a ryzyko ADHD. Pediatrics 140
128. Yusuf A, Chia V, Xue F i wsp. (2018) Wykorzystanie istniejących elektronicznych baz danych opieki zdrowotnej do oceny bezpieczeństwa leków w ciąży: narażenie na tryptany w ciąży jako studium przypadku. Pharmacoepidemiol Drug Saf 27:1309–1315
129. Zafeiri A, Mitchell RT, Hay DC i wsp. (2021) Leki przeciwbólowe dostępne bez recepty w czasie ciąży: kompleksowy przegląd globalnej częstości występowania i bezpieczeństwa potomstwa. Hum Reprod Update 27:67-95
130. Zafeiri A, Raja EA, Mitchell RT i wsp. (2022) Stosowanie leków przeciwbólowych dostępnych bez recepty przez matki w czasie ciąży i niekorzystne skutki okołoporodowe: badanie kohortowe 151 141 ciąż pojedynczych. BMJ Open 12:e048092

Autorzy
: prof. dr n. med. Dypl.-Psych. Hartmut Göbel MMHM ¹
; dr med. Axel Heinze MMHM ¹
; Prywatne-Doz. dr med. Anna Cirkel MHD ²
; dr med. Christopha Cirkela ³
; Prywatne-Doz. dr med. Carl Göbel MMHM MB BChir (z wyróżnieniem) MA (Cantab) ^1,4

¹ Klinika Bólu Kilonia, Heikendorfer Weg 9-27, 24149 Kilonia
² Klinika Neurologii, Szpital Uniwersytecki Schleswig-Holstein, Kampus Lubeka, Lubeka
³ Klinika Ginekologii i Położnictwa, Szpital Uniwersytecki Schleswig-Holstein, Kampus Lubeka, Lubeka
⁴ Klinika Neurologii, Szpital Uniwersytecki Schleswig-Holstein, Kampus Kilonia, Kilonia

Adres do korespondencji:
prof. dr hab. med. Dypl.-Psych. Hartmut Göbel MMHM
Pain Clinic Kiel
Heikendorfer Weg 9-27
24149 Kiel
E-mail: hg@schmerzklinik.de

źródło:

H. Göbel, A. Heinze, A. Cirkel, C. Cirkel, C. Göbel (2024): Leczenie napadów migreny w ciąży. DGNeurologie https://doi.org/10.1007/s42451-024-00674-z

https://link.springer.com/article/10.1007/s42451-024-00674-z