Przeciwciała monoklonalne CGRP: immunoterapia migreny

Erenumab

Erenumab (Aimovig®) jest przeciwciałem monoklonalnym, które hamuje receptor CGRP. Uważa się, że CGRP odgrywa ważną rolę w patofizjologii migreny. Podwyższone poziomy CGRP stwierdza się w napadach migreny, a w migrenach przewlekłych także pomiędzy napadami. Dożylne podanie CGRP może powodować migrenopodobne bóle głowy u pacjentów z migreną. Tryptany, które są skuteczne w leczeniu ostrej migreny, hamują uwalnianie CGRP. Wreszcie tzw. Gepanten był w stanie wykazać, że poprzez hamowanie receptora CGRP można ostro przerwać ataki migreny, a przy regularnym stosowaniu można im zapobiec.

Aimovig® został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w maju 2018 r. do stosowania w zapobiegawczym leczeniu migreny u dorosłych. Leczenie polega na samodzielnym wstrzykiwaniu leku pod skórę raz w miesiącu. Aimovig jest pierwszym zatwierdzonym lekiem zapobiegawczym na migrenę w nowej klasie leków zapobiegających migrenom. Działają poprzez hamowanie aktywności peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP). Cząsteczka bierze udział w rozwoju ataków migreny.

skuteczność

W badaniach zatwierdzonych erenumab był w stanie zmniejszyć liczbę dni z migreną w miesiącu znacznie bardziej niż placebo, zarówno u pacjentów z migreną epizodyczną, jak i przewlekłą, u których wcześniej nie uzyskano powodzenia w przypadku maksymalnie dwóch (w przypadku migreny epizodycznej) lub maksymalnie trzy (na przewlekłą migrenę) środki profilaktyczne na migrenę. Odsetek odpowiedzi wynoszący 50% był znacząco wyższy niż w przypadku placebo, stosowanie leków doraźnych było znacznie rzadsze i nastąpiła znacząca poprawa jakości życia.

W badaniu STRIVE (faza 3) dotyczącym migreny epizodycznej porównywano erenumab w dawce 70 mg i erenumab w dawce 140 mg w porównaniu z placebo. Wskaźniki odpowiedzi u 50% (liczba pacjentów, u których wystąpiła redukcja dni/miesięcy z migreną o co najmniej 50%) wyniosły 43,3% dla erenumabu w dawce 70 mg, 50,0% dla erenumabu w dawce 140 mg i 26,6% dla placebo. Różnica pomiędzy erenumabem w dawce 70 i 140 mg nie była istotna. W przypadku migreny przewlekłej (faza 2) uzyskano podobny odsetek odpowiedzi wynoszący 50%: 40% dla erenumabu w dawce 70 mg, 41% dla erenumabu w dawce 140 mg i 23% dla placebo.

Ponieważ nie przeprowadzono badań w odniesieniu do żadnej ze standardowych substancji stosowanych w profilaktyce migreny, dowód dodatkowej korzyści wymaganej do refundacji erenumabu w ustawowym systemie ubezpieczeń zdrowotnych opiera się na badaniu LIBERTY.

W tym badaniu pacjenci z migreną epizodyczną (od 4 do 14 dni z migreną w miesiącu) i niepowodzeniem leczenia przy zastosowaniu od 2 do 4 standardowych metod profilaktyki migreny byli leczeni erenumabem w dawce 140 mg lub placebo. Wskaźnik odpowiedzi na erenumab w dawce 140 mg wyniósł 30%, a na placebo 14%; różnica była istotna statystycznie. Liczba dni z migreną w miesiącu zmniejszyła się o 1,76 dnia w przypadku erenumabu (wydajność 9,3 dnia/miesiąc) i o 0,15 dnia w przypadku placebo. Również w tym przypadku różnica pomiędzy erenumabem i placebo była istotna statystycznie.

W ramach analizy skuteczności przeprowadzonej w Centrum Bólu Głowy Kliniki Bólu w Kilonii w okresie od listopada 2018 r. do grudnia 2019 r. oceniono łącznie 193 pacjentów leczonych erenumabem, u których dotychczas wykazano oporność na leki beta-adrenolityczne (metoprolol lub propranolol), amitryptylinę, topiramat, flunaryzyna, walproinian i toksyna onabotulinowa w leczeniu migreny przewlekłej lub u których przeciwwskazania wykluczają jej stosowanie. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie wynoszący 50% wyniósł 38% u pacjentów z migreną epizodyczną (n=48). W przypadku pacjentów z przewlekłą migreną (n=145) odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 50% u 33% pacjentów. Około trzy czwarte pacjentów otrzymało dawkę 140 mg erenumabu. Ogólnie wskaźniki skuteczności były nieco niższe niż u pacjentów w badaniu, u których wielokrotne leczenie nie powiodło się, ale w przypadku migreny epizodycznej były wyższe niż w badaniu Liberty (38% w porównaniu z 30%). Doświadczenie podpowiada, że ​​wyniki badań kontrolowanych można przenieść do codziennej praktyki klinicznej. W przybliżeniu co trzecia osoba dotknięta chorobą, która do tej pory mogła otrzymywać jedynie niewystarczające leki profilaktyczne, odniosła znaczne korzyści.

Stosować po zatwierdzeniu i zgodnie z procedurami AMNOG

Erenumab został zatwierdzony do stosowania w profilaktyce migreny u dorosłych, u których występują co najmniej cztery dni z migreną w miesiącu.

Rozporządzenie musi uwzględniać także efektywność ekonomiczną. Lek kosztuje około 495 euro miesięcznie (stan na marzec 2021 r.) i jest wielokrotnie droższy niż dotychczasowe leki zapobiegawcze. Sprawdzanie opłacalności ekonomicznej odbywa się w tzw. procesie AMNOG.

AMNOG oznacza „Ustawę o reorganizacji rynku leków” i ma na celu regulację cen leków innowacyjnych w Niemczech. Procedura reguluje ceny nowych, chronionych patentami leków od stycznia 2011 roku. Podstawą jest ocena dodatkowego świadczenia. Oznacza to, że zakłady ubezpieczeń zdrowotnych płacą jedynie cenę odpowiadającą ustalonym dodatkowym korzyściom leku. Celem jest równowaga pomiędzy innowacją a przystępnością cenową.

Procedura AMNOG dotycząca oceny opłacalności nowej procedury terapeutycznej nie ma wpływu na status dopuszczenia leku podany w informacji specjalistycznej. Jednakże ze względu na wymóg efektywności kosztowej zgodnie z §12 SGB V, regulacja zgodnie z decyzją G-BA powinna zostać dokonana tylko wtedy, gdy nie jest już dostępna bardziej opłacalna alternatywa. Ma to zastosowanie, o ile nie udowodniono dodatkowych korzyści stosowania erenumabu w porównaniu ze standardową profilaktyką, które uzasadniałyby znacznie wyższe koszty leczenia.

W związku z decyzją G-BA erenumab może być faktycznie przepisywany wyłącznie na koszt ustawowego ubezpieczenia zdrowotnego pod następującymi warunkami, pomimo powszechnej zgody:

Warunki przepisywania przeciwciał monoklonalnych CGRP w profilaktyce migreny na koszt ustawowego ubezpieczenia zdrowotnego

  1. Wiek ≥ 18 lat
  2. Częstotliwość migreny ≥ cztery dni w miesiącu
  3. Rozpoczęcie leczenia przez lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu migreny.
  4. Nieskuteczność, nietolerancja metoprololu lub propranololu, amitryptyliny, topiramatu, flunaryzyny i walproinianu oraz dodatkowej toksyny onabotulinowej w przewlekłych migrenach lub substancje są przeciwwskazane u pacjenta

Warunek czwarty oznacza wyraźne ograniczenie, uzasadnione ekonomicznie. W zamian erenumab uzyskał status specyfiki praktyki ogólnopolskiej w procedurze AMNOG. Jeżeli zostaną spełnione cztery wymienione warunki, od 15 grudnia 2019 r. kwota gwarancji lekowej dla lekarza przepisującego zostanie skorygowana o koszty erenumabu. W zależności od ustawowego stowarzyszenia ubezpieczeń zdrowotnych odbywa się to z wyprzedzeniem lub później.

Erenumab zwykle zaczyna działać w ciągu pierwszych czterech tygodni, ale co najmniej w ciągu trzech miesięcy. Jeżeli po trzech miesiącach leczenia nie ma odpowiedzi na leczenie, kolejna recepta nie jest już objęta specyfiką praktyki i należy przerwać leczenie. Dlatego obowiązkiem lekarza przepisującego jest dokładne i ciągłe dokumentowanie ilościowe odpowiedzi pacjenta.

Procedura AMNOG nie określa, kiedy można założyć odpowiedź na leczenie. Obiektywnie uzasadnione byłoby zastosowanie 50% wskaźnika odpowiedzi, analogicznego do parametrów skuteczności w badaniach zatwierdzających. Odpowiedź można by wykazać indywidualnie, gdyby liczba dni z migreną w miesiącu zmniejszyła się co najmniej o połowę.

Ponadto procedura AMNOG przewidywała, że ​​wbrew temu, co zapisano w drukach informacyjnych, nie tylko rozpoczęcie, ale i monitorowanie leczenia erenumabem powinni prowadzić lekarze mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu migreny.

W ChPL wymieniono działania niepożądane odnotowane w badaniach jako reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5,6% dla erenumabu w dawce 70 mg lub 4,5% dla erenumabu w dawce 140 mg), zaparcia (1,3% lub 3,2%), skurcze mięśni (0,7% lub 2,0%) i świąd (odpowiednio 1,0% i 1,8%). Większość tych działań niepożądanych miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Mniej niż 2% pacjentów biorących udział w badaniach przerwało udział w badaniach z powodu działań niepożądanych. Dlatego tolerancję erenumabu w badanej populacji pacjentów można określić jako bardzo dobrą.

Według informacji specjalistycznych (stan na sierpień 2018 r.) jedynym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na substancję czynną erenumab lub którykolwiek z pozostałych składników. Jednakże w części „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” znajduje się informacja, że ​​z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów z niektórymi poważnymi chorobami układu krążenia. Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów. Obecnie należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania erenumabu u pacjentów z chorobami układu krążenia.

Ze względu na działanie biologiczne CGRP nie zaleca się stosowania przeciwciał monoklonalnych w profilaktyce migreny w przypadku:

  • ciąża
  • laktacja
  • Nieodpowiednia/brak antykoncepcji
  • choroba niedokrwienna serca
  • udar
  • Krwotok mózgowy
  • choroba tętnic obwodowych
  • choroby zapalne jelit
  • POChP
  • nadciśnienie płucne
  • M. Raynaud
  • Zaburzenia gojenia się ran
  • Biorcy przeszczepów

W zasadzie, ponieważ dostępne badania obejmowały dotychczas wyłącznie pacjentów bez istotnych chorób współistniejących, należy zachować odpowiednią ostrożność u pacjentów z przewlekłymi chorobami współistniejącymi.

dawkowanie

Erenumab jest obecnie dostępny w Niemczech w postaci automatycznego wstrzykiwacza w dawkach 70 mg i 140 mg. Cena obu dawek jest identyczna. W badaniach, w których bezpośrednio porównywano dawki 70 mg i 140 mg, nie stwierdzono istotnej różnicy w skuteczności. Wraz ze wzrostem dawki zwiększała się jedynie częstotliwość występowania skutków ubocznych zaparcia. Jednakże w badaniu LIBERTY porównywano jedynie dawkę 140 mg z placebo u pacjentów z epizodyczną migreną i niepowodzeniem wielokrotnej terapii standardową profilaktyką. Informacje specjalistyczne wskazują również, że pacjenci biorący udział w badaniu dotyczącym przewlekłej migreny, którzy przerwali już dwie lub trzy wcześniejsze terapie, odnieśliby większą korzyść ze stosowania dawki 140 mg. Zgodnie z informacją o produkcie zalecana dawka to 70 mg erenumabu co cztery tygodnie. Jednakże niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść ze stosowania dawki 140 mg co cztery tygodnie. Jeśli efekt i tolerancja są niewystarczające, można rozważyć zwiększenie dawki do 140 mg.

Czas trwania leczenia

Zgodnie z drukiem informacyjnym, należy rozważyć przerwanie leczenia erenumabem po trzech miesiącach, jeśli do tego czasu nie zostanie uzyskana wystarczająca odpowiedź.

U większości pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, korzyść kliniczna wystąpiła w ciągu trzech miesięcy. Prowadzenie cyfrowej dokumentacji dotyczącej bólu głowy okazało się korzystne w ocenie reakcji. Aplikacja na migrenę na iOS lub Androida okazała się przydatna w opiece klinicznej, ponieważ zapewnia bezpośrednią analizę ilościową przebiegu, a jednocześnie zapewnia obszerne informacje i możliwości terapii nielekowej.

Cel leczenia

W informacjach specjalistycznych brak jest operacyjnej definicji docelowego parametru „odpowiedź”. Nie jest również jasne, kiedy powinno nastąpić ewentualne zwiększenie dawki z 70 do 140 mg. W badaniach jako miarę skuteczności przyjęto zmniejszenie liczby dni z migreną o 50% w miesiącu. Ta specyfikacja jest również odpowiednia w codziennej praktyce klinicznej podczas leczenia migreny epizodycznej. Jeśli jednak występuje przewlekła migrena, a choroba jest w inny sposób oporna na leczenie, za klinicznie istotną reakcję należy uznać zmniejszenie liczby dni z migreną o 30% miesięcznie. Jednak dla pacjenta zmniejszenie intensywności bólu migrenowego oznacza również znaczną poprawę. Jeśli częstość występowania migreny nie zmniejsza się znacząco, ale spożycie leków przeciwbólowych i/lub tryptanów zmniejsza się o 50% w przypadku migreny epizodycznej lub o 30% w przypadku migreny przewlekłej, to z klinicznego punktu widzenia można przyjąć odpowiedź na leczenie.

Początek akcji

Kluczową różnicą między erenumabem a standardową doustną profilaktyką jest jego szybki początek działania. Dane z badania pokazują znaczący efekt już po miesiącu. I odwrotnie, po pierwszych dwóch miesiącach nie ma dalszej znaczącej poprawy, uzyskany efekt pozostaje stabilny. Jeśli założone cele w zakresie skuteczności nie zostały osiągnięte, leczenia nie należy kontynuować dłużej niż łącznie trzy miesiące. Oznaczałoby to wówczas maksymalny czas przyjmowania erenumabu wynoszący trzy miesiące, jeśli jest on nieskuteczny.

Przegląd konieczności długotrwałego leczenia

W informacjach specjalistycznych zaleca się także regularną ocenę, nawet po pierwszych trzech miesiącach leczenia, czy leczenie należy kontynuować. Oznacza to, że należy udokumentować także trwałą skuteczność, która jako jedyna uzasadnia kontynuację leczenia. Najłatwiej jest skorzystać z aplikacji na migrenę, która agreguje dane dotyczące skuteczności w czasie i udostępnia je obiektywnie. W badaniach dotyczących erenumabu pacjentom zaoferowano dalsze leczenie erenumabem w otwartych fazach przedłużenia badania, następujących po fazach badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Uzyskane w ten sposób dane długoterminowe, obejmujące obecnie pięć lat, wskazują na niezmiennie dobrą skuteczność i tolerancję erenumabu. Niestety, nie zebrano danych dotyczących samoistnej progresji migreny po odstawieniu erenumabu. W chwili obecnej nie jest jasne, jak długo należy kontynuować skuteczne leczenie erenumabem.

Informacje techniczne nie określają limitu czasowego skutecznej terapii przeciwciałem monoklonalnym w profilaktyce migreny. To samo dotyczy regulacji specyfiki praktyki ogólnokrajowej. Leczenie należy przerwać najpóźniej po trzech miesiącach, jeśli nie udokumentowano odpowiedniej reakcji.

Natomiast aneks do wytycznych Niemieckiego Towarzystwa Neurologicznego wyraźnie sugeruje: Jeśli terapia jest skuteczna, należy po sześciu–dziewięć miesiącach podjąć próbę jej przerwania, aby sprawdzić, czy terapia jest nadal konieczna.

Wykracza to nawet poza ogólne zalecenia dotyczące stosowania profilaktyki migreny, które stwierdzają, że po upływie sześciu do 12 miesięcy należy sprawdzić, czy skuteczna profilaktyka migreny jest konieczna, zmniejszając jej dawkę lub zaprzestając jej stosowania. Jako powód podano fakt, że w badaniach przeciwciał, w których skuteczność była dalej rejestrowana po zaprzestaniu leczenia, pogorszenie nastąpiło ponownie po pięciu do 20 tygodniach, lecz wartości początkowe nie zostały jeszcze osiągnięte.

Przerwanie skutecznego leczenia przeciwciałem monoklonalnym w profilaktyce migreny po pewnym czasie nie jest zatem formalnie konieczne zgodnie z informacjami specjalistycznymi/przepisami dotyczącymi szczególnej praktyki, a jedynie sugerowaną wytyczną. Oprócz ogólnych powodów ekonomicznych istnieją również powody medyczne, które przemawiają za przerwaniem. Oprócz pytania, dlaczego należy kontynuować leczenie, które może już nie być konieczne, zasadne jest także pytanie, dlaczego należy kontynuować leczenie, które może nie być już konieczne, którego długoterminowych konsekwencji dla zdrowia nie można jeszcze przewidzieć. Jeżeli po zaprzestaniu stosowania leku i przerwie w leczeniu migrena nasili się, leczenie można bez problemu wznowić. Jednakże to, czy i jeśli tak, kiedy podjąć próbę wyeliminowania leku – po sześciu, dziewięciu czy 12 miesiącach – pozostaje na tym etapie w gestii lekarza przepisującego lek.

Erenumab: zastosowanie praktyczne

Według informacji specjalistycznych leczenie powinni rozpoczynać lekarze mający doświadczenie w diagnostyce i leczeniu migreny. Regularne kontrole kontrolne są absolutnie konieczne (patrz powyżej), aby podjąć decyzję o kontynuacji leczenia. Zalecamy korzystanie z aplikacji na migrenę. Aplikacja pomaga m.in. w przestrzeganiu indywidualnych zasad leczenia bólu głowy, unikaniu powikłań w postaci bólów głowy spowodowanych nadużywaniem leków oraz udostępnia pozamedyczne możliwości leczenia, takie jak stopniowe rozluźnianie mięśni.

Około 50% pacjentów, u których występuje więcej niż 15 dni z bólem głowy w miesiącu przez co najmniej trzy miesiące, oprócz pierwotnej pierwotnej postaci bólu głowy, ma dodatkową przyczynę zwiększającą się częstotliwość dni z bólem głowy, czyli ból głowy spowodowany nadużywaniem leków (MÜK). W przeciwieństwie do sytuacji początkowej, większość osób dotkniętych chorobą wykazuje zmniejszenie liczby dni z bólem głowy w miesiącu po przerwie w przyjmowaniu leków oraz odnowioną reakcję na leki zapobiegawcze i doraźne. Dlatego niezbędna jest porada w tym zakresie oraz wiedza na temat powiązań i konsekwencji bólu głowy spowodowanego nadużywaniem leków (MÜK). Pacjenci z bólem głowy spowodowanym nadużywaniem leków (MOH) powinni zrobić odpowiednią przerwę w leczeniu przed rozpoczęciem leczenia erenumabem i zachęcać ich do przestrzegania zasady 10-20: leki przeciwbólowe i określone leki na migrenę należy stosować krócej niż 10 dni w miesiącu i co najmniej 20 dni w miesiącu. dni w miesiącu być całkowicie wolnym od ich przyjmowania.

Zastrzyki wykonuje się za pomocą automatycznego wstrzykiwacza w odstępach czterotygodniowych. Wielu pacjentów cierpiących na migrenę jest zaznajomionych z używaniem tego automatycznego wstrzykiwacza, ponieważ do podskórnego podawania sumatryptanu podskórnego używa się również niemal identycznego wstrzykiwacza. Natomiast pióro nie jest używane w ataku, gdy jest to konieczne. Przeciwnie, stosuje się go w stałych odstępach czterech tygodni (tj. 28 dni) w celach profilaktycznych, zgodnie z określonym planem leczenia. Immunoterapia jest bierną immunizacją. Przeciwciała nie są wytwarzane w organizmie człowieka, lecz w laboratorium jako w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG2 w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) przy użyciu technologii rekombinacji DNA. Z tego powodu dawkę należy regularnie powtarzać. Immunoterapia, czyli bierne „szczepienie” nie oznacza, że ​​choroba już nie występuje. Ryzyko przyszłych ataków jest zmniejszone. W okresie dawkowania erenumab jest eliminowany głównie na drodze nieswoistego szlaku metabolizmu białek, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 28 dni.

Erenumab podawany jest podskórnie przez samych pacjentów. Wstrzyknięcie można wykonać w brzuch, udo lub zewnętrzną część ramienia. Do każdego kolejnego wstrzyknięcia należy wybrać inne miejsce wstrzyknięcia. Nie należy wstrzykiwać leku w wrażliwe, zranione, zaczerwienione lub twarde obszary skóry. Wstrzykiwacz automatyczny jest przeznaczony do jednorazowego użytku. W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania erenumabu w czasie ciąży. Dlatego ważne jest zapewnienie odpowiedniej profilaktyki ciąży.

Lek należy przechowywać w lodówce w temperaturze 2-8 stopni Celsjusza i nie należy go zamrażać. Automatyczny wstrzykiwacz należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, chronić przed światłem. Jeżeli lek przechowywany jest w temperaturze pokojowej do 25 stopni Celsjusza, należy go zużyć w ciągu 14 dni lub wyrzucić. Przed użyciem roztwór należy obejrzeć wizualnie. Jeśli zawiera zmętnienie, płatki, cząstki lub żółte zabarwienie, nie wolno go stosować. Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, przed wstrzyknięciem należy wyjąć automatyczny wstrzykiwacz z lodówki i przechowywać go w temperaturze pokojowej przez co najmniej 30 minut, unikając wstrząsania i bezpośredniego światła słonecznego lub innych źródeł ciepła.

Powolne zwiększanie dawki ze względu na możliwe nietolerancje i skutki uboczne nie jest konieczne. Jeśli pojawi się odpowiedź, można spodziewać się szybkiego działania, początkowo w ciągu kilku dni. Nie należy spodziewać się skutków ubocznych stosowanych wcześniej leków zapobiegających migrenie, takich jak przyrost masy ciała, zmiany nastroju, zmęczenie, zmniejszenie napędu lub senność. Z dotychczas dostępnych danych wynika jednak, że nie należy zakładać, że nowa substancja czynna zatrzyma migrenę i że będzie można żyć tak, jak się chce. Około 70% pacjentów z migreną epizodyczną, u których wcześniej zawiodły inne próby leczenia, prawdopodobnie nie zareaguje na nowy mechanizm działania. Nie można jeszcze przewidzieć, kto znajdzie się wśród 30% respondentów.

Fremanezumab

Przeciwciało monoklonalne przeciwko CGRP, fremanezumab (Ajovy®), zostało również zarekomendowane do zatwierdzenia przez Komitet ds. Leków u Ludzi EMA w dniu 31 stycznia 2019 r. i zatwierdzone przez Komisję Europejską w kwietniu 2019 r.

Ajovy® różni się od Aimovig® i Emgality® między innymi częstotliwością stosowania: oprócz aplikacji miesięcznej dostępna jest aplikacja kwartalna.

W badaniach kluczowych fremanezumab badano łącznie u 2000 pacjentów. W badaniu III fazy Halo EM badano pacjentów z migreną epizodyczną, a w badaniu III fazy Halo CM oceniano pacjentów z migreną przewlekłą. W badaniu Halo CM porównano skuteczność fremanezumabu w dawce 225 mg w dawkach miesięcznych i fremanezumabu w dawce 675 mg w dawkach kwartalnych w porównaniu z placebo u 1130 pacjentów. Pacjenci cierpieli na migreny średnio przez 13,2 dni w miesiącu (grupa fremanezumabu co miesiąc), 12,8 dni w miesiącu (podawanie fremanezumabu co kwartał) i 13,3 dni z migreną w miesiącu (grupa placebo). W grupie pacjentów otrzymujących fremanezumab co kwartał początkowo podawano podskórnie 675 mg fremanezumabu. Po okresie 4 i 8 tygodni zastosowano dawki placebo. Pacjenci otrzymujący co miesiąc fremanezumab byli leczeni dawką początkową wynoszącą 675 mg fremanezumabu. Następnie w czwartym i ósmym tygodniu otrzymali 225 mg fremanezumabu. Główną miarą wyniku było zmniejszenie średniej liczby dni z bólem głowy w miesiącu. Dzień bólu głowy definiowano jako utrzymujący się co najmniej cztery godziny dyskomfortu dziennie lub stosując dziennie leki przeciw migrenie.

  • Najbardziej znaczące zmniejszenie zaobserwowano w grupie otrzymującej dawkę miesięczną. W tej grupie pacjenci mieli średnio o 4,6 dni mniej migreny w miesiącu. Dzięki tej metodzie stosowania 41% pacjentów osiągnęło zmniejszenie o połowę liczby dni bólu głowy w miesiącu.
  • Po podaniu fremanezumabu w odstępie trzech miesięcy zaobserwowano poprawę w zakresie miesięcznej liczby dni z migreną o 4,3 dnia. W tej grupie 38% pacjentów osiągnęło 50% redukcję dni z bólem głowy.
  • Dla porównania, w grupie placebo stwierdzono zmniejszenie liczby dni bólu głowy w miesiącu o zaledwie 2,5 dnia. 18% osób w grupie placebo wykazało zmniejszenie o połowę liczby dni bólu głowy w miesiącu.

Tekst dopuszczenia przewiduje stosowanie fremanezumabu (oraz erenumabu i galkanezumabu) u dorosłych pacjentów cierpiących na migreny przez co najmniej cztery dni w miesiącu.

Fremanezumab jest jedynym dostępnym dotychczas przeciwciałem, które wykazało znaczną skuteczność nawet przy podawaniu co kwartał w dawce 675 mg w trzykrotności miesięcznej dawki wynoszącej 225 mg

Przeciwciała są zatwierdzone do leczenia zapobiegawczego zarówno migreny epizodycznej, jak i przewlekłej. Fremanezumab jest jedynym dostępnym dotychczas przeciwciałem, które wykazało znaczną skuteczność nawet przy podawaniu co kwartał w dawce 675 mg w trzykrotności miesięcznej dawki wynoszącej 225 mg. Obecnie nie jest dostępna specjalna 3-miesięczna strzykawka, która umożliwiałaby pacjentowi otrzymanie odpowiedniej dawki 675 mg podczas tylko jednej aplikacji. Dlatego nawet po trzech miesiącach stosowania pacjenci muszą obecnie zastosować trzy zastrzyki, choć jednocześnie.

Najczęstszym niepożądanym działaniem niepożądanym był ból w miejscu wstrzyknięcia. Nie różniły się one istotnie pomiędzy grupą leczoną fremanezumabem i placebo.

Stosując go w celu zapobiegania migrenom, należy wziąć pod uwagę kilka podstawowych cech:

  • Przeciwciała monoklonalne są drogimi lekami. Obecnie nie ma badań porównawczych nad wcześniejszymi, opartymi na wytycznych, zapobiegawczymi lekami na migrenę. Jeśli porównasz dane dotyczące skuteczności z poprzednimi składnikami aktywnymi, średnie wartości nie wykazują żadnej szczególnej wyższości pod względem skuteczności. Szczególna dodatkowa korzyść polega na tym, że pacjenci, którzy nie zareagowali na wcześniej dostępne leki, mieli przeciwwskazania lub nie tolerowali ich, nadal mogą osiągnąć skuteczność stosując przeciwciała monoklonalne. Ze względu na opłacalność nowe możliwości leczenia będą zatem musiały być stosowane u pacjentów, u których poprzednia profilaktyka migreny oparta na wytycznych nie była pomocna.
  • Przeciwciało monoklonalne należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego za pomocą automatycznego wstrzykiwacza.
  • Przeciwciało monoklonalne ma bardzo długi czas działania, a okres półtrwania wynosi około czterech tygodni. Oznacza to, że po miesiącu około 50% substancji czynnej nadal krąży w krwiobiegu i jest aktywne. Ponieważ jest to bardzo nowa klasa leków, nie można jeszcze z całą pewnością ocenić długoterminowych skutków długotrwałego stosowania.
  • Immunoterapia w leczeniu zapobiegawczym migreny nie jest „ostatecznym lekarstwem” na migrenę. Tylko około 30% pacjentów, którzy nie zareagowali odpowiednio na poprzednie środki leczenia zapobiegawczego, może spodziewać się zmniejszenia liczby napadów migreny o 50% lub więcej. Jest mało prawdopodobne, aby działanie to wystąpiło u 70% leczonych pacjentów. Większość pacjentów, którzy osiągnęli tę skuteczność, nadal będzie doświadczać ataków migreny wymagających doraźnego leczenia farmakologicznego.

Galkanezumab

Po wprowadzeniu erenumabu (Aimovig®) od 1 listopada 2018 r., od 1 kwietnia 2019 r. w Niemczech dostępne będzie również przeciwciało monoklonalne galkanezumab (Emgality®) stosowane w profilaktyce migreny. Galkanezumab został zarejestrowany w UE od listopada 2018 r. Zatwierdzony w celu zapobiegania migrenom u dorosłych cierpiących na ataki migreny przez co najmniej cztery dni w miesiącu. Galkanezumab został zatwierdzony do stosowania w profilaktyce migreny u dorosłych, u których ataki migreny występują co najmniej cztery dni w miesiącu.

Galkanezumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym. W przeciwieństwie do erenumabu, galkanezumab i fremanezumab nie działają pośrednio poprzez hamowanie receptora CGRP. Neutralizują bezpośrednio przekaźnik CGRP.

Na początku leczenia podaje się tzw. dawkę nasycającą 240 mg. Następnie co miesiąc podaje się kolejny zastrzyk w dawce 120 mg.

Podobnie jak erenumab, galkanezumab jest podawany przez pacjenta we wstrzyknięciu podskórnym za pomocą automatycznego wstrzykiwacza. Początkowo podaje się tzw. dawkę nasycającą 240 mg. Następnie co miesiąc podaje się kolejny zastrzyk w dawce 120 mg.

Galkanezumab oceniano w trzech dużych badaniach III fazy: Evolve 1, Evolve 2 i Regain.

Głównym wnioskiem z badania Evolve 1 z udziałem 858 pacjentów było to, że 62,3% pacjentów było w stanie zmniejszyć o połowę liczbę dni, w których występował ból głowy w miesiącu o co najmniej 50%. Po podaniu placebo (preparat pozorowany) efekt ten uzyskano u 38,6% pacjentów.

W badaniu Evolve 2, w którym wzięło udział 915 pacjentów, u 59,3% pacjentów leczonych galkanezumabem liczba dni występowania bólu głowy w miesiącu zmniejszyła się o połowę dzięki galkanezumabowi. Podanie placebo spowodowało zmniejszenie o połowę liczby dni z bólem głowy w miesiącu u 36%. U pacjentów, którzy otrzymywali 120 mg galkanezumabu, objawy migreny występowały średnio o 4,3 dni mniej w miesiącu, a u pacjentów, którzy otrzymywali placebo, liczba dni w miesiącu była mniejsza o 2,3. Wartość wyjściowa w grupie leczonej galkanezumabem wynosiła 9,1 dni z migreną w miesiącu, a w grupie placebo 9,2 dni z migreną w miesiącu.

W badaniu Regain uczestniczyli pacjenci cierpiący na przewlekłe migreny. W przypadku stosowania galkanezumabu liczba miesięcznych dni bólu głowy zmniejszyła się o 4,8 dnia z 19,4 dnia. W przypadku leczenia placebo, liczba dni bólu głowy w miesiącu zmniejszyła się o 2,7 dnia, począwszy od 19,6 dnia przed rozpoczęciem leczenia.

Tolerancja galkanezumabu była podobna do tolerancji placebo.

Lek Emgality® dostarczany jest w postaci gotowego wstrzykiwacza. Każde opakowanie zawiera dwa lub trzy automatyczne wstrzykiwacze. Pacjenci mogą używać tego automatycznego wstrzykiwacza do samodzielnego wstrzykiwania leku pod skórę. Lek można podawać pod skórę na brzuchu, udzie, ramieniu lub w okolicy pośladka.

Procedura AMNOG, istotna z punktu widzenia zastosowania klinicznego w przypadku przeciwciał monoklonalnych galkanezumabu (Emgality®) i fremanezumabu (Ajovy®), które zostały zatwierdzone w 2019 r., nie została jeszcze ukończona na końcu manuskryptu.

Na podstawie pozytywnej oceny korzyści uzgodniono również ogólnokrajową specjalną praktykę dla Emgality®. Ta ogólnokrajowa specjalność praktyki obowiązuje od 1 kwietnia 2020 r., ale tylko dla tej grupy pacjentów, dla której zdecydowano się na istotne świadczenie dodatkowe.

19 września 2019 r. G-BA stwierdziło znaczną dodatkową korzyść dla Emgality®. Dotyczy to pacjentów, którzy nie reagują na żadną z poniższych terapii lub klas leków, którzy są dla nich nieodpowiedni lub nie tolerują ich: metoprolol/propranolol, flunaryzyna, topiramat, amitryptylina, kwas walproinowy, toksyna Clostridium botulinum typu A (np. przewlekłe migreny).

Przeciwciała monoklonalne CGRP: możliwości i ograniczenia

Jaka jest dodatkowa korzyść w porównaniu do poprzednich terapii?

O tym, czy nowy lek jest lepszy od poprzednich, można przekonać się porównując jego skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo. Aby porównać skuteczność leków w profilaktyce migreny, w badaniach zwykle stosuje się zmniejszenie liczby dni z migreną w miesiącu. Jeśli jednak porównać średnie wartości różnych składników aktywnych z podaniem placebo, następuje jedynie redukcja o jeden do czterech dni w miesiącu. Na początku brzmi to otrzeźwiająco – szczególnie w przypadku pacjentów, którzy doświadczają 15 lub więcej dni z migreną w miesiącu. Są to jednak wartości średnie, które służą wyłącznie do zbadania statystycznej wyższości substancji nad placebo. W obliczeniach uwzględniono zarówno pacjentów, którzy bardzo dobrze reagują na leczenie, jak i tych, u których w ogóle nie działa. Badania nad skutecznością przeciwciał CGRP wykazują obecnie skuteczność podobną do składników aktywnych zatwierdzonych wcześniej do profilaktyki migreny. Zmniejszenie liczby dni z migreną w miesiącu wynosi około jednego do trzech dni z migreną. Przeciętnie przeciwciała CGRP nie wykazują lepszej skuteczności niż wcześniej zatwierdzone leki. Dlatego też, jeśli chodzi o skuteczność, nie udowodniono dodatkowych korzyści dla pacjentów, którzy już zareagowali na poprzednią profilaktykę. Ustalił to również Wspólny Komitet Federalny (G-BA). Sytuacja wygląda jednak inaczej, jeśli pacjenci nie reagują na dotychczasowy lek, nie tolerują go lub mają przeciwwskazania. Oznacza to, że leków nie można przyjmować np. z powodu innych chorób.

Jak przeciwciała CGRP działają u tych pacjentów?

W tej sytuacji przeciwciała CGRP mogą działać u około jednej trzeciej pacjentów. W związku z tym G-BA stwierdziło znaczną dodatkową korzyść ze stosowania przeciwciał CGRP u dorosłych pacjentów z co najmniej czterema dniami z migreną w miesiącu, u których standardowa profilaktyka była nieskuteczna, nietolerowana lub przeciwwskazana. Przeciwciała CGRP mają dalsze szczególne cechy: powolne dawkowanie nie jest konieczne. Można spodziewać się szybkiego efektu – dla wielu pacjentów jest to ważne i sprzyja przestrzeganiu terapii.

Którzy pacjenci z tej grupy, u których dotychczasowe leki nie pomogły, zareagują na nowe przeciwciała?

Nie da się indywidualnie przewidzieć, którzy pacjenci zareagują na leczenie, u których standardowa profilaktyka była wcześniej nieskuteczna, nietolerowana lub przeciwwskazana. Każdy z tych pacjentów ma taką samą, około 30% szansę na zmniejszenie liczby dni migrenowych. Jednocześnie oznacza to również, że przeciwciała nie reagują u około 70% pacjentów. Dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie powodzenia terapii. Jeśli po trzech miesiącach nie uzyska się znaczącego efektu, leczenia nie należy kontynuować. Do monitorowania terapii i postępu można również używać cyfrowych aplikacji pielęgnacyjnych, takich jak aplikacja na migrenę.

Czy ma sens przełączanie pomiędzy przeciwciałami CGRP, jeśli to pierwsze nie wykazało żadnej skuteczności?

Do tej pory nie przeprowadzono kontrolowanych badań, które wykazałyby, że zmiana leku może być skuteczna, jeśli inne przeciwciało nie zadziałało. Praktycznie nie ma znaczącej różnicy pomiędzy trzema przeciwciałami pod względem ich skuteczności w porównaniu z placebo, nadal brakuje bezpośrednich porównań.

Jak jest to tolerowane w codziennej praktyce klinicznej?

Częste działania niepożądane obejmują reakcje nadwrażliwości, takie jak wysypka, obrzęk i obrzęk w okolicy miejsca wstrzyknięcia, swędzenie lub skurcze mięśni. Z drugiej strony skutki uboczne takie jak przyrost masy ciała, zmiany nastroju, zmęczenie, deficyty poznawcze czy zawroty głowy zwykle nie występują podczas stosowania przeciwciał CGRP. Według aktualnej wiedzy są one dobrze tolerowane.

Czy dzięki nowym lekom pacjenci mogą całkowicie pozbyć się migreny?

Wielu pacjentów ma nadzieję, że dzięki specjalnemu leczeniu uda im się raz na zawsze zatrzymać migreny i żyć tak, jak chcą. To jednak złudzenie – pokazują to liczby, które opisałem. Zabiegi pomagają zmniejszyć niektóre ataki. Przeciwciała mogą wpływać jedynie na mechanizmy wywołujące migrenę. Osoby dotknięte tą chorobą muszą koniecznie dostosować swoje życie do swojej szczególnej tolerancji na ryzyko napadów migreny. Nawet w przypadku stosowania przeciwciał niezbędna jest rozległa wiedza na temat obrazu klinicznego i specyficzna profilaktyka poprzez dostosowany styl życia.

Czy przeciwciała CGRP działają również na inne rodzaje bólów głowy?

W UE przeciwciała CGRP zostały dotychczas zatwierdzone wyłącznie do stosowania w zapobiegawczym leczeniu migreny. Udowodniono także, że przeciwciało galkanezumab skutecznie zapobiega epizodycznym klasterowym bólom głowy – zostało już dopuszczone do tego celu w USA. Europejski organ regulacyjny nie obiecał zatwierdzenia tego wniosku. Nie ma zgody na stosowanie w bólach głowy spowodowanych nadużywaniem leków. Dlatego też przed zastosowaniem przeciwciał tę formę bólu głowy należy leczyć poprzez przerwę w przyjmowaniu leków.

Czy przeciwciała CGRP można stosować także u dzieci?

Dotychczas nie ma danych z badań kontrolowanych dotyczących dzieci i młodzieży. Obecnie prowadzone są odpowiednie badania. Czas pokaże, czy przeciwciała będą skuteczne także u tych młodych pacjentów.

Jak długo pacjenci muszą stosować przeciwciała CGRP? Na całe życie, czy można w pewnym momencie przestać ich używać?

Skuteczna terapia ma różne parametry docelowe, których specyfikację podano w wytycznych DGN (Niemieckie Towarzystwo Neurologiczne). Terapia jest zatem skuteczna, jeśli nastąpi zmniejszenie średniej liczby miesięcznych dni bólu głowy o co najmniej 50 procent w porównaniu z poprzednim leczeniem przez okres co najmniej trzech miesięcy lub jeśli nastąpi znaczna poprawa objawów bólu głowy. Jeśli pacjent osiągnie te parametry skuteczności, po około dziewięciu do dwunastu miesiącach może przystąpić do próby odstawienia, aby sprawdzić, czy terapia jest nadal konieczna. Podejście to jest zalecane w wytycznych DGN. Nie określa tego jednak informacja specjalistyczna, uchwała G-BA ani przepisy dotyczące ogólnokrajowej specyfiki praktyki.