Zapobieganie atakom – Klinika Leczenia Bólu w Kiel

Profilaktyka lekowa

Celem profilaktyki lekowej jest całkowite ustąpienie napadów w jak najkrótszym czasie. Klinicznie skuteczne środki profilaktyczne można podzielić na dwie grupy. Pierwsza grupa obejmuje substancje o szybkim i niezawodnym początku działania, które jednak nie nadają się lub nadają się tylko w ograniczonym stopniu do długotrwałej terapii. Do tej grupy należą kortykosteroidy, doustne tryptany i winian ergotaminy. Jeśli u pacjenta z epizodycznymi klasterowymi bólami głowy występowały w przeszłości stosunkowo krótkie okresy aktywności klasterowej, tj. trwające maksymalnie cztery tygodnie, uzasadnione byłoby zastosowanie profilaktyczne wyłącznie jednej z tych substancji.

Substancje szybko działające do krótkotrwałego stosowania (ewentualnie w połączeniu z substancją do długotrwałego stosowania)

Leczenie profilaktyczne jest głównym celem terapii klasterowych bólów głowy. Dostępnych jest wiele różnych strategii. Konieczne jest dokładne badanie wstępne. Klasterowych bólów głowy nigdy nie należy leczyć samodzielnie.

Pierwszy wybór

Prednizolon (dawka początkowa 100 mg doustnie, zmniejszana o 20 mg w odstępach 3-dniowych, alternatywnie 500–1000 mg dożylnie przez 3 dni na początku)

Drugi wybór

Winian ergotaminy (2 mg wieczorem w przypadku ataków nocnych, w przeciwnym razie 2 x 2 mg)
Naratryptan (2,5 mg wieczorem w przypadku ataków nocnych, w przeciwnym razie 2 x 2,5 mg)

Leczenie zapobiegawcze przez dłuższy okres

Jeśli jednak występują przewlekłe klasterowe bóle głowy lub okresy klasterowe, które zazwyczaj trwają dłużej niż cztery tygodnie, należy zastosować dodatkowe leki odpowiednie do długotrwałej, a nawet ciągłej terapii. Do tej grupy leków należą werapamil, lit, kwas walproinowy, a wcześniej metysergid. Opóźniony początek działania, trwający około dwóch tygodni w fazie zwiększania dawki, typowy dla wszystkich tych substancji, można łatwo złagodzić poprzez jednoczesne stosowanie krótko działającego leku profilaktycznego. Według otwartych serii przypadków, gabapentyna i topiramat również mogą być skuteczne. Jednak bogate doświadczenie praktyczne wskazuje obecnie, że skuteczność tych substancji jest mniej prawdopodobna.

Leczenie profilaktyczne jest kluczowym elementem terapii klasterowego bólu głowy. Dostępnych jest wiele strategii. Konieczne jest przeprowadzenie dokładnych badań wstępnych.

Planowanie profilaktyki lekowej

– Ze względu na dużą częstotliwość ataków w okresie aktywnej fazy klasterowej, zasadą jest, że na ogół wskazane jest leczenie profilaktyczne.

Celem jest szybkie powstrzymanie kolejnych ataków klastrowych i utrzymanie ciągłej odporności na ataki.

– W leczeniu klasterowego bólu głowy celem jest zahamowanie kolejnych ataków w ciągu 24 godzin, jeśli to możliwe. Różni się to od profilaktycznego leczenia migreny, gdzie zazwyczaj obserwuje się okres od czterech do ośmiu tygodni w celu oceny skuteczności.

Wybór profilaktyki zależy od tego, czy jest ona epizodyczna, czy

– przewlekły ból głowy klasterowy

Nowo zdiagnozowane bóle głowy typu klasterowego w pierwszym roku leczenia leczy się tak samo jak epizodyczne bóle głowy typu klasterowego.

W profilaktyce klasterowych bólów głowy stosuje się różne substancje. W przypadku wielu z nich, a tym bardziej ich dawek, skuteczność opiera się bardziej na dowodach empirycznych niż na badaniach naukowych. Oprócz skuteczności, wybór substancji koncentruje się na tolerancji, czasie stosowania, łatwości podawania oraz kompatybilności z lekami doraźnymi. Wymieniono substancje stosowane od dawna oraz te wprowadzone w ostatnich latach, wraz z ich zaletami i wadami.

Substancje te można podzielić na leki pierwszego, drugiego i trzeciego rzutu. Jeśli napady ustąpią w wyniku terapii profilaktycznej, leczenie należy kontynuować przez co najmniej sześć tygodni po ostatnim ataku. Jednak przerwanie leczenia zależy od indywidualnego przebiegu choroby. Jeśli klasterowe bóle głowy nawróciły podczas poprzednich prób odstawienia leku, należy rozważyć kontynuację profilaktyki przez dłuższy czas.

Tabela 1. Leki stosowane w profilaktyce epizodycznych i przewlekłych bólów głowy typu klasterowego

	Krótkotrwała profilaktyka epizodycznych bólów głowy	Długotrwała profilaktyka przewlekłego bólu głowy
1. wybór	Werapamil, Ergotamina (o stałym schemacie dawkowania), Tryptany (o stałym schemacie dawkowania), Kortykosteroidy , Lit	Werapamil litowy
2. wybór	Metysergid Walproinian Topiramat Melatonina	Metysergid Walproinian Pizotifen Kapsaicyna Topiramat Gabapentyna Melatonina

Lek profilaktyczny
: winian ergotaminy

Winian ergotaminy pozostaje lekiem pierwszego rzutu w profilaktyce epizodycznych klasterowych bólów głowy. Jego skuteczność została po raz pierwszy opisana przez Ekboma w 1947 roku. Można spodziewać się ponad 70% skuteczności, co oznacza przerwanie aktywnych okresów klasterowych. W przypadku przeciwwskazań do stosowania tej substancji wazoaktywnej, działania niepożądane są na ogół wyjątkowo łagodne.

– Winian ergotaminy podaje się doustnie lub w postaci czopków w dawce 3–4 mg na dobę, w 2 dawkach podzielonych.

– U niektórych pacjentów mogą początkowo wystąpić nudności lub wymioty. W takim przypadku można dodatkowo podać 20 kropli metoklopramidu trzy razy dziennie przez pierwsze trzy dni

– Jeżeli napady klasterowe występują wyłącznie w nocy, wystarczające może okazać się zastosowanie czopka zawierającego 2 mg ergotaminy na noc.

– W przypadku ataków nocnych, w warunkach szpitalnych, domięśniowe wstrzyknięcie 0,25–0,5 mg ergotaminy przed snem może zapobiec wystąpieniu nocnego ataku klasterowego.

– Podczas podróży samolotem zażycie 2 mg ergotaminy może zapobiec wystąpieniu ataków klasterowych w trakcie lotu.

– Przeciwwskazane jest łączenie z DHE, metysergidem lub tryptanem.

Okres leczenia powinien być ograniczony do maksymalnie czterech tygodni. Nie oczekuje się efektu odbicia. Jeśli po zaprzestaniu podawania ergotaminy wystąpi kolejny okres aktywnego klastera, leczenie można kontynuować.

Ponieważ leczenie epizodycznego klasterowego bólu głowy jest ograniczone czasowo, długotrwałe skutki stosowania ergotaminy, a zwłaszcza zatrucie sporyszem, nie stanowią problemu. Należy jednak ściśle ograniczyć czas trwania leczenia i dawkę oraz uważnie monitorować przebieg choroby.

Jeżeli winian ergotaminy jest stosowany w profilaktyce bólów głowy typu klasterowego, nie wolno jednocześnie stosować sumatryptanu w leczeniu ataków.

Tryptany

Możliwą alternatywą dla alkaloidów sporyszu jest stosowanie naratryptanu w dawce 2 × 2,5 mg na dobę lub innych tryptanów. Tę opcję należy również rozważyć jako terapię wspomagającą, jeśli wysokie dawki werapamilu o przedłużonym uwalnianiu nie zatrzymują w wystarczającym stopniu fazy klasterowej. Naratryptan może być preferowany ze względu na swoją tolerancję i długi okres półtrwania. Alternatywnie można zastosować inny tryptan. Skuteczność należy oceniać indywidualnie. Brak badań kontrolowanych dotyczących tego podejścia terapeutycznego.

W odniesieniu do przepisanego schematu leczenia i stałej kwoty refundacji w ramach ustawowego ubezpieczenia zdrowotnego, można również stosować sumatryptan w dawce 50–100 mg. Ze względu na krótszy okres półtrwania, może być konieczne podawanie leku w odstępach 6–8 godzin, np. sumatryptan 3 × 50 mg/dobę. Zaletą stosowania sumatryptanu w profilaktyce jest to, że podawanie podskórne może być również stosowane w leczeniu napadów.

Czas trwania leczenia agonistami receptora 5-HT, zgodnie ze stałym schematem dawkowania, powinien być ograniczony do jednego tygodnia. Ponieważ leki te działają zapobiegawczo niemal natychmiast, w ciągu kilku godzin, są one szczególnie odpowiednie do rozpoczynania leczenia w celu uzyskania szybkiej skuteczności. Napady zazwyczaj ustępują w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.

Początkowe podanie agonistów 5-HT może w szczególności przedłużyć czas do rozpoczęcia działania leków profilaktycznych stosowanych długotrwale, takich jak werapamil lub lit

Dihydroergotamina

Dożylna dihydroergotamina (DHE) podawana według ustalonego schematu przez trzy dni w warunkach szpitalnych może być skuteczna zarówno w leczeniu epizodycznych, jak i przewlekłych klasterowych bólów głowy. Stosowane są różne schematy leczenia. Początkowa dawka testowa wynosi 0,33 mg DHE plus 5 mg metoklopramidu dożylnie. Kolejna dawka 0,5 mg DHE plus 5 mg metoklopramidu dożylnie jest podawana co sześć godzin przez 48 do 72 godzin. Pozwala to na przerwanie fazy klasterowej i umożliwienie jednoczesnego rozpoczęcia długotrwałego leczenia profilaktycznego.

Werapamil

Werapamil należy do grupy blokerów kanału wapniowego i ze względu na dobrą tolerancję jest szczególnie odpowiedni do długotrwałej terapii przewlekłych klasterowych bólów głowy. Jego skuteczność w leczeniu klasterowych bólów głowy została po raz pierwszy opisana przez Meyera i Hardenberga (1983). Jednak werapamil często nie przerywa całkowicie aktywnej fazy klasterowych bólów głowy. Badania wykazały poprawę o ponad 75% parametrów klasterowych bólów głowy u 69% pacjentów. Werapamil i lit wykazują podobną skuteczność. Jednak werapamil jest lepiej tolerowany i działa szybciej.

– Aby utrzymać stałe stężenie leku w surowicy, należy stosować wyłącznie preparaty o opóźnionym uwalnianiu, których czas działania wynosi 12 godzin.

– Pozwalają one również na utrzymanie odpowiedniego stężenia w surowicy, szczególnie w nocy.

– Dawkowanie rozpoczyna się od 2 × 120 mg na dobę (np. Isoptin KHK 2 × 1), dawka średnia wynosi 2 × 240 mg (np. Isoptin RR 2 × 1).

W zależności od skuteczności terapii, dawkę można zwiększyć nawet do 1200 mg (!) na dobę w warunkach szpitalnych w wyspecjalizowanych ośrodkach. Ze względu na dobrą tolerancję i kompatybilność z terapiami doraźnymi, takimi jak tlenoterapia czy sumatryptan, werapamil jest uważany za lek pierwszego rzutu.

Ponieważ werapamil jest zazwyczaj skuteczny dopiero po tygodniu, w celu szybkiego ustania napadów można zastosować początkową trzydniową terapię pulsacyjną dużymi dawkami kortykosteroidów (np. metyloprednizolon 1000 mg dożylnie) w połączeniu z ochroną żołądka (np. pantoprazol 40 mg).

– Dodatkowo lub alternatywnie, aby skrócić czas oczekiwania na rozpoczęcie działania werapamilu, można podawać winian ergotaminy (np. ergotaminę 2 × 1–2 mg) lub tryptan (np. naratryptan 2 × 2,5 mg) według stałego schematu przez jeden tydzień.

– Dostosowanie powinno być przeprowadzone przez doświadczone ośrodki, w miarę możliwości w warunkach szpitalnych, zwłaszcza w przypadku początkowego dostosowania do tlenoterapii, początkowej diagnozy przypadku nietypowego, niepowodzenia dwóch substancji profilaktycznych i ograniczeń w stosowaniu.

Postępowanie w terapii wysokodawkowej preparatem opóźniającym werapamil w klasterowych bólach głowy

Maksymalna zatwierdzona dzienna dawka werapamilu we wskazaniach nadciśnienie i choroba niedokrwienna serca wynosi 480 mg. W neurologii dawkę tę należy w indywidualnych przypadkach przekraczać w celu zapobiegania klasterowym bólom głowy. Konieczne mogą być dawki od 240 mg do 960 mg/dobę, a w indywidualnych przypadkach nawet większe. Nieuwolniony werapamil prowadzi do wahań i luk w stężeniu w osoczu, a nieopóźniony werapamil zmniejsza skuteczność. Ponadto poziom werapamilu spada w nocy, jeśli jest podawany bez opóźnienia. Ryzyko ataków jest szczególnie wysokie w pierwszych godzinach dnia. Dlatego standardowo należy stosować wyłącznie werapamil o przedłużonym uwalnianiu.

– Podobnie jak w przypadku wskazań kardiologicznych, leczenie pacjentów z klasterowymi bólami głowy rozpoczyna się od dawki 240 mg/dobę (werapamil retard 2 × 120 mg w odstępach 12-godzinnych). W przypadku bardzo silnych i częstych ataków leczenie można również rozpocząć bezpośrednio od werapamilu retard 2 × 240 mg.

– W pierwszym tygodniu, do momentu wystąpienia efektów leczenia, można podawać winian ergotaminy (np. ergotaminę 2 × 1–2 mg) lub tryptan (np. naratryptan 2 × 2,5 mg) według ustalonego schematu, bądź też można stosować leczenie kortykosteroidami jako leczenie towarzyszące.

– Jeśli ataki nawracają po odstawieniu leku towarzyszącego, można podawać Verapamil retard 2 × 240 mg w odstępach 12-godzinnych, a w razie konieczności stopniowo zwiększać dawkę co 3 do 7 dni, aż do dawki 960 mg.

– Należy zwrócić uwagę na działania niepożądane, takie jak zaburzenia przewodzenia, zaparcia, obrzęki i zaczerwienienie twarzy.

– U wszystkich pacjentów przyjmujących werapamil należy wykonać podstawowe badanie EKG i ocenić odstęp PQ.

Jest to standardowa procedura u pacjentów z chorobami serca i nadciśnieniem tętniczym. Jeśli u pacjentów z klasterowymi bólami głowy nie wykonano niedawno EKG, należy je wykonać przed rozpoczęciem terapii werapamilem.

– Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (PQ > 0,20 s) nie jest przeciwwskazaniem, ale ogranicza jego stosowanie. Werapamilu nie należy przepisywać przy czasie PQ wynoszącym około 0,25 s lub dłuższym, a już na pewno nie przy czasie PQ wynoszącym 0,30 s lub dłuższym.

Przeciwwskazaniem jest każdy blok przedsionkowo-komorowy wyższego stopnia od II, podobnie jak podejrzenie niewydolności serca.

– Jeśli istnieją ścisłe wskazania do stosowania werapamilu w bólach głowy klasterowych z blokiem przedsionkowo-komorowym I°, należy wykonać kontrolne EKG po raz pierwszy po 1–2 tygodniach, a następnie po każdym zwiększeniu dawki 1–2 tygodnie.

– W przypadku nasilenia bloku przedsionkowo-komorowego należy przerwać stosowanie werapamilu. Jeśli blok przedsionkowo-komorowy pozostaje bez zmian, badania kontrolne należy wykonywać co 6 miesięcy. Zalecana jest interdyscyplinarna współpraca z kardiologiem w celu monitorowania przebiegu leczenia. Nie wolno jednocześnie podawać beta-blokerów.

– Nie odnotowano żadnych zgonów związanych ze stosowaniem werapamilu w zapobieganiu klasterowym bólom głowy. Nie są również znane żadne skutki embriotoksyczne.

Stosowanie werapamilu w zapobieganiu klasterowemu bólowi głowy może być ograniczone ze względu na kardiologiczne działania niepożądane. Francuska grupa robocza zbadała bezpieczeństwo kardiologiczne stosowania dużych dawek werapamilu w leczeniu klasterowego bólu głowy. Dawki przekraczały 720 mg na dzień. Spośród 200 pacjentów 29 (14,8%) stosowało dawki 877 ± 227 mg na dobę. Zmiany w EKG stwierdzono u 38% (11/29). U siedmiu pacjentów (24%) bradykardia była łagodnym zdarzeniem niepożądanym, a u 4 pacjentów (14%) występowały zaburzenia rytmu, które sklasyfikowano jako poważne zdarzenia niepożądane. Pacjenci, u których wystąpiły zmiany w EKG, wymagali większych dawek (1003 ± 295 mg na dobę w porównaniu z 800 ± 143 mg na dobę). Łagodne lub ciężkie działania niepożądane były niezależne od poziomu dawkowania. U około trzech czwartych pacjentów objawy niepożądane ze strony serca wystąpiły z dużym opóźnieniem, a opisane objawy pojawiły się po ponad 2 latach. Wyniki wskazują, że pacjenci otrzymujący terapię dużymi dawkami werapamilu muszą być poddawani regularnemu i dokładnemu monitorowaniu pracy serca, a także wymagają szczegółowej obserwacji i długoterminowego monitorowania powodzenia leczenia.

lit

Skuteczność kliniczna została wykazana w licznych otwartych, niekontrolowanych badaniach. Terapia została wprowadzona przez Ekboma w 1974 roku. Uzasadnieniem był okresowy, cykliczny przebieg bólu głowy, podobny do cyklicznych zaburzeń w psychiatrii. Można oczekiwać poprawy nawet u 78% leczonych pacjentów. Zakłada się, że w przewlekłym klasterowym bólu głowy można osiągnąć większą skuteczność niż w epizodycznym klasterowym bólu głowy. Szczególnie interesujący jest fakt, że po leczeniu litem postać przewlekła może powrócić do postaci epizodycznej z okresami bezobjawowymi. Mechanizm działania litu w leczeniu klasterowego bólu głowy nie jest w pełni poznany. Badania porównawcze litu i werapamilu pokazują, że obie substancje wykazują w dużej mierze podobne wskaźniki skuteczności.

Werapamil jest lepszy od litu pod względem działań niepożądanych. Ponadto werapamil wykazuje szybszy początek działania. Lit może również przynieść znaczną poprawę w pierwszym tygodniu terapii. W terapii długoterminowej przebieg przewlekły może ulec remisji i przejść w przebieg epizodyczny. Podczas długotrwałego leczenia może wystąpić oporność na leczenie. Lit należy rozważyć jako terapię drugiego rzutu. Możliwe jest leczenie skojarzone z werapamilem.

Lit jest szczególnie znany ze swojego zastosowania w profilaktyce choroby afektywnej dwubiegunowej. Ze względu na wąskie okno terapeutyczne litu, rozpoczęcie leczenia powinien przeprowadzić neurolog z doświadczeniem w tej formie terapii. Lit jest jedynym lekiem zatwierdzonym do profilaktyki klasterowych bólów głowy.

– Zwykle wymagana dawka wynosi 2 × 400 mg litu, co odpowiada ilości 2 × 10,8 mmol litu.

– Terapię rozpoczyna się od jednej tabletki 400 mg dziennie rano, począwszy od pierwszych trzech dni. Od czwartego dnia dawkę zwiększa się do dwóch tabletek 400 mg dziennie.

Podczas terapii należy monitorować stężenie leku w surowicy. Stężenie leku w surowicy należy oznaczać rano na czczo, przed przyjęciem porannej dawki.

Należy zachować 12-godzinny odstęp między ostatnią a kolejną dawką. Zakres terapeutyczny wynosi od 0,7 mmol/l do 1 mmol/l w surowicy.

Okno terapeutyczne jest wąskie. Działania niepożądane obejmują osłabienie, nudności, pragnienie, drżenie, zaburzenia mowy i zaburzenia widzenia. Przedawkowanie objawia się nudnościami, wymiotami, utratą apetytu, biegunką, splątaniem, ataksją, pozapiramidowymi zaburzeniami motorycznymi i drgawkami. Podczas długotrwałej terapii mogą wystąpić niedoczynność tarczycy, wielomocz (moczówka prosta) i leukocytoza.

– Na początku i w trakcie terapii należy kontrolować czynność nerek i tarczycy.

– Przeciwwskazane jest dodatkowe podawanie NLPZ, leków moczopędnych i karbamazepiny.

Metysergid

Metysergid należy do skutecznych leków profilaktycznych w leczeniu epizodycznego klasterowego bólu głowy. Jego skuteczność została po raz pierwszy opisana przez Sicuteriego w 1959 roku. Substancją czynną jest alkaloid sporyszu o działaniu antagonistycznym wobec receptorów 5-HT2A, 5-HT2B i 5-HT2C, a także agonistycznym wobec receptorów 5-HT1B i 5-HT1D. Chociaż metysergid jest często stosowany bardzo ostrożnie w migrenie, ponieważ długotrwałe stosowanie może wiązać się z ryzykiem potencjalnego zwłóknienia zaotrzewnowego, problem ten jest mniej istotny w epizodycznym klasterowym bólu głowy ze względu na ograniczony czas trwania leczenia. Skuteczności leczenia można oczekiwać u około 73% pacjentów przy dawkach 3–12 mg/dobę. Podobnie jak w przypadku profilaktycznej terapii ergotaminą, stosowanie metysergidu może również tracić skuteczność w okresach nawracających aktywnych klasterów bólu głowy. Jednak wyniki badań są niespójne. Analizy retrospektywne wykazały skuteczność jedynie w około 25% przypadków.

Dawkę można stopniowo zwiększać, aż do osiągnięcia wystarczającego efektu klinicznego. Leczenie rozpoczyna się od dawki 3 × 1 mg metysergidu na dobę i w razie dobrej tolerancji zwiększa się ją do maksymalnie 3 × 4 mg na dobę.

Do częstych działań niepożądanych należą nudności, wymioty, zawroty głowy, skurcze, ból brzucha i obrzęk. Należy monitorować działanie obkurczające naczynia krwionośne.

Reakcje włóknieniowe (zaotrzewnowe, płucne, opłucnowe i sercowe) występują rzadko podczas długotrwałej terapii, ale mogą wystąpić. Dlatego lek ten jest odpowiedni w leczeniu epizodycznych klasterowych bólów głowy, trwających krócej niż trzy miesiące. Podczas długotrwałego stosowania, co sześć miesięcy należy robić czterotygodniową przerwę. Na początku przerwy dawkę można stopniowo zmniejszać, aby uniknąć nagłego nawrotu ataków.

– W trakcie długotrwałej terapii należy corocznie wykonywać regularne badania kontrolne w celu wykrycia zwłóknienia trzewnego i powikłań naczyniowych, w tym osłuchiwanie serca, echokardiografię, prześwietlenie klatki piersiowej, rezonans magnetyczny jamy brzusznej, a także badania laboratoryjne i badania nerek.

Przeciwwskazania obejmują: ciąża, choroby naczyniowe, nadciśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie tkanki łącznej, wrzody żołądka, choroby wątroby i nerek.

Działania niepożądane mogą obejmować nudności, bóle mięśni, parestezje, ból głowy i obrzęk stóp w pojedynczych przypadkach. Niekontrolowane, długotrwałe stosowanie może prowadzić do powikłań zwłóknieniowych w różnych częściach ciała.

Z tego powodu profilaktyczne leczenie metysergidem powinno trwać maksymalnie trzy miesiące.

Leczenie metysergidem można wznowić dopiero po co najmniej miesięcznej przerwie, jeśli to konieczne. Czas trwania terapii metysergidem w aktywnej fazie klasterowego bólu głowy może być podobny do czasu stosowania ergotaminy. Mechanizm działania metysergidu w klasterowych bólach głowy nie jest w pełni poznany. Ze względu na profil działań niepożądanych, metysergid jest lekiem drugiej linii.

Kortykosteroidy

Stosowanie kortykosteroidów w profilaktyce napadów klasterowego bólu głowy jest powszechne i niezawodnie skuteczne u około 70–90% pacjentów, chociaż brakuje kontrolowanych badań nad tą formą terapii. Jej skuteczność w leczeniu klasterowego bólu głowy została po raz pierwszy opisana przez Hortona w 1952 roku, a po raz pierwszy zbadana w badaniu z podwójnie ślepą próbą przez Jammesa w 1975 roku.

W świetle modelu patofizjologicznego obejmującego zmiany zapalne w zatoce jamistej, istnieją uzasadnione przesłanki uzasadniające stosowanie kortykosteroidów. Kortykosteroidy są bardzo skuteczne i w odpowiednio wysokiej dawce mogą przerwać okres aktywności zatoki w ciągu kilku godzin.

W przypadku ciężkich i częstych ataków, początkowe leczenie może obejmować terapię prednizolonem w dużych dawkach przez kilka dni (np. 1000 mg prednizolonu dożylnie przez trzy dni). Następnie można rozpocząć doustne leczenie kortykosteroidami (patrz poniżej).

Jeśli chodzi o dawkowanie i czas podawania kortykosteroidów w profilaktyce napadów klasterowego bólu głowy, można zasadniczo opierać się jedynie na dowodach anegdotycznych, a nie na badaniach kontrolowanych. Wiarygodne badania porównawcze z innymi lekami profilaktycznymi nie są dostępne.

W różnych ośrodkach powszechną metodą jest początkowa dawka 100 mg prednizonu lub prednizolonu rano. Kolejne dawkowanie przebiega według następującego schematu:

– Dzień 1 i 2: 100 mg

– Dni 3 i 4: 80 mg

– Dni 4–6: 60 mg

– Dni 7 i 8: 40 mg

– Dni 9 i 10: 20 mg

– Dni 11-12: 10 mg

– następnie przerwij

W tym okresie jednocześnie podaje się pantoprazol 40 mg w celu ochrony żołądka. Często już po pierwszych pięciu dniach można zaobserwować znaczną redukcję, a nawet całkowitą remisję ataków.

Przeciwwskazania obejmują zakażenia, takie jak gruźlica i psychozy.

– Należy wziąć pod uwagę poważne skutki uboczne długotrwałego stosowania, zwłaszcza martwicę głowy kości udowej. Dlatego należy na ogół stopniowo zmniejszać dawkę.

Próg, powyżej którego ataki klasterowego bólu głowy mogą nawracać w przewlekłym klasterowym bólu głowy, wynosi często od 40 do 20 mg prednizonu. W takich przypadkach można podać dawkę podtrzymującą, najlepiej nieprzekraczającą 7,5 mg prednizonu na dobę. Tę dawkę podtrzymującą należy podawać rano, aby wdrożyć terapię dobową. Można również rozważyć naprzemienne stosowanie dawki podtrzymującej. W takim przypadku dawkę podtrzymującą wymaganą przez dwa dni podaje się co 48 godzin, każdego ranka. W przypadku nawrotu ataków przy niższej dawce, skuteczność można osiągnąć poprzez dodatkowe podanie ergotaminy, tryptanów, werapamilu lub litu.

W przypadku przerwania długotrwałej terapii kortykosteroidami, stosowanej przez wiele miesięcy, należy rozpocząć doustną terapię ściśle dobową, zmniejszając ostatnią dawkę o 1 mg na miesiąc.

Prednizon należy zazwyczaj podawać po posiłkach, najlepiej po śniadaniu. W przypadku uzyskania zadowalającego efektu leczenia, terapię należy kontynuować, stosując najniższą możliwą dawkę podtrzymującą. Ze względu na długotrwałe działania niepożądane, kortykosteroidy w leczeniu przewlekłych klasterowych bólów głowy należy stosować ostrożnie i pod ścisłą kontrolą postępów i skuteczności leczenia. Kortykosteroidy są lekami drugiej linii.

Miejscowe kortykosteroidy

Inną opcją jest miejscowe stosowanie kortykosteroidów w postaci aerozolu do nosa. Nie ma jeszcze badań kontrolowanych w tym zakresie. Jednak, na podstawie naszych własnych doświadczeń, zaobserwowano, że stosowanie dipropionianu beklometazonu (Beconase) cztery razy dziennie (jedna dawka do każdego otworu nosowego) spowodowało ustąpienie napadów u około 60% pacjentów.

Pizotifen

Skuteczność pizotifenu w leczeniu klasterowych bólów głowy została wykazana w kilku badaniach otwartych, wykazując wskaźnik skuteczności na poziomie około 50%. Pizotifen może być stosowany jako leczenie trzeciej linii, gdy istnieją przeciwwskazania do stosowania skuteczniejszych leków lub gdy są one nieskuteczne. Dawkowanie wynosi od 3 × 0,5 mg do 3 × 1 mg na dobę. Również w tym przypadku dawkę zwiększa się powoli przez około tydzień i utrzymuje na stałym poziomie po osiągnięciu skuteczności leku. Działania niepożądane mogą obejmować zmęczenie, zawroty głowy i przyrost masy ciała z powodu zwiększonego apetytu.

Kwas walproinowy

Starsze badania sugerują, że kwas walproinowy może być również stosowany w profilaktyce klasterowych bólów głowy. Opublikowano jednak sprzeczne wyniki. Nie ma dowodów na jakąkolwiek szczególną korzyść lub wyższość tej terapii w porównaniu z wyżej wymienionymi klasami leków. W badaniu kontrolowanym placebo nie stwierdzono istotnej skuteczności kwasu walproinowego w profilaktyce klasterowych bólów głowy; w grupie placebo odsetek odpowiedzi wyniósł 62%, a w grupie kwasu walproinowego 50% (El Amrani i in. 2002). Z naszego doświadczenia wynika, że kwas walproinowy jest również nieskuteczny i powinien być stosowany wyłącznie w wyjątkowych okolicznościach.

– Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aż do osiągnięcia optymalnej i skutecznej dawki.

– Dawka początkowa wynosi zwykle 5–10 mg/kg masy ciała, którą należy zwiększać o około 5 mg/kg co cztery do siedmiu dni.

– Średnia dawka dobowa dla osób dorosłych wynosi na ogół 20 mg/kg masy ciała.

Skuteczność może być widoczna dopiero po dwóch do czterech tygodniach. Dlatego dawkę należy dostosowywać powoli, a efekt terapeutyczny monitorować indywidualnie w każdym przypadku. Dorośli zazwyczaj otrzymują dawki dobowe od 1000 do 2000 mg, podzielone na trzy dawki. Kwas walproinowy może być stosowany jako leczenie trzeciej linii.

Topiramat

Topiramat był stosowany w kilku otwartych badaniach w zapobieganiu epizodycznym lub przewlekłym klasterowym bólom głowy. Stosowano dawki od 15 mg do 250 mg na dobę. U około 49% leczonych pacjentów zaobserwowano umiarkowaną lub znaczną poprawę. Oczekuje się, że poprawa nastąpi w ciągu 1 do 4 tygodni. U 57% pacjentów zgłaszano łagodne działania niepożądane, u 33% – umiarkowane, a u 11% – ciężkie lub nietolerowane, głównie po dawkach powyżej 100 mg na dobę.

Do skutków ubocznych zalicza się w szczególności: zaburzenia funkcji poznawczych, wahania nastroju, zmęczenie, zawroty głowy, ataksję, fazy depresyjne, parestezje i kamienie nerkowe.

Gabapentyna

Badania otwarte wykazały skuteczność gabapentyny w dawce dobowej 900 mg. W tych badaniach u 12 na 12 pacjentów zaobserwowano szybką i skuteczną poprawę. Inne badania jedynie częściowo potwierdziły te efekty.

Z naszego doświadczenia wynika, że kwas walproinowy, topiramat i gabapentyna nie są niezawodnie skuteczne. Chociaż w literaturze można znaleźć pozytywne opisy przypadków stosowania tych substancji, obraz może być zniekształcony przez nieopublikowane doniesienia negatywne. Nie należy tracić niepotrzebnego i frustrującego czasu na te opcje leczenia.

Leuprorelina

Leuprorelina należy do grupy analogów hormonu uwalniającego gonadotropinę. Fizjologicznie obniża poziom testosteronu we krwi. Zastosowania kliniczne leuproreliny obejmują leczenie mięśniaków macicy, raka piersi, endometriozy, przerzutowego raka prostaty, przedwczesnego dojrzewania u chłopców i dziewcząt oraz leczenie przestępców seksualnych z powodu supresji testosteronu.

Już w 1993 roku włoska grupa badawcza Nicolodi i Sicuteri opublikowała wyniki randomizowanego, pojedynczo zaślepionego, kontrolowanego placebo badania pilotażowego z udziałem 60 pacjentów płci męskiej z przewlekłym klasterowym bólem głowy. Wcześniejsze leczenie litem nie przyniosło wystarczającej poprawy. Dawką była pojedyncza iniekcja domięśniowa 3,75 mg leuproreliny w depocie. W grupie kontrolnej placebo 30 pacjentom podano domięśniowo roztwór soli fizjologicznej. Ze względu na przewidywany spadek libido u badanych, autorzy uznali, że badanie z podwójnie ślepą próbą nie jest wykonalne. Pacjenci leczeni placebo nie zgłaszali zmian w nasileniu bólu ani liczbie ataków. Natomiast u pacjentów leczonych domięśniowo dawką 3,75 mg leuproreliny w postaci depotu zaobserwowano maksymalny efekt w ciągu 20 do 30 dni po wstrzyknięciu, ze zmniejszeniem liczby ataków z 2,1 do 0,37 na dobę, średnim zmniejszeniem intensywności bólu o 63% i skróceniem czasu trwania ataków z 94 minut na dobę do 0,4 minuty na dobę. Dwunastu z 30 pacjentów, którzy otrzymali leczenie aktywne, całkowicie ustąpiło od bólu po 17 dniach. Leuprorelina nie wykazała żadnego efektu jedynie u 4 z 30 pacjentów. Początek działania leuproreliny nastąpił średnio po 10,1 dnia. Efekt utrzymywał się średnio 3,25 miesiąca. Pacjenci, u których początkowo wystąpił efekt, otrzymali drugą iniekcję z porównywalnymi rezultatami.

Działania niepożądane u pacjentów leczonych leuproreliną objawiały się przejściowym obniżeniem libido u 66%. Nie stwierdzono wyraźnej korelacji między obniżeniem libido a skutecznością kliniczną w leczeniu klasterowego bólu głowy. W badaniu nie zgłoszono żadnych innych działań niepożądanych.

Autorzy przedstawili wyniki innego badania z 2010 roku. Przebadali 67 pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni bezskutecznie litem, werapamilem, kortykosteroidami, topiramatem lub gabapentyną. Dwie kobiety i dwóch mężczyzn było również bezskutecznie leczonych głęboką stymulacją mózgu w połączeniu z wyżej wymienionymi lekami zapobiegawczymi. Pacjenci byli poważnie dotknięci. W fazie wyjściowej pacjenci doświadczali średnio od trzech do sześciu ataków klasterowych dziennie, podczas gdy osoby, które wcześniej otrzymywały głęboką stymulację mózgu, wykazywały od siedmiu do jedenastu ataków dziennie. Czas trwania ataku wahał się od 35 do 67 minut, podczas gdy pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali głęboką stymulację mózgu, doświadczali czasu trwania ataku od 47 do 110 minut. Leczenie polegało na comiesięcznym wstrzyknięciu 11,75 mg leuproreliny. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali głęboką stymulację mózgu, otrzymywali tę dawkę pięć razy w miesiącu. Pacjenci nie otrzymywali żadnych innych leków zapobiegawczych. Okres obserwacji wynosił od dwóch do trzech miesięcy. Dlatego też, podawano od dwóch do trzech zastrzyków leuproreliny depot w dawce 11,75 mg w odstępach miesięcznych. W ciągu pierwszych 14 dni zaobserwowano średnią poprawę o 50%. Czterdziestu dziewięciu z 67 pacjentów doświadczyło całkowitego ustąpienia bólu. Cztery lata po leczeniu nie zaobserwowano dalszych aktywnych epizodów. Pozostałych 18 pacjentów również doświadczyło całkowitego ustąpienia bólu przez okres od 10 do 15 miesięcy. Każdy nawrót aktywnego epizodu po tym okresie można było skutecznie przerwać dalszym leczeniem leuproreliną. Znaczącą poprawę uzyskano również dzięki leuprorelinie u pacjentów w ciężkim stanie, którzy wcześniej przeszli głęboką stymulację mózgu. Sześć miesięcy po leczeniu częstotliwość ataków wynosiła od 0 do 4 ataków na dobę, podczas gdy w fazie wyjściowej u tych pacjentów występowało od siedmiu do jedenastu ataków na dobę. Ze względu na nasilenie aktywnych epizodów, pacjenci ci otrzymali pięć zastrzyków leuproreliny w dawce 11,75 mg na miesiąc. Leczenie profilaktyczne skutecznie wyeliminowało nadużywanie leków stosowanych doraźnie, zwłaszcza sumatryptanu podawanego podskórnie i tramadolu. Nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych ani nie doszło do przerwania badania. Spadek libido u uczestników płci męskiej został zapobieżony dzięki jednoczesnemu podawaniu 50 mg testosteronu na dobę.

Do działań niepożądanych leuproreliny należą uderzenia gorąca, samoistne krwawienia ze skóry i błon śluzowych, zmęczenie oraz podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Inne, rzadsze działania niepożądane to zapalenie nosogardła, nudności, swędzenie, nocne poty, bóle stawów, nieregularne oddawanie moczu, tkliwość piersi, zanik jąder, sztywność i wydłużony czas krwawienia.

Wyniki tych badań są niezwykle obiecujące. Dlatego ta opcja leczenia powinna być dalej badana i powtarzana.

Kapsaicyna

Kapsaicyna to roślinny środek przeciwbólowy pozyskiwany z papryczek chili. Kapsaicyna uwalnia substancję P, neuropeptyd odgrywający kluczową rolę w zapaleniu neurogennym i uwrażliwianiu włókien nocyceptywnych. To uwalnianie prowadzi do wyczerpania substancji P. Początkowa faza nadreaktywności, objawiająca się uczuciem pieczenia, po której następuje faza niewrażliwości. Obserwuje się wówczas spadek liczby mikropęcherzyków w zakończeniach nerwów czuciowych. W badaniu otwartym, stosowanie kapsaicyny u pacjentów z klasterowym bólem głowy spowodowało znaczną poprawę przebiegu choroby u 67% pacjentów. Roztwór kapsaicyny podaje się w postaci zawiesiny do obu nozdrzy. Początkowo powoduje to wyraźne pieczenie błony śluzowej nosa i katar. Podawanie leku trwa dziesięć dni. Badania porównawcze z innymi strategiami leczenia profilaktycznego nie są dostępne. W badaniu kontrolowanym placebo, w którym donosowo podawano cywamid (zukapsaicynę), skuteczność wyniosła 55,5% w grupie otrzymującej verum i 25,9% w grupie placebo.

Melatonina

U pacjentów z klasterowymi bólami głowy obserwuje się obniżenie poziomu melatoniny w surowicy. Melatonina bierze udział w regulacji rytmów dobowych. Leone i wsp. (1996) przeprowadzili podwójnie ślepe badanie pilotażowe z udziałem 20 pacjentów, porównując dawkę melatoniny w dawce 10 mg z placebo przez dwa tygodnie. U pacjentów z grupy leczonej zaobserwowano zmniejszenie nasilenia i częstotliwości ataków.

Inne badanie sugeruje, że dodatkowe podawanie melatoniny w dawce 9 mg/dobę może poprawić skuteczność werapamilu, który nie był wystarczająco skuteczny w monoterapii.

Nieskuteczne lub przestarzałe metody leczenia

Konwencjonalne leki przeciwbólowe, zarówno opioidowe, jak i nieopioidowe, są nieskuteczne w leczeniu ostrych napadów klasterowych. Ponieważ napady klasterowe mogą ustąpić samoistnie po trzydziestu do sześćdziesięciu minutach, pacjenci błędnie sądzą, że ulgę tę osiąga się po podaniu leku przeciwbólowego. W rezultacie niepotrzebnie przez lata, a nawet dekady, przyjmuje się nieskuteczne leki o poważnych skutkach ubocznych. Karbamazepina, fenytoina, beta-blokery, leki przeciwdepresyjne, antagoniści histaminy, biofeedback, akupunktura, neuralgia, środki znieczulające miejscowo, fizjoterapia i psychoterapia również są nieskuteczne.