Paracetamol w ciąży: zaburzenia produkcji testosteronu, rozwój jąder i płodność u synów

Stosowanie paracetamolu w czasie ciąży może upośledzać płodność synów

Nowe, skrupulatnie przeprowadzone badanie eksperymentalne przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Edynburskiego wykazało, że paracetamol, lek przeciwbólowy, może hamować produkcję męskiego hormonu płciowego testosteronu w czasie ciąży. To obniżenie można wykryć nawet po stosowaniu paracetamolu przez ponad siedem dni w ciąży. Pojedynczy dzień stosowania nie powoduje żadnych zauważalnych zmian, a okres między dwoma a sześcioma dniami nie został zbadany. Testosteron jest kluczowym hormonem dla rozwoju narządów płciowych u zarodków męskich. Badanie to dostarcza dalszych dowodów na poważny wpływ paracetamolu przyjmowanego w czasie ciąży na rozwój potomstwa w ciągu całego życia.

Już w 2011 roku badanie epidemiologiczne wskazywało na znacznie zwiększone ryzyko rozwoju wnętrostwa (niezstąpionych jąder) u chłopców. Aktualne badania amerykańskie pokazują, że nawet sześć procent noworodków płci męskiej jest dotkniętych wnętrostwem. Dzieci dotknięte tą przypadłością mogą później doświadczać obniżonej płodności i zwiększonego ryzyka rozwoju złośliwych guzów jąder. Liczba i żywotność plemników mogą również ulec obniżeniu w późniejszym życiu. Jednoczesne stosowanie dwóch leków przeciwbólowych przez kobiety w ciąży wiązało się z siedmiokrotnym wzrostem częstości występowania wnętrostwa u nowonarodzonych chłopców. Badanie to wzbudziło podejrzenie, że skutki nawet jednej tabletki paracetamolu 500 mg mogą być bardziej szkodliwe dla nienarodzonego dziecka niż dziesięć najczęstszych zanieczyszczeń środowiska. Badanie zostało jednak skrytykowane za brak jednoznacznego ustalenia związku przyczynowo-skutkowego.

Krytyka ta została obecnie omówiona w najnowszym badaniu z Edynburga, w którym szczegółowo przeanalizowano mechanizmy działania. Aby wyjaśnić związek między stosowaniem paracetamolu w czasie ciąży a jego wpływem na płodność dzieci, zastosowano podejście eksperymentalne, które ściśle odzwierciedla warunki panujące w czasie ciąży u ludzi. Myszom wszczepiono tkankę jąder. Następnie podawano im paracetamol w standardowych dawkach terapeutycznych przez siedem dni.

Profesor Hartmut Göbel, lekarz naczelny Kliniki Leczenia Bólu w Kilonii, podkreśla wagę i możliwość uogólnienia danych: „Badanie analizuje możliwe mechanizmy, poprzez które paracetamol zaburza rozwój hormonów płciowych u płodu. Po raz pierwszy wyjaśnia, jak paracetamol wpływa na męskie hormony płciowe podczas rozwoju narządów płciowych w macicy u płodów płci męskiej. Szczególnie istotny jest fakt, że stężenia paracetamolu w badaniu nie były wyższe niż stężenia stosowane zazwyczaj terapeutycznie u ludzi w codziennym leczeniu bólu”.

Myszy leczone paracetamolem wykazywały istotnie niższy poziom testosteronu we krwi niż myszy otrzymujące placebo. Jednak gdy myszy otrzymywały paracetamol tylko przez jeden dzień, nie zaobserwowano istotnego wpływu na produkcję testosteronu.

Główny autor badania, dr Rod Mitchell, skomentował: „Badanie to dostarcza dalszych dowodów na to, że długotrwałe stosowanie paracetamolu w ciąży zwiększa ryzyko problemów z płodnością u dzieci płci męskiej. Dlatego zalecamy kobietom w ciąży przyjmowanie leków przeciwbólowych w możliwie najniższej dawce”

Większość zaburzeń płodności u mężczyzn jest związana ze zmniejszoną produkcją testosteronu w okresie embrionalnym i płodowym przed urodzeniem. Jednak czynniki powodujące to obniżenie produkcji testosteronu w macicy są w dużej mierze nieznane. Badania epidemiologiczne wykazały, że ekspozycja nienarodzonych dzieci na paracetamol w czasie ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem niezstąpionych jąder, późniejszego raka jąder i niepłodności. Nie jest jednak jasne, czy paracetamol może bezpośrednio zmniejszać produkcję testosteronu w okresie płodowym. W niniejszym badaniu zbadano, czy paracetamol może zmieniać produkcję testosteronu w tkance jąder płodu ludzkiego. Ekspozycja na terapeutyczne dawki paracetamolu przez siedem dni spowodowała istotne obniżenie poziomu testosteronu o 45%. Masa jąder również zmniejszyła się znacząco o 18%. Dalsze badania na szczurach wykazały, że indukowany paracetamolem spadek poziomu testosteronu jest spowodowany zmniejszoną ekspresją kluczowych steroidów, enzymów niezbędnych do syntezy testosteronu.

Profesor Hartmut Göbel jest zaniepokojony długoterminowymi skutkami nawet krótkotrwałego stosowania paracetamolu w ciąży: „Badanie wykorzystuje bardzo starannie przeprowadzony model eksperymentalny, aby zilustrować, dlaczego paracetamol przyjmowany w ciąży może prowadzić do niezstąpionych jąder i zaniku jąder. Nawet siedmiodniowe stosowanie może mieć wpływ na płodność przez całe życie”.

Naukowcy podkreślają, że wyników nie można bezpośrednio ekstrapolować na ludzi. Jednak ze względów etycznych nie można przeprowadzić odpowiednich badań na kobietach w ciąży. Dlatego też nie jest możliwa naukowa analiza bezpośrednich dowodów na związek u kobiet w ciąży. Wyniki badań są szczególnie ważne, jeśli paracetamol jest przyjmowany przez dłuższy okres lub wielokrotnie i epizodycznie w czasie ciąży. Poprzednie badania wykazały już wpływ między właściwościami przeciwbólowymi paracetamolu i testosteronu. Badanie z 1985 roku opisało, jak leczenie testosteronem zmniejszyło działanie paracetamolu o około połowę. Inne badanie z 2012 roku również opisało zmniejszenie testosteronu po zaledwie trzech dniach wstępnego leczenia paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym lub indometacyną w tkance jąder płodu szczurów. Dwa kolejne badania z 2013 roku (a , b) również wskazują na ten związek.

Prof. Hartmut Göbel: „Do dziś paracetamol jest niemal bez zastrzeżeń zalecany w wielu wytycznych jako środek przeciwbólowy dla kobiet w ciąży. Aktualne wytyczne i zalecenia stanowią nawet, że paracetamol można przyjmować w dowolnym momencie ciąży. Jest on często stosowany, zwłaszcza w przypadku epizodycznych, nawracających bólów głowy, takich jak napięciowe bóle głowy, migreny czy bóle głowy związane z infekcjami. Paracetamol jest jednym z najczęściej stosowanych leków, szczególnie w Niemczech, w ramach samoleczenia. Badania epidemiologiczne pokazują, że ponad połowa kobiet w ciąży sięga po paracetamol nawet w przypadku niewielkiego bólu z powodu niejednoznacznych zaleceń terapeutycznych. Jednak badania wykazały, że pomimo znacznego ryzyka dla życia dzieci, paracetamol nie jest skuteczniejszy niż placebo w leczeniu bólu pleców i mięśni. Istnieją liczne alternatywy dla leczenia bólów głowy. Biorąc pod uwagę obszerne dostępne dane, paracetamol nie może być już zalecany w ciąży, a już na pewno nie bez zastrzeżeń. Ból w ciąży należy zawsze leczyć wyłącznie po konsultacji z lekarzem”. „Leki należy stosować wyłącznie w razie absolutnej konieczności”.

Kobiety w ciąży powinny zostać poinformowane o nowych wynikach badań. Powinny być w stanie podjąć świadomą i aktywną decyzję, czy na podstawie tych danych paracetamol może być stosowany w sposób odpowiedzialny w leczeniu bólów głowy i pleców. Leki przeciwbólowe, szczególnie w ciąży, należy przyjmować wyłącznie w najniższej skutecznej dawce przez jak najkrótszy czas i wyłącznie na zalecenie lekarza.

Prof. Hartmut Göbel podkreśla ryzyko, zwłaszcza dla chłopców: „Matki spodziewające się syna powinny zachować szczególną ostrożność w przyjmowaniu paracetamolu w czasie ciąży”.

Obszerne międzynarodowe badania epidemiologiczne wzmocniły już wcześniej podejrzenia, że ​​przyjmowanie paracetamolu w czasie ciąży zwiększa ryzyko rozwoju astmy u dzieci w późniejszym życiu. Badania te dowodzą, że paracetamol wpływa na rozwój komórek macierzystych wątroby płodu, które są kluczowe dla rozwoju układu odpornościowego. Zaburzenie tych komórek może negatywnie wpłynąć na odpowiedź immunologiczną w późniejszym życiu. Mechanizm ten może wyjaśniać, dlaczego dzieci, których matki przyjmowały paracetamol w czasie ciąży, są bardziej narażone na alergie i astmę w późniejszym życiu.

Jednak według najnowszych badań, stosowanie paracetamolu w ciąży zwiększa również ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rozwojowych, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (HAD) u dzieci. Dzieci narażone na działanie paracetamolu przed urodzeniem wykazują znaczne zaburzenia neurorozwojowe trzy lata po urodzeniu.

Badania epidemiologiczne przeprowadzone w Danii pokazują, że ponad połowa matek przyznaje się do stosowania paracetamolu w ciąży. Dzieci matek, które stosowały paracetamol w ciąży, wykazywały 1,37-krotnie większe ryzyko hospitalizacji z powodu zaburzeń hiperkinetycznych. Biorąc pod uwagę powszechność stosowania paracetamolu w ciąży, wyniki te są niezwykle istotne dla społeczeństwa i wymagają szczególnej uwagi w opiece nad kobietami w ciąży i dziećmi.

Niemieckie Czasopismo Medyczne (Deutsches Ärzteblatt) , w ulotce dla paracetamolu nadal nie wspomina się o jego potencjalnej fetotoksyczności. Pomimo jednoznacznych wskazań na to od kilku lat, w ulotce dla produktu stwierdza się, że dane epidemiologiczne dotyczące doustnego stosowania terapeutycznych dawek paracetamolu nie wykazały „żadnych dowodów na możliwe niekorzystne skutki dla ciąży lub zdrowia płodu/noworodka”. Kobiety w ciąży nie są odpowiednio informowane. Nawet Embryotox zachęca do jego stosowania.

Paracetamol jest zatwierdzony do „objawowego leczenia bólu o nasileniu łagodnym do umiarkowanego oraz gorączki”. Nie nadaje się do leczenia bólu silnego i bardzo silnego. Lek nie jest zatwierdzony do tego celu, a jego skuteczność, tolerancja i bezpieczeństwo nie zostały potwierdzone. Argument, że paracetamol jest jedyną opcją leczenia bólu silnego, ponieważ silny ból u matki jest szkodliwy dla nienarodzonego dziecka, nie ma solidnych podstaw naukowych i jest sprzeczny z zatwierdzonymi wskazaniami. Lek nie łagodzi bólu silnego i bardzo silnego; dlatego podejmowane są próby osiągnięcia efektu poprzez stosowanie wyższych dawek i wielokrotne podawanie, opierając się na jego rzekomym „bezpieczeństwie”. Cel terapeutyczny nadal nie został osiągnięty. Oprócz ciągłego bólu, matka i nienarodzone dziecko są dodatkowo obciążeni działaniem leku.

Specjaliści od leczenia bólu prawie nigdy nie stosują paracetamolu; jest on skuteczny w najlepszym przypadku w przypadku bólu o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, ale nie w przypadku bólu o nasileniu umiarkowanym lub silnym. Paracetamol nie jest skuteczniejszy niż olejek miętowy stosowany zewnętrznie w leczeniu napięciowych bólów głowy. Nie łagodzi silnych ataków migreny. Nie jest też skuteczniejszy od placebo w leczeniu bólu pleców i mięśni. Dlatego nie ma miejsca w ciąży w przypadku bólu o nasileniu umiarkowanym lub silnym; jedynym wcześniejszym uzasadnieniem jego stosowania w bólu o nasileniu łagodnym było jego rzekome „bezpieczeństwo”. Jednak obecne badania nad zwiększonym ryzykiem astmy, ADHD i niezstąpionych jąder obaliły to twierdzenie. Kobiety powinny mieć możliwość podejmowania świadomych decyzji dotyczących leczenia.

Istnieje wiele innych opcji. Łagodny ból w ciąży należy leczyć odpoczynkiem, odstawieniem, ulgą i relaksem. Nie ma potrzeby połykania 4 gramów paracetamolu i próbowania funkcjonować, tylko po to, by zdać sobie sprawę, że to nie pomaga. Ból pleców można leczyć za pomocą terapii cieplnej, ćwiczeń i fizjoterapii. Uzyskanie zwolnienia lekarskiego lub zakazu pracy w przypadku silnego bólu może przynieść ulgę. Pomocne mogą być również profilaktyczne suplementy magnezu lub wlewy magnezu podczas ataku. Dostępnych jest wiele profilaktycznych środków medycyny behawioralnej. Nie należy przyjmować środków przeciwbólowych we wczesnej ciąży. Ibuprofen jest opcją w drugim trymestrze. Badania wykazały, że nie stwarza on zwiększonego ryzyka, tak jak paracetamol. W przypadku najcięższych ataków migreny, możliwym rozwiązaniem jest sumatryptan. W nagłych przypadkach medycznych obowiązują inne zasady; ta sekcja koncentruje się na codziennych sytuacjach w leczeniu bólu.

Absolutnie konieczne jest, aby kobiety, które potrzebują uśmierzania bólu w czasie ciąży, zostały jasno poinformowane o obecnie znanych potencjalnych zagrożeniach. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku powinny zadać sobie następujące pytania: Czy chcę, aby moje dziecko ucierpiało z powodu przyjmowania łagodnego leku przeciwbólowego?

• Czy zwiększa ryzyko niepłodności?
• kto jest bardziej narażony na alergie i astmę?
• zwiększone ryzyko słabszego ogólnego rozwoju motorycznego, upośledzenia komunikacji i zachowań społecznych oraz zwiększonej nadpobudliwości?
• zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń hiperkinetycznych (HKS) i zaburzeń uwagi i nadpobudliwości ruchowej (ADHD)?

Źródło:

S van den Driesche, J Macdonald, RA Anderson, ZC Johnston, T Chetty, LB Smith, C McKinnell, A Dean, NZ Homer, A Jorgensen, ME Camacho-Moll, RM Sharpe, RT Mitchell, Długotrwałe narażenie na działanie acetaminofenu zmniejsza produkcję testosteronu przez jądra płodu ludzkiego w modelu ksenograftu. Sci. Transl. Med. 7, 288ra80 (2015).

Więcej informacji:

• http://www.ed.ac.uk/news/2015/paracetamol-210515
• Streszczenie badania opublikowanego w czasopiśmie Science Translational Medicine
• Komunikat prasowy Rady ds. Badań Medycznych
• Badania nad reprodukcją człowieka z 2012 r
• Paracetamol blokuje syntezę testosteronu u płodów męskich