Siedemdziesiąt pięć lat temu wykazano, że duże naczynia krwionośne tętnicze i żylne w oponach mózgowych są wrażliwe na ból – w przeciwieństwie do samej tkanki mózgowej. Dwadzieścia pięć lat temu zidentyfikowano neuropeptydy, czyli białka uwalniane z włókien nerwowych, które regulują średnicę tych naczyń krwionośnych. Jedną z tych substancji był CGRP ( peptyd związany z genem kalcytoniny ). CGRP należy do najsilniejszych wazodylatatorów w organizmie. Jednocześnie, jak wykazały badania eksperymentalne, rozszerzeniu naczyń krwionośnych związanemu z CGRP towarzyszy ból.

Kluczowa rola CGRP w rozwoju migreny stała się oczywista, gdy stwierdzono podwyższone poziomy CGRP we krwi żylnej pacjentów doświadczających ataków migreny. Poziomy te normalizowały się po ustąpieniu migreny po podaniu sumatryptanu. Obserwacje te potwierdzono, gdy ataki migreny u pacjentów można było wywołać poprzez infuzję CGRP. CGRP jest produkowany między innymi we włóknach nerwowych nerwu trójdzielnego i uwalniany, gdy włókna te są aktywowane podczas ataku migreny (patrz rycina 1). Uwolniony CGRP wiąże się z receptorami CGRP w ścianach naczyń krwionośnych opon mózgowo-rdzeniowych. Prowadzi to do rozszerzenia naczyń krwionośnych i jednocześnie do uwrażliwienia receptorów bólowych w ścianach naczyń krwionośnych. Pulsowanie rozszerzonych naczyń krwionośnych staje się bodźcem bólowym, który pacjenci odczuwają jako pulsujący, pulsujący ból migrenowy, nasilający się przy każdym wysiłku fizycznym, często nawet przy samym schylaniu się.

Mediacja bólu migrenowego za pomocą CGRP

Rycina 1: Mediacja bólu migrenowego przez CGRP. Podczas ataku migreny CGRP (1) uwalniany jest z włókien nerwu trójdzielnego, wiąże się z receptorem CGRP (2), wywołuje rozszerzenie naczyń krwionośnych w oponach mózgowych (3) i ostatecznie prowadzi do uwrażliwienia receptorów bólowych (4), które reagują na pulsowanie sąsiadujących naczyń krwionośnych, wywołując uczucie pulsującego bólu migrenowego.

 

Tryptany wiążą się ze specyficznymi receptorami serotoninowymi znajdującymi się na zakończeniach włókien nerwu trójdzielnego i hamują uwalnianie CGRP podczas ataku migreny. Rozkład uwolnionego wcześniej CGRP, ponowne zwężenie naczyń krwionośnych i przywrócenie prawidłowej (nie)wrażliwości receptorów bólowych zajmuje trochę czasu. Następnie, u pacjenta, migrena zostaje tymczasowo przerwana. To jasno pokazuje, że tryptany, jak każdy inny lek, działają szybciej i skuteczniej, im wcześniej zostaną zażyte w trakcie ataku i im mniej CGRP zostało już uwolnione. Okazuje się jednak również, że tryptany nie kończą ataków migreny. CGRP jest nadal produkowany, ale jego uwalnianie jest tymczasowo zahamowane. CGRP kumuluje się we włóknach nerwu trójdzielnego, czekając na metabolizm tryptanów. Późniejsze, a czasami znaczne, uwolnienie CGRP prowadzi do nawrotu bólu migrenowego u pacjentów, tzw. bólu głowy z odbicia. Zazwyczaj ponowne zażycie tryptanu jest wtedy skuteczne. Cykl ten powtarza się aż do ustąpienia ataku migreny, zazwyczaj po 4 do 72 godzinach. Alternatywą dla tryptanów były leki, które kilka lat temu testowano, a nie blokowały uwalniania CGRP, lecz sam receptor CGRP. Uwolniony CGRP nie znalazł zatem celu w atakach migreny. Te antagoniści receptora CGRP były równie skuteczne jak tryptany, ale niestety regularne stosowanie w wyższych dawkach prowadziło do uszkodzenia wątroby, dlatego nigdy nie trafiły na rynek.

 

Leczenie napadów migreny tryptanami i antagonistami receptora CGRP

Rycina 2: Leczenie napadów migreny tryptanami i antagonistami receptora CGRP. Tryptany wiążą się z receptorami serotoninowymi na zakończeniach nerwu trójdzielnego (5) i tym samym hamują uwalnianie CGRP (6). Objawy migreny zależnej od CGRP ustępują. Ten sam efekt można osiągnąć, blokując receptor CGRP za pomocą antagonisty receptora CGRP (8). Problem z tryptanami polega na tym, że – nawet gdy migrena wydaje się ustąpić – CGRP nadal jest produkowany (7) i uwalniany po ustąpieniu działania tryptanów. Prowadzi to do nawracających bólów głowy.

 

Wprowadzenie tryptanów było niewątpliwie przełomowym postępem w napadów . Jak dotąd nie osiągnięto podobnego sukcesu w profilaktyce migreny opracowany . Wszystkie te leki były początkowo stosowane w leczeniu innych schorzeń, na przykład beta-blokerów w leczeniu nadciśnienia tętniczego, i charakteryzują się mniej lub bardziej niekorzystnym stosunkiem korzyści do ryzyka. Oczekuje się, że sytuacja ta ulegnie zmianie w przyszłości, a CGRP ponownie odegra decydującą rolę.

Trwają badania kliniczne z udziałem Kliniki Leczenia Bólu w Kiel, przeciwciał monoklonalnych w profilaktyce migreny. Przeciwciała te albo niszczą CGRP, białko uwalniane podczas ataków migreny, albo celują w receptor CGRP. Pacjenci są zasadniczo biernie szczepieni przeciwko migrenom. Przeciwciała podaje się podskórnie raz w miesiącu. Wstępne wyniki badań są obiecujące – substancje są znacznie skuteczniejsze niż placebo i jak dotąd dobrze tolerowane. Szczególnie obiecujący na przyszłość jest jednak fakt, że niewielka grupa pacjentów w opublikowanych badaniach fazy II całkowicie uwolniła się od ataków migreny. Czas pokaże, czy wyniki te zostaną potwierdzone i, co ważniejsze, czy efekty będą trwałe.

Cel przeciwciał monoklonalnych w profilaktyce migreny

Rycina 3: Cel działania przeciwciał monoklonalnych w profilaktyce migreny. Przeciwciała są wstrzykiwane podskórnie raz w miesiącu, a następnie niszczą CGRP (9) uwalniany podczas napadów migreny lub receptor CGRP (10). Teoretycznie powinno to zapobiec bezbolesności napadów migreny dzięki eliminacji działania CGRP.

Dr Axel Heinze, dr Katja Heinze-Kuhn, prof. dr Hartmut Göbel, Kiel Pain Clinic

Dodatek: Wielu czytelników pytało o udział w badaniu. Projekt ma szczegółowe kryteria uczestnictwa, które musimy indywidualnie zweryfikować. Jest to badanie międzynarodowe. Aby zapewnić globalną porównywalność wyników, każdy ośrodek może wybrać tylko ograniczoną liczbę uczestników. Zazwyczaj wymaga to dłuższego okresu leczenia w naszej placówce ambulatoryjnej.