Zgodnie z obecnym stanem wiedzy, ból migrenowy opiera się na neurogennej reakcji zapalnej w tętnicach opon mózgowo-rdzeniowych. W początkowej fazie ataku migreny uwalniane są tam substancje zapalne. Prowadzą one do zwiększonej wrażliwości opon mózgowo-rdzeniowych na ból, z obrzękiem i rozszerzeniem ścian naczyń. Każde uderzenie serca powoduje pulsujący, pulsujący ból migrenowy; każdy ruch głowy jest bolesny z powodu allodynii i hiperpatii, co nasila objawy. Osoby cierpiące na migrenę starają się zatem zapewnić sobie jak najwięcej odpoczynku i unikać bodźców podczas ataku, a także aktywności fizycznej i gwałtownych ruchów.
W ostatnich latach udało się opracować specyficzne przeciwciała przeciwko substancjom przekaźnikowym, które wyzwalają stan zapalny podczas ataku migreny. W tym artykule skupimy się na peptydzie związanym z genem kalcytoniny, w skrócie CGRP. Jest to neuropeptyd składający się z 37 aminokwasów i jest kodowany przez ten sam gen co hormon kalcytonina. CGRP jest jednym z najsilniejszych leków rozszerzających naczynia krwionośne i odgrywa kluczową rolę w rozwoju migreny. Podanie tzw. przeciwciał monoklonalnych może zatrzymać działanie tych substancji zapalnych na kilka tygodni i zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia ataków migreny. Opracowano i przetestowano w licznych badaniach cztery przeciwciała: erenumab (AMG 334), galkanezumab (LY2951742), fremanezumab (TEV-48125) i eptinezumab (ALD403).

  • Erenumab (Aimovig®), pierwszy przedstawiciel tej nowej klasy leków, został zatwierdzony w Niemczech w lipcu 2018 roku i jest dostępny w aptekach od listopada 2018 roku. Spór prawny utrudnia współpracę między firmą Novartis a amerykańską firmą biotechnologiczną Amgen, która opracowała Erenumab. 4 kwietnia 2019 roku firmy oskarżyły się wzajemnie w sądzie o naruszenie umowy o współpracy dotyczącej leku Aimovig. Na tej podstawie Amgen rozwiązał umowę o współpracy w zakresie leczenia migreny dotyczącą Erenumabu. Amgen oskarża Novartis o naruszenie tej umowy, ponieważ Novartis rzekomo współpracuje z konkurentem nad lekiem podobnym do Aimovig. Novartis zaprzecza tym doniesieniom.
  • Drugie przeciwciało, galcanezumab (Emgality®), przeznaczone do profilaktyki migreny, jest dostępne w niemieckich aptekach od 1 kwietnia 2019 r. Galcanezumab jest zatwierdzony w UE od listopada 2018 r.
  • Trzecie przeciwciało, fremanezumab (Ajovy®), również otrzymało rekomendację do uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu od Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi EMA . i zostało zatwierdzone przez Komisję Europejską w kwietniu 2019 r. Ajovy różni się od Aimovig i Emgality między innymi odstępem między dawkami: oprócz podawania miesięcznego, dostępny jest również sposób podawania kwartalnego.

Wszystkie obecnie dostępne przeciwciała wykazały swoją skuteczność w bardzo szeroko zakrojonych badaniach międzynarodowych. Istnieją przeciwciała działające przeciwko ligandowi CGRP (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab) lub blokujące receptor CGRP (erenumab). Uważa się, że CGRP odgrywa kluczową rolę w rozwoju migreny. Podwyższony poziom CGRP występuje podczas napadów migreny, a w migrenie przewlekłej również między napadami. Dożylne podanie CGRP może wywołać bóle głowy przypominające migrenę u pacjentów z migreną. Tryptany, skuteczne w doraźnym leczeniu migreny, hamują uwalnianie CGRP. Wreszcie, badania z gepantami wykazały, że hamowanie receptora CGRP może zarówno przerwać ostre napady migreny, jak i, przy regularnym stosowaniu, im zapobiegać.

Fremanezumab badano łącznie u 2000 pacjentów w badaniach rejestracyjnych. W badaniu III fazy Halo EM badano pacjentów z migreną epizodyczną, a w badaniu III fazy Halo CM badano pacjentów z migreną przewlekłą. W badaniu Halo CM porównywano skuteczność fremanezumabu w dawce 225 mg podawanego co miesiąc i fremanezumabu w dawce 675 mg podawanego co kwartał z placebo u 1130 pacjentów. Średnio pacjenci doświadczali migreny przez 13,2 dnia w miesiącu (grupa otrzymująca fremanezumab co miesiąc), 12,8 dnia w miesiącu (grupa otrzymująca fremanezumab co kwartał) i 13,3 dnia z migreną w miesiącu (grupa placebo). W grupie otrzymującej fremanezumab co kwartał pacjenci otrzymywali 675 mg fremanezumabu podskórnie na początku badania. Dawki placebo podawano po 4 i 8 tygodniach. Pacjenci otrzymujący fremanezumab co miesiąc byli leczeni dawką początkową 675 mg. Następnie otrzymywali 225 mg fremanezumabu zarówno w 4., jak i 8. tygodniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była redukcja średniej liczby dni z bólem głowy w miesiącu. Dzień z bólem głowy definiowano jako co najmniej 4 godziny objawów dziennie lub stosowanie leków przeciwmigrenowych w tym dniu.

  • Najbardziej znaczące zmniejszenie zaobserwowano w grupie otrzymującej dawkę miesięczną. W tej grupie pacjenci mieli średnio o 4,6 dni mniej migreny w miesiącu. Dzięki tej metodzie stosowania 41% pacjentów osiągnęło zmniejszenie o połowę liczby dni bólu głowy w miesiącu.
  • Po podaniu fremanezumabu co 3 miesiące zaobserwowano poprawę liczby dni z migreną w miesiącu o 4,3 dnia. W tej grupie 38% pacjentów osiągnęło 50% redukcję liczby dni z bólem głowy.
  • Dla porównania, w grupie placebo zaobserwowano redukcję o 2,5 dnia bólu głowy w miesiącu. U 18% pacjentów z grupy placebo liczba dni bólu głowy w miesiącu zmniejszyła się o połowę.

Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu określa stosowanie fremanezumabu (podobnie jak erenumabu i galkanezumabu) u dorosłych pacjentów cierpiących na migrenę występującą co najmniej cztery dni w miesiącu. Przeciwciała są zatwierdzone do leczenia profilaktycznego zarówno migreny epizodycznej, jak i przewlekłej. Fremanezumab jest obecnie jedynym dostępnym przeciwciałem, którego istotną skuteczność wykazano nawet przy kwartalnym podawaniu 675 mg w trzech dawkach po 225 mg (trzykrotność dawki miesięcznej). Obecnie nie ma dedykowanego zastrzyku co trzy miesiące, który umożliwiałby pacjentom podanie odpowiadającej dawki 675 mg w jednym zastrzyku. Dlatego nawet przy leczeniu co trzy miesiące pacjenci wymagają obecnie trzech zastrzyków, aczkolwiek wszystkie podawane jednocześnie.

Najczęstszym niepożądanym działaniem niepożądanym był ból w miejscu wstrzyknięcia. Nie różniły się one istotnie pomiędzy grupą leczoną fremanezumabem i placebo.

Stosując przeciwciała monoklonalne w celu zapobiegania migrenom, należy wziąć pod uwagę kilka szczególnych kwestii:

  • Przeciwciała monoklonalne są bardzo drogimi lekami. Obecnie nie ma badań porównawczych z istniejącymi lekami profilaktycznymi przeciw migrenie zalecanymi w wytycznych. Porównując dane dotyczące skuteczności z istniejącymi lekami, średnie wartości nie wykazują żadnej szczególnej przewagi pod względem skuteczności. Istotną dodatkową korzyścią jest fakt, że pacjenci, którzy nie reagowali na istniejące leki, mieli przeciwwskazania lub nie tolerowali ich, nadal mogą osiągnąć skuteczność dzięki przeciwciałom monoklonalnym. Ze względu na opłacalność, nowe opcje leczenia powinny być zatem stosowane u pacjentów, u których istniejąca profilaktyka migreny zalecana w wytycznych okazała się nieskuteczna.
  • Przeciwciała monoklonalne należy podawać w formie zastrzyku podskórnego za pomocą autowstrzykiwacza.
  • Przeciwciała monoklonalne charakteryzują się bardzo długim okresem działania, wynoszącym około czterech tygodni. Oznacza to, że po miesiącu około 50% substancji czynnej nadal krąży we krwi i jest aktywne. Ponieważ jest to bardzo nowa klasa leków, nie można jeszcze wiarygodnie ocenić ich długotrwałego działania przy długotrwałym stosowaniu.
  • Immunoterapia w leczeniu zapobiegawczym migreny nie jest „ostatecznym lekarstwem” na migrenę. Tylko około 30% pacjentów, którzy nie zareagowali odpowiednio na poprzednie środki leczenia zapobiegawczego, może spodziewać się zmniejszenia liczby napadów migreny o 50% lub więcej. Jest mało prawdopodobne, aby działanie to wystąpiło u 70% leczonych pacjentów. Większość pacjentów, którzy osiągnęli tę skuteczność, nadal będzie doświadczać ataków migreny wymagających doraźnego leczenia farmakologicznego.
  • Migrena to złożona choroba. Wymaga zmiany stylu życia, uwzględniającej specyficzne predyspozycje genetyczne do ataków migreny. Wiedza, informacje i modyfikacje behawioralne poprzez regulację codziennych czynności, przerw, relaks, ćwiczenia, dietę i redukcję stresu są niezbędnymi warunkami wstępnymi do kontrolowania przebiegu migreny.

Migrena jest trzecią najczęstszą chorobą u ludzi, po próchnicy zębów i napięciowych bólach głowy. Do 50. roku życia jest to najbardziej wyniszczająca choroba. Szczególnie negatywnie wpływa na produktywne lata życia, w tym naukę, studia, kształcenie zawodowe, pracę, zakładanie rodziny i aktywność społeczną. Tradycyjnie migrena była zaniedbywanym obszarem w środowisku naukowym. W całej historii ludzkości postęp w zrozumieniu i leczeniu migreny był niewielki. Teraz, po raz pierwszy w naszym pokoleniu, sytuacja ta ulega znaczącej zmianie. Konieczne są dalsze badania naukowe, dostarczające szczegółowych informacji na temat przyczyn i leczenia migreny, a także zwiększona świadomość społeczna i wysiłki badawcze. Dla poprawy opieki niezbędne są specjalistyczne ośrodki opieki, które mogą zapewnić interdyscyplinarne, multimodalne i najnowocześniejsze leczenie pacjentom w ciężkim stanie.