Según los conocimientos actuales, el dolor migrañoso se basa en una reacción inflamatoria neurogénica en las arterias meníngeas. Durante la fase inicial de un ataque migrañoso, se liberan sustancias inflamatorias en ellas. Estas provocan una mayor sensibilidad al dolor de las meninges, con inflamación y dilatación de las paredes vasculares. Cada latido del corazón produce un dolor migrañoso pulsátil y palpitante; cada movimiento de la cabeza es doloroso debido a la alodinia y la hiperpatía, lo que intensifica los síntomas. Por lo tanto, quienes padecen migraña intentan descansar lo máximo posible y evitar los estímulos durante un ataque, así como la actividad física y los movimientos bruscos.
En los últimos años, se han desarrollado anticuerpos específicos contra las sustancias mensajeras que desencadenan la inflamación durante un ataque migrañoso. El estudio se centra en el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, o CGRP. Se trata de un neuropéptido compuesto por 37 aminoácidos y codificado por el mismo gen que la hormona calcitonina. El CGRP es uno de los vasodilatadores más potentes y desempeña un papel clave en el desarrollo de las migrañas. La administración de los llamados anticuerpos monoclonales puede detener los efectos de estas sustancias inflamatorias durante varias semanas y reducir la probabilidad de ataques de migraña. Se han desarrollado y probado cuatro anticuerpos en numerosos estudios: erenumab (AMG 334), galcanezumab (LY2951742), fremanezumab (TEV-48125) y eptinezumab (ALD403).

  • Erenumab (Aimovig®), el primer representante de esta nueva clase de fármacos, fue aprobado en Alemania en julio de 2018 y está disponible en farmacias desde noviembre de 2018. Una disputa legal está tensando la colaboración entre Novartis y la biotecnológica estadounidense Amgen, desarrolladora de Erenumab. El 4 de abril de 2019, las compañías se acusaron mutuamente ante los tribunales de violar un acuerdo de cooperación relativo a Aimovig. Amgen rescindió el acuerdo de cooperación para la migraña con Erenumab por este motivo. Amgen acusa a Novartis de violar este acuerdo porque supuestamente está trabajando con un competidor en un fármaco similar a Aimovig. Novartis lo niega.
  • El segundo anticuerpo, galcanezumab (Emgality®), para la profilaxis de la migraña estuvo disponible en las farmacias alemanas el 1 de abril de 2019. Galcanezumab está aprobado en la UE desde noviembre de 2018.
  • El tercer anticuerpo, fremanezumab (Ajovy®), también fue recomendado para autorización de comercialización por el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA , y fue aprobado por la Comisión Europea en abril de 2019. Ajovy se diferencia de Aimovig y Emgality, entre otras cosas, en su intervalo de dosificación: además de la administración mensual, está disponible una aplicación trimestral.

Los anticuerpos actualmente disponibles han demostrado su eficacia en estudios internacionales a gran escala. Existen anticuerpos que actúan contra el ligando CGRP (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab) o que bloquean el receptor CGRP (erenumab). Se cree que el CGRP desempeña un papel crucial en el desarrollo de las migrañas. Se observan niveles elevados de CGRP durante las crisis migrañosas y, en la migraña crónica, también entre crisis. La administración intravenosa de CGRP puede inducir cefaleas similares a la migraña en pacientes con migraña. Los triptanes, eficaces en el tratamiento agudo de las migrañas, inhiben la liberación de CGRP. Finalmente, estudios con gepantes han demostrado que la inhibición del receptor CGRP puede interrumpir las crisis migrañosas agudas y, con el uso regular, prevenirlas.

Fremanezumab se investigó en un total de 2000 pacientes en ensayos de registro. El ensayo de fase III Halo EM investigó a pacientes con migraña episódica, y el ensayo de fase III Halo CM investigó a pacientes con migraña crónica. El ensayo Halo CM comparó la eficacia de 225 mg de fremanezumab administrados mensualmente y 675 mg de fremanezumab administrados trimestralmente con placebo en 1130 pacientes. En promedio, los pacientes experimentaron migraña 13,2 días al mes (grupo de fremanezumab mensual), 12,8 días al mes (grupo de fremanezumab trimestral) y 13,3 días de migraña al mes (grupo placebo). En el grupo de fremanezumab trimestral, los pacientes recibieron 675 mg de fremanezumab por vía subcutánea al inicio. Las dosis de placebo se administraron después de 4 y 8 semanas. Los pacientes que recibieron fremanezumab mensual fueron tratados con una dosis inicial de 675 mg. Posteriormente, recibieron 225 mg de fremanezumab tanto en la semana 4 como en la semana 8. El criterio de valoración principal fue la reducción del promedio de días con cefalea al mes. Un día con cefalea se definió como al menos 4 horas de síntomas al día o el uso de medicación aguda específica para la migraña durante ese día.

  • La reducción más significativa se observó en el grupo que recibió dosis mensuales. En este grupo, los pacientes experimentaron un promedio de 4,6 días menos de migraña al mes. El 41 % de los pacientes logró reducir a la mitad los días de cefalea al mes con este método de dosificación.
  • Al administrar fremanezumab cada 3 meses, se observó una mejora de 4,3 días en los días de migraña al mes. En este grupo, el 38 % de los pacientes logró una reducción del 50 % en los días de cefalea.
  • En comparación, el grupo placebo mostró una reducción de 2,5 días de dolor de cabeza por mes. El 18% del grupo placebo experimentó una reducción a la mitad de los días de dolor de cabeza por mes.

La autorización de comercialización especifica el uso de fremanezumab (al igual que erenumab y galcanezumab) en pacientes adultos que sufren migraña al menos cuatro días al mes. Los anticuerpos están aprobados para el tratamiento preventivo de la migraña episódica y crónica. Fremanezumab es actualmente el único anticuerpo disponible cuya eficacia ha demostrado ser significativa, incluso con la administración trimestral de 675 mg en tres dosis de 225 mg (tres veces la dosis mensual). Actualmente, no existe una inyección trimestral específica que permita a los pacientes administrar la dosis correspondiente de 675 mg en una sola inyección. Por lo tanto, incluso con el tratamiento trimestral, los pacientes requieren tres inyecciones, aunque todas administradas en una sola dosis.

El efecto adverso más frecuente fue el dolor en el lugar de la inyección. Este no mostró diferencias significativas entre el grupo tratado con fremanezumab y el grupo placebo.

Al utilizar anticuerpos monoclonales para prevenir las migrañas, se deben tener en cuenta algunas consideraciones especiales:

  • Los anticuerpos monoclonales son medicamentos muy costosos. Actualmente, no existen estudios comparativos con los medicamentos preventivos para la migraña recomendados por las guías. Al comparar los datos de eficacia con los fármacos existentes, los valores promedio no muestran una superioridad particular en términos de efectividad. El beneficio adicional significativo radica en que los pacientes que no respondieron a los medicamentos existentes, para quienes existían contraindicaciones o que no los toleraron, aún pueden lograr eficacia con los anticuerpos monoclonales. Por lo tanto, por razones de costo-efectividad, las nuevas opciones de tratamiento deberían utilizarse en pacientes para quienes la profilaxis de la migraña recomendada por las guías no fue útil.
  • Los anticuerpos monoclonales deben administrarse mediante una inyección debajo de la piel utilizando un autoinyector.
  • Los anticuerpos monoclonales tienen una duración de acción muy prolongada, con una vida media de aproximadamente cuatro semanas. Esto significa que, después de un mes, aproximadamente el 50 % del principio activo sigue circulando en el torrente sanguíneo y es activo. Dado que se trata de una clase de fármacos muy nueva, aún no se pueden evaluar con fiabilidad los efectos a largo plazo con el uso prolongado.
  • La inmunoterapia para el tratamiento preventivo de la migraña no es una cura definitiva. Solo alrededor del 30 % de los pacientes que no han respondido adecuadamente a tratamientos preventivos previos pueden esperar una reducción de los ataques de migraña del 50 % o más. Este efecto es improbable en el 70 % de los pacientes tratados. Incluso en la mayoría de los pacientes que alcanzan este nivel de eficacia, los ataques de migraña seguirán ocurriendo, lo que requerirá tratamiento con medicamentos de acción aguda.
  • La migraña es una afección compleja. Requiere ajustes en el estilo de vida para adaptarse a la predisposición genética específica a sufrir ataques de migraña. El conocimiento, la información y las modificaciones del comportamiento, mediante la regulación de las rutinas diarias, los descansos, la relajación, el ejercicio, la dieta y la reducción del estrés, son requisitos esenciales para controlar la evolución de las migrañas.

La migraña es la tercera enfermedad más común en humanos, después de la caries dental y las cefaleas tensionales. Hasta los 50 años, es la enfermedad más debilitante. Afecta especialmente los años de vida productiva, incluyendo la escuela, la universidad, la formación profesional, el trabajo, la formación familiar y las actividades sociales. Tradicionalmente, la migraña ha sido un área descuidada por la comunidad científica. A lo largo de la historia de la humanidad, ha habido poco progreso en la comprensión y el tratamiento de la migraña. Esto está cambiando significativamente por primera vez en nuestra generación. Se necesitan más estudios científicos con perspectivas específicas sobre las causas y el tratamiento de la migraña, así como una mayor concienciación pública y esfuerzos de investigación. Para mejorar la atención, es esencial contar con centros de atención especializados que puedan brindar tratamiento interdisciplinario, multimodal y de vanguardia a los pacientes gravemente afectados.