La migraña ocupa el tercer lugar entre las enfermedades humanas más comunes a nivel mundial, después de la caries dental y las cefaleas tensionales [28]. La prevalencia anual en Europa para todas las formas de migraña es del 43,6 % en mujeres y del 26,9 % en hombres [29]. Solo en Alemania, aproximadamente 900 000 personas sufren ataques de migraña a diario. 100 000 personas no pueden trabajar y permanecen en cama debido a los ataques de migraña cada día. De media, tres millones de alemanes se automedican con un comprimido para el dolor de cabeza al día. En Alemania se utilizan diariamente alrededor de 59 000 dosis únicas de triptanes para tratar los ataques de migraña [19].

Según el conocimiento actual, el dolor migrañoso se basa en una reacción inflamatoria neurogénica en las arterias meníngeas. En la etapa inicial de un ataque migrañoso, se liberan sustancias inflamatorias [5, 10, 16, 25]. Estas provocan una mayor sensibilidad al dolor de las meninges, con inflamación y dilatación de las paredes vasculares. Cada latido del corazón produce un dolor migrañoso pulsátil y palpitante; cualquier movimiento de cabeza es doloroso e intensifica el dolor. Por lo tanto, los pacientes con migraña intentan descansar lo máximo posible y evitar los estímulos durante un ataque, así como la actividad física y los movimientos bruscos.

En los últimos años, se han desarrollado anticuerpos específicos contra las sustancias mensajeras que desencadenan la inflamación durante una crisis migrañosa. El enfoque se centra en el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, o CGRP [1, 13, 14, 20, 23, 24]. Se trata de un neuropéptido compuesto por 37 aminoácidos y codificado por el mismo gen que la hormona calcitonina. El CGRP es uno de los vasodilatadores más potentes y desempeña un papel clave en el desarrollo de las migrañas. La administración de los llamados anticuerpos monoclonales puede bloquear los efectos de estas sustancias inflamatorias durante varias semanas y reducir la probabilidad de crisis migrañosas. Se han desarrollado y probado cuatro anticuerpos en numerosos estudios: erenumab (AMG 334), galcanezumab (LY2951742), fremanezumab (TEV-48125) y eptinezumab (ALD403) [4, 8, 12, 14, 15, 21, 22, 32, 33]. Erenumab fue el primer representante de esta nueva clase de fármacos en ser aprobado en Alemania en julio de 2018 y ha estado disponible en farmacias desde noviembre de 2018. Todos los anticuerpos ahora disponibles han demostrado eficacia en estudios internacionales a gran escala. Algunos anticuerpos se dirigen al ligando CGRP (galcanezumab, fremanezumab, eptinezumab), mientras que otros bloquean el receptor CGRP (erenumab) [31].

Para erenumab, los datos del estudio están disponibles para la migraña episódica (hasta 14 días de migraña por mes) y la migraña crónica (más de 15 días de dolor de cabeza por mes) [2, 3, 6, 7, 9, 11, 17, 26, 27, 30]. También se ha investigado si los pacientes que no han respondido a medicamentos preventivos previamente aprobados aún pueden experimentar un efecto [26]. Los estudios comparativos con los medicamentos preventivos existentes aún no están disponibles. La reducción en los días de migraña por mes en comparación con placebo es de aproximadamente uno a tres días de migraña, similar a la reducción lograda con los medicamentos profilácticos existentes aprobados para esta indicación. Por lo tanto, la relación costo-efectividad juega un papel particularmente importante en la prescripción de erenumab: el precio de una dosis mensual de 70 mg de erenumab (Aimovig®) es de €688.36. Esto equivale a unos costos anuales de terapia de €8,260.32, que potencialmente podrían acumularse durante años o incluso décadas. Para el tratamiento con 140 mg, el coste anual de la terapia asciende a 16.520,64 €. Aún no se ha determinado con certeza para qué tipos de migraña y para qué pacientes se realizará el reembolso por parte de las aseguradoras sanitarias. Debido a los elevados costes, y para cumplir con el principio de coste-efectividad, la nueva inmunoterapia solo se considerará si las medidas conductuales específicas y los medicamentos preventivos para la migraña disponibles actualmente resultan ineficaces, no se toleran o están contraindicados.

En este contexto, el fabricante busca un reembolso por tiempo limitado para pacientes con migraña gravemente afectados para quienes de cuatro (para migraña episódica, es decir, menos de 15 días de dolor de cabeza al mes) a cinco (para migraña crónica, es decir, 15 o más días de dolor de cabeza al mes) terapias previas aprobadas no han tenido éxito. Cuáles terapias previas deberían ser aún no está definido definitivamente. Según las pautas, la amitriptilina, los betabloqueantes (metoprolol, propranolol, bisoprolol), la flunarizina, el topiramato y el valproato son relevantes para el tratamiento de la migraña episódica. Para el tratamiento preventivo de la migraña crónica, también debe considerarse la onabotulinumtoxina, actualmente el único fármaco específicamente aprobado para este propósito. Los derechos de prescripción deben restringirse para los pacientes para quienes estas terapias previas no se han agotado adecuadamente.

Sin embargo, no se puede discernir inmediatamente a partir de los datos evidencia directa de un beneficio adicional para el tratamiento del grupo de pacientes objetivo. Mientras que el estudio LIBERTY [26] investigó la eficacia y seguridad de erenumab 140 mg en pacientes con migraña episódica que experimentaban de cuatro a 14 días de migraña al mes, en quienes de dos a cuatro terapias preventivas previas habían fallado debido a la falta de eficacia o efectos secundarios intolerables, solo el 30,3% de los pacientes que recibieron erenumab 140 mg, en comparación con el 13,7% que recibió placebo, mostraron una reducción en los días mensuales de cefalea de al menos el 50%. Clínicamente, sin embargo, esto se tradujo en una reducción absoluta de solo 1,76 días de cefalea al mes con erenumab 140 mg y 0,15 días de cefalea al mes con placebo. El número de días al mes que requirieron medicación específica para la migraña aguda disminuyó en 1,3 días con erenumab 140 mg en comparación con 0,5 días con placebo.

Dados los parámetros del estudio, no se puede esperar un efecto significativo en aproximadamente el 70% de los pacientes tratados. Cabe señalar que este, el único estudio hasta la fecha que aborda la eficacia en casos de fracaso de otros tratamientos, no se realizó con la dosis estándar de 70 mg, sino con 140 mg de erenumab para la migraña episódica. Además, las terapias previas sin éxito no incluyeron explícitamente los cuatro principios activos que ahora se consideran objeto de la restricción de reembolso propuesta en Alemania. Estos incluían amitriptilina, candesartán, flunarizina, lisinopril, metoprolol, propranolol, topiramato, valproato, venlafaxina y otros. De hecho, el 39% de los participantes del estudio había probado previamente solo dos medicamentos profilácticos sin éxito. Por lo tanto, el beneficio adicional de 70 mg de erenumab en comparación con las opciones de tratamiento existentes actualmente no está respaldado por datos de estudios para la migraña episódica o crónica. En el grupo de pacientes gravemente afectados con migraña crónica y fracaso total de los fármacos de profilaxis de primera línea para la migraña, se desconoce por completo el efecto de 70 mg y 140 mg de erenumab.

Erenumab está aprobado para la profilaxis de la migraña en adultos con al menos cuatro días de migraña al mes. El tratamiento debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la migraña. La dosis recomendada es de 70 mg de erenumab cada cuatro semanas. Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis de 140 mg cada cuatro semanas, administrada en dos inyecciones subcutáneas de 70 mg cada una. En ensayos clínicos, la dosis de 140 mg resultó en una tasa de respuesta numéricamente mayor, aunque esto no fue estadísticamente significativo [2, 11, 17, 26, 30]. La respuesta al tratamiento puede ser evidente en las dos primeras semanas de tratamiento. El tratamiento debe suspenderse en pacientes que no muestren respuesta después de tres meses. El tratamiento debe evaluarse continuamente. La aplicación para migraña (disponible gratuitamente para iOS y Android) es adecuada para monitorear el progreso y el éxito del tratamiento.

Aproximadamente el 50% de los pacientes con más de 15 días de cefalea al mes durante al menos tres meses tienen cefalea por abuso de medicación (MOH) como causa subyacente adicional para la creciente frecuencia de días de cefalea, además de su trastorno de cefalea primario original [18, 19]. En contraste con su estado basal, la mayoría de los individuos afectados experimentan una reducción en los días de cefalea al mes y una respuesta renovada a la medicación preventiva y aguda después de una pausa en la medicación. Por lo tanto, el asesoramiento, el conocimiento de la conexión y las consecuencias de la cefalea por abuso de medicación (MOH) son esenciales. Los pacientes con cefalea por abuso de medicación (MOH) deben someterse a una pausa adecuada en la medicación antes de iniciar el tratamiento con erenumab y se les debe alentar a adherirse a la regla 10-20: los analgésicos y los medicamentos específicos para la migraña deben usarse menos de 10 días al mes, y al menos 20 días al mes deben estar completamente libres de su uso.

Las inyecciones se administran mediante un autoinyector a intervalos de cuatro semanas. Muchos pacientes con migraña están familiarizados con este autoinyector, ya que también se utiliza una pluma prácticamente idéntica para la administración subcutánea de sumatriptán. En cambio, la pluma no se utiliza durante un ataque según sea necesario, sino que se administra a intervalos fijos de cuatro semanas para la prevención, según un plan de tratamiento definido. Esta inmunoterapia es una forma de inmunización pasiva. Los anticuerpos no son producidos por el propio cuerpo humano, sino que se fabrican en el laboratorio como un anticuerpo monoclonal IgG2 completamente humano en células ováricas de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante. Por este motivo, la administración debe repetirse periódicamente. La inmunoterapia, o "vacunación" pasiva, no significa que la enfermedad vaya a desaparecer. Reduce el riesgo de futuros ataques. Durante el período de dosificación, el erenumab se elimina principalmente a través de una vía proteolítica inespecífica y tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 28 días.

Erenumab se autoadministra por vía subcutánea. La inyección puede administrarse en el abdomen, el muslo o la parte superior externa del brazo. Se debe usar un lugar de inyección diferente para cada inyección posterior. No se deben administrar inyecciones en zonas de piel sensibles, agrietadas, enrojecidas o endurecidas. El autoinyector es de un solo uso. Como precaución, se debe evitar el uso de erenumab durante el embarazo. Por lo tanto, se deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Los efectos secundarios notificados con 70 mg y 140 mg de erenumab incluyen reacciones en el lugar de la inyección, estreñimiento, espasmos musculares y prurito. La mayoría de estos efectos secundarios son leves o moderados. Sin embargo, actualmente se desconocen los efectos a largo plazo.

El medicamento debe conservarse en el refrigerador a una temperatura de entre 2 y 8 grados Celsius y no debe congelarse. El autoinyector debe conservarse en su caja exterior, protegido de la luz. Si el medicamento se conserva a una temperatura ambiente de hasta 25 grados Celsius, debe utilizarse en un plazo de 14 días o desecharse. La solución debe inspeccionarse visualmente antes de su uso. Si presenta turbidez, escamas, partículas o una coloración amarillenta, no debe utilizarse. Para evitar molestias en el lugar de la inyección, el autoinyector debe retirarse del refrigerador antes de la inyección y conservarse a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos, evitando agitarlo y la luz solar directa u otras fuentes de calor.

A diferencia de todos los demás medicamentos preventivos disponibles actualmente, esta nueva inmunoterapia se ha desarrollado específicamente para la prevención de la migraña. No es necesario ajustar la dosis lentamente debido a posibles intolerancias y efectos secundarios. Si el paciente responde, se espera un inicio de acción rápido, inicialmente en pocos días. No se prevén efectos secundarios de los preventivos previos para la migraña, como aumento de peso, cambios de humor, fatiga, disminución de la energía o somnolencia. Sin embargo, los datos disponibles hasta el momento indican que no se debe asumir que el nuevo mecanismo de acción eliminará las migrañas y permitirá una vida plena. Aproximadamente el 70% de los pacientes con migraña episódica que han fracasado previamente con otras terapias probablemente tampoco responderán al nuevo mecanismo de acción. Aún no es posible predecir quiénes estarán dentro del 30% que responderán. Sin embargo, actualmente se desconoce la eficacia del tratamiento en pacientes con migraña crónica que no han respondido a ninguna profilaxis estándar, incluida la onabotulinumtoxina, y que esperan una mejoría de su condición. Estos pacientes fueron excluidos del programa de estudio.

literatura

  1. Ashina H, Schytz HW, Ashina M (2018) CGRP en modelos humanos de migraña. Handb Exp Pharmacol
  2. Ashina M, Dodick D, Goadsby PJ, Reuter U, Silberstein S, Zhang F, Gage JR, Cheng S, Mikol DD, Lenz RA (2017) Erenumab (AMG 334) en la migraña episódica: Análisis provisional de un estudio abierto en curso. Neurology 89:1237-1243
  3. Ashina M, Tepper S, Brandes JL, Reuter U, Boudreau G, Dolezil D, Cheng S, Zhang F, Lenz R, Klatt J, Mikol DD (2018) Eficacia y seguridad de erenumab (AMG334) en pacientes con migraña crónica con fracaso previo del tratamiento preventivo: Análisis de subgrupos de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Cephalalgia 38:1611-1621
  4. Cauchi M, Robertson NP (2016) CGRP y migraña. J Neurol 263:192–194
  5. Charles A (2018) Fisiopatología de la migraña: implicaciones para el manejo clínico. Lancet Neurol 17:174-182
  6. de Hoon J, Van Hecken A, Vandermeulen C, Herbots M, Kubo Y, Lee E, Eisele O, Vargas G, Gabriel K (2018) Ensayo de fase 1, aleatorizado, de grupos paralelos, doble ciego y controlado con placebo para evaluar los efectos de erenumab (AMG 334) y sumatriptán concomitante sobre la presión arterial en voluntarios sanos. Cefalea: 333102418776017
  7. de Hoon J, Van Hecken A, Vandermeulen C, Yan L, Smith B, Chen JS, Bautista E, Hamilton L, Waksman J, Vu T, Vargas G (2018) Estudios de fase I, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de dosis única y dosis múltiple de erenumab en sujetos sanos y pacientes con migraña. Clin Pharmacol Ther 103:815–825
  8. Deen M, Correnti E, Kamm K, Kelderman T, Papetti L, Rubio-Beltran E, Vigneri S, Edvinsson L, Maassen Van Den Brink A, Escuela de Avanzado de la Federación Europea de Dolor de Cabeza (2017) Bloqueo del CGRP en pacientes con migraña: una revisión de los pros y los contras. J Dolor de cabeza 18:96
  9. Depre C, Antalik L, Starling A, Koren M, Eisele O, Lenz RA, Mikol DD (2018) Estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar el efecto de erenumab en el tiempo de ejercicio durante una prueba de esfuerzo en cinta en pacientes con angina estable. Headache 58:715–723
  10. Dodick DW (2018) Una revisión paso a paso de la fisiopatología de la migraña. Headache 58 Suppl 1:4-16
  11. Dodick DW, Ashina M, Brandes JL, Kudrow D, Lanteri-Minet M, Osipova V, Palmer K, Picard H, Mikol DD, Lenz RA (2018) ARISE: Un ensayo aleatorizado de fase 3 de erenumab para la migraña episódica. Cephalalgia 38:1026–1037
  12. Edvinsson L (2015) El camino para establecer el CGRP como objetivo para la migraña: Una perspectiva retrospectiva. Headache 55:1249–1255
  13. Edvinsson L (2018) La vía CGRP en la migraña como diana terapéutica viable. Headache 58 Suppl 1:33-47
  14. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN (2018) CGRP como diana de nuevas terapias para la migraña: traducción exitosa del laboratorio a la práctica clínica. Nat Rev Neurol 14:338–350
  15. Fiala JL, Lowery D (2016) Vigilancia de patentes: Terapias para la migraña dirigidas a la vía CGRP: panorama de la propiedad intelectual. Nat Rev Drug Discov 15:8-9
  16. Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, Hoffmann J, Schankin C, Akerman S (2017) Fisiopatología de la migraña: un trastorno del procesamiento sensorial. Physiol Rev 97:553–622
  17. Goadsby PJ, Reuter U, Hallstrom Y, Broessner G, Bonner JH, Zhang F, Sapra S, Picard H, Mikol DD, Lenz RA (2017) Un ensayo controlado de erenumab para la migraña episódica. N Engl J Med 377:2123–2132
  18. Göbel H, Heinze A (2011) Migraña crónica y cefalea por abuso de medicamentos. Evolución y revisión de la clasificación. Pain 25:493-500
  19. Göbel H (2012) Dolores de cabeza. Springer, Berlín, Heidelberg, Nueva York, Londres, París, Tokio, Hong Kong, Barcelona, ​​Budapest
  20. Holland PR (2018) Prólogo: La vía CGRP y la prevención de la migraña: Reducción de la carga de la enfermedad. Headache 58 Suppl 1:1-3
  21. Karsan N, Goadsby PJ (2015) Antagonistas del mecanismo CGRP y manejo de la migraña. Curr Neurol Neurosci Rep 15:25
  22. Khan S, Olesen A, Ashina M (2017) CGRP, un objetivo para la terapia preventiva en migraña y cefalea en racimos: Revisión sistemática de datos clínicos. Cefalea: 333102417741297
  23. Maasumi K, Michael RL, Rapoport AM (2018) CGRP y migraña: El papel del bloqueo del ligando y receptor peptídico relacionado con el gen de la calcitonina en el tratamiento de la migraña. Drugs 78:913–928
  24. Messina R, Goadsby PJ (2018) CGRP: un objetivo para el tratamiento agudo de la migraña: Datos clínicos. Cefalea: 333102418768095
  25. Ong JJY, Wei DY, Goadsby PJ (2018) Avances recientes en farmacoterapia para la prevención de la migraña: De la fisiopatología a los nuevos fármacos. Drugs 78:411–437
  26. Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M, Wen S, Hours-Zesiger P, Ferrari MD, Klatt J (2018) Eficacia y tolerabilidad de erenumab en pacientes con migraña episódica en quienes dos a cuatro tratamientos preventivos previos no tuvieron éxito: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3b. Lancet
  27. Schwedt T, Reuter U, Tepper S, Ashina M, Kudrow D, Broessner G, Boudreau GP, McAllister P, Vu T, Zhang F, Cheng S, Picard H, Wen S, Kahn J, Klatt J, Mikol D (2018) Inicio temprano de la eficacia con erenumab en pacientes con migraña episódica y crónica. J Headache Pain 19:92
  28. Steiner TJ, Stovner LJ, Birbeck GL (2013) Migraña: el séptimo discapacitador. Cefalalgia 33:289–290
  29. Steiner TJ, Stovner LJ, Katsarava Z, Lainez JM, Lampl C, Lanteri-Minet M, Rastenyte D, Ruiz de la Torre E, Tassorelli C, Barre J, Andree C (2014) El impacto del dolor de cabeza en Europa: principales resultados del proyecto Eurolight. J Dolor de cabeza 15:31
  30. Tepper S, Ashina M, Reuter U, Brandes JL, Dolezil D, Silberstein S, Winner P, Leonardi D, Mikol D, Lenz R (2017) Seguridad y eficacia de erenumab para el tratamiento preventivo de la migraña crónica: un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lancet Neurol 16:425-434
  31. Tepper SJ (2018) Historia y revisión de las terapias con péptidos anti-relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP): De la investigación traslacional al tratamiento. Headache 58 Suppl 3:238-275
  32. Wrobel Goldberg S, Silberstein SD (2015) Orientación al CGRP: Una nueva era para el tratamiento de la migraña. CNS Drugs 29:443–452
  33. Yuan H, Lauritsen CG, Kaiser EA, Silberstein SD (2017) Anticuerpos monoclonales CGRP para la migraña: fundamento y avances. BioDrugs 31:487–501