El contexto

Cinco ensayos controlados han demostrado la eficacia de la inhibición del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) en el tratamiento agudo de la migraña. Dos estudios confirmaron el concepto de tratamiento preventivo de la migraña episódica con anticuerpos monoclonales contra el CGRP. La eficacia del CGRP como molécula diana en el tratamiento de la migraña crónica aún no se ha confirmado.

Los nuevos hechos en breve

Bigal et al. (2015) publicaron los primeros datos sobre la eficacia de un anticuerpo monoclonal contra CGRP en la prevención de la migraña crónica en la edición de septiembre de Lancet Neurology (2015). El fármaco utilizado fue TEV-48125. El anticuerpo se administró por vía subcutánea cada 28 días. Se utilizaron dosis de 675/225 mg y 900 mg. El tratamiento resultó en una reducción significativa de los parámetros de eficacia primarios y secundarios en comparación con placebo. El inicio de acción fue rápido. Los datos confirman una reducción significativa en el número de horas y días de cefalea con cefaleas moderadas a intensas durante el primer mes. El tratamiento también se asoció con una reducción en el uso de medicamentos para la cefalea aguda para el tratamiento de los ataques de migraña. El tratamiento fue bien tolerado y seguro.

¿Qué es CGRP?

El CGRP es una proteína perteneciente a la familia de las calcitoninas. Existe en dos subtipos en los sistemas nerviosos central y periférico. Junto con otros péptidos, se localiza frecuentemente en las fibras nerviosas C y A delta. Estas fibras nerviosas son cruciales para la transmisión de impulsos nerviosos en el sistema de procesamiento del dolor del cuerpo. Estudios recientes han investigado extensamente el papel del CGRP en el desarrollo de la migraña. El CGRP se encuentra en las terminaciones y núcleos del nervio trigémino. Su liberación causa vasodilatación e inflamación. En el sistema nervioso central, el CGRP modula el procesamiento del dolor. Estudios actuales están investigando intensivamente el CGRP como una molécula importante para el tratamiento de la migraña episódica. Estudios piloto iniciales han analizado el uso de antagonistas del receptor CGRP y anticuerpos CGRP para la prevención de la migraña episódica. Estos estudios confirmaron conceptualmente su papel en el desarrollo de la migraña.

Migraña crónica

La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera la migraña crónica una de las enfermedades más discapacitantes del mundo. La migraña crónica provoca discapacidad individual significativa, sufrimiento intenso, pérdida del empleo, estrés familiar, divorcio y comorbilidades psicológicas asociadas al dolor. La onabotulinumtoxina es actualmente la única opción de tratamiento aprobada.

TEV-48125

TEV-48125 es un anticuerpo monoclonal que se une de forma muy eficaz y selectiva al CGRP. De este modo, impide que el CGRP actúe sobre el receptor. El estudio de Bigal et al. (2015) fue el primero en investigar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de TEV-48125 para el tratamiento preventivo de la migraña crónica utilizando dos dosis diferentes.

El diseño del estudio

El estudio fue aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y se llevó a cabo con un diseño de doble simulación. Se utilizaron dos dosis de TEV-48125 (675/225 mg y 900 mg) así como placebo. La administración fue subcutánea cada 28 días durante 3 meses. Se incluyeron hombres y mujeres de 18 a 65 años con diagnóstico de migraña crónica según la ICHD (3.ª edición, versión beta). Se permitió a los pacientes continuar con su medicación habitual para la migraña aguda durante el estudio. Se excluyó del estudio a los pacientes que habían sido tratados con onabotulinumtoxina A en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, si estaban tomando opioides o barbitúricos durante más de 4 días durante la fase de preinclusión o si habían utilizado tres o más tratamientos profilácticos sin eficacia.

Se administró TEV-48125 o placebo mediante cuatro inyecciones subcutáneas en la región abdominal al inicio de cada ciclo de tratamiento. Los pacientes del grupo de 900 mg recibieron cuatro inyecciones activas al inicio de cada ciclo de tratamiento. Los pacientes del grupo de 675/225 mg recibieron inicialmente 675 mg y posteriormente 225 mg como dosis de mantenimiento en los ciclos de tratamiento posteriores. Los pacientes del grupo placebo recibieron cuatro inyecciones de placebo al inicio de cada ciclo de tratamiento.

El parámetro objetivo principal fue el cambio medio en comparación con el valor inicial en cuanto al número de horas de dolor de cabeza durante el tercer ciclo de tratamiento (semanas 9-12).

El criterio de valoración secundario fue la variación media, con respecto al valor inicial, del número de días con cefalea de intensidad al menos moderada o grave durante el tercer ciclo de tratamiento. También se investigaron criterios de valoración exploratorios adicionales.

Los resultados

Se reclutaron 264 participantes. Durante la fase basal, el grupo placebo experimentó 169,1 horas de cefalea de cualquier intensidad al mes, el grupo de 675/225 mg, 159,1, y el grupo de 900 mg, 157,7. El grupo placebo experimentó 13,9 días de cefalea al mes, el grupo de 675/225 mg, 13,8, y el grupo de 900 mg, 13,1 días de cefalea de intensidad al menos moderada.

La reducción media de horas de cefalea durante las semanas 9 a 12, en comparación con el valor inicial, fue de -67,51 horas (43 %) en el grupo de 900 mg, de -59,84 horas (38 %) en el grupo de 675/225 mg y de -37,10 horas (22 %) en el grupo placebo. La reducción de horas de cefalea fue significativamente mayor en ambos grupos de tratamiento que en el grupo placebo.

El cambio en la media de días con cefalea y migraña difirió significativamente entre el grupo placebo y el de 900 mg, pero no fue significativo entre el grupo placebo y el de 675/225 mg. Ambas dosis redujeron significativamente la cantidad de medicamentos necesarios para el tratamiento agudo de la migraña en comparación con el placebo.

Se reportaron eventos adversos en el 40% del grupo placebo, el 53% en el grupo de 675/225 mg y el 48% en el grupo de 900 mg. Los eventos adversos más frecuentes fueron dolor leve y hormigueo en el lugar de la inyección.

La importancia de los resultados

Los hallazgos del estudio confirman por primera vez la eficacia terapéutica del uso de un anticuerpo CGRP en el tratamiento preventivo de la migraña crónica. Se observaron mejoras clínicamente relevantes en los síntomas de migraña tan solo un mes después del inicio del tratamiento. El tratamiento también condujo a una reducción significativa de la necesidad de medicación para la migraña aguda.

Se consideraron aspectos específicos del fenotipo de cefalea de la migraña crónica como puntos clave para demostrar la eficacia. La migraña crónica suele desarrollarse a partir de una migraña episódica. La duración de las cefaleas aumenta, mientras que su intensidad disminuye, el fenotipo de la cefalea se vuelve menos característico y, con el tiempo, puede progresar a una cefalea persistente con ataques intensos superpuestos.

Por esta razón, la duración total de la cefalea se registró mediante el parámetro "horas de cefalea", y el tiempo transcurrido con cefalea moderada o intensa se determinó mediante el parámetro "días de cefalea". Una ventaja de este estudio es que examinó un grupo representativo de todos los pacientes con migraña crónica. Se incluyeron pacientes que habían utilizado previamente otros medicamentos preventivos y sin limitaciones estrictas en la medicación aguda. También se incluyeron pacientes con cefaleas persistentes.

Este estudio tiene implicaciones para comprender el desarrollo y el mantenimiento de la migraña crónica. Las concentraciones periféricas de CGRP son elevadas en pacientes con migraña crónica en comparación con aquellos con migraña episódica. El estudio confirma que el CGRP es una molécula importante en el tratamiento de la migraña crónica. Solo una fracción muy pequeña (0,1-0,5 %) de los anticuerpos puede atravesar la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, se puede asumir que los anticuerpos antiCGRP ejercen sus efectos en las estructuras nerviosas periféricas.

Sobre la base de este estudio, ahora se podrán realizar estudios de fase 3 más amplios.

 

Bigal ME, Edvinsson L, Rapoport AM, Lipton RB, Spierings EL, Diener HC, Burstein R, Loupe PS, Ma Y, Yang R, Silberstein SD. Seguridad, tolerabilidad y eficacia de TEV-48125 para el tratamiento preventivo de la migraña crónica: un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 2b. Lancet Neurol. Noviembre de 2015;14(11):1091-100. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00245-8. Publicación electrónica, 30 de septiembre de 2015. PubMed PMID: 26432181.