Migrañas como enfermedad neurovascular compleja

La migraña es una enfermedad neurovascular compleja del cerebro [8, 12]. En un año, aproximadamente el 15% de la población se ve afectada[12, 17, 26]. Después de la caries dental y los dolores de cabeza tensionales, la migraña es la tercera enfermedad humana más común [24]. Hace más de 50 años, estudios escandinavos de larga duración en niños y adolescentes señalaron la gran importancia de los dolores de cabeza [3]. Desde entonces, en estudios epidemiológicos se ha observado un aumento significativo de los dolores de cabeza. Por un lado, esto tiene que ver con un diagnóstico moderno y preciso. Mientras que los entornos de vida anteriores mantenían estable la sensibilidad a la susceptibilidad genética a los dolores de cabeza y las progresiones clínicas de la enfermedad no ocurrían con la gravedad y frecuencia conocidas hoy, los estilos de vida modernos con altas exigencias sobre las funciones del sistema nervioso pueden conducir a un aumento de las manifestaciones clínicas de los trastornos de las cefaleas. . La necesidad de tratamientos está aumentando.

La migraña es la segunda enfermedad más debilitante en todo el mundo e incluso es la primera en mujeres jóvenes [8, 24]. La Organización Mundial de la Salud clasifica los ataques de migraña grave entre las enfermedades más incapacitantes, comparables a la demencia, la paraplejía y la psicosis activa.

La enfermedad impone una enorme carga clínica y económica a los individuos y la sociedad. La migraña es una enfermedad crónica que puede durar muchas décadas de la vida. En algunos pacientes puede progresar progresivamente. Esto significa que la frecuencia de los ataques de migraña, así como su intensidad y duración, pueden aumentar. Al mismo tiempo, también pueden aumentar los síntomas acompañantes, como náuseas, vómitos e hipersensibilidad al ruido y a la luz. El resultado es que los ataques episódicos de migraña pueden convertirse en una forma crónica.

La migraña crónica afecta aproximadamente al 1-2 % de la población [8, 12, 26]. Eso es alrededor de 1.66 millones de personas en Alemania. Alrededor del 2.5% de las personas con migrañas episódicas desarrollan migrañas crónicas. Los pacientes afectados tienen 15 o más días de cabeza al mes. La prevalencia de las migrañas muestra una cumbre en la edad adulta entre el 25 y el 55 años de vida. Los afectados entre las edades de 40 y 50 son los más estresados ​​por los ataques de migraña. Con estos, la probabilidad de incapacidad para el trabajo o la consulta prematura se incrementa. Las observaciones clínicas muestran que la dolorosa comorbilidad psicológica de los pacientes con migraña en los últimos años ha sido mucho más compleja y pesada. Esto afecta tanto las enfermedades depresivas como los trastornos de ansiedad. El riesgo de depresión, ansiedad y suicidio es 3-7 veces mayor para los afectados que en personas sanas. El riesgo de enfermedades circulatorias, ataques cardíacos y accidente cerebrovascular es alrededor de 1.5-2 veces mayor que en personas sanas. Esto afecta particularmente a las mujeres jóvenes menores de 45 años.

Se estima que la población alemana pierde 32 millones de días hábiles al año de las migrañas. Las migrañas y los dolores de cabeza crónicos son la segunda razón más común para la incapacidad a corto plazo para trabajar. Según las proyecciones, debido a la incapacidad de trabajar debido a las migrañas solas, solo 3,100 millones de euros en Alemania, calculados sobre la base de 32 millones de días perdidos.

Las migrañas se diagnostican de acuerdo con los criterios de diagnóstico de la tercera edición de la clasificación internacional de dolor de cabeza ICHD-3 [17] (ver tabla). Hay 48 formas principales de migrañas hoy. Los subgrupos más importantes son las migrañas sin aura, las migrañas con aura, las migrañas crónicas, las complicaciones de la migraña, las migrañas probables y los síndromes episódicos que pueden ir de la mano con una migraña. El conocimiento exacto de la clasificación internacional de dolor de cabeza es la base del progreso del diagnóstico actual y la terapia de las migrañas.

Tabla 1: Criterios de ICHD-3 de diferentes formas de migraña [17]
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Migrañas sin aura

Al menos cinco ataques de migraña que cumplen con los siguientes tres criterios y que no son mejor cumplidos por otro diagnóstico del ICHD-3.

  • El dolor de cabeza ataca a las duras 4-72 horas (sin tratar).
  • El dolor de cabeza tiene al menos dos de las siguientes cuatro características: ubicación de un lado, calidad pulsante, intensidad de dolor moderada o fuerte, empeoramiento o evitando actividades físicas de rutina.
  • Durante el dolor de cabeza, se produce al menos una de las siguientes características: náuseas y/o vómitos, fotofobia y fonofobia.

Migrañas con aura

Al menos dos ataques que cumplen con los siguientes dos criterios y que ya no pueden explicarse por otro diagnóstico de ICHD-3.

  • Uno o más de los siguientes síntomas de auras completamente reversibles: visual, sensorial, lingüístico, motor, tronco encefálico, retiniano.
  • Al menos tres de las siguientes seis características: al menos un síntoma de Auras se propaga gradualmente en ≥5 minutos, se producen dos o más síntomas de AUAS uno tras otro, cada síntoma individual de Auras toma 5-60 minutos, al menos un síntoma de Auras es unilateral, al menos un síntoma de Auras es positivo, el Aura es acompañado o sigue dentro de los 60 min.

Migraña crónica

Dolor de cabeza (similar a la migraña o de tensión), que puede explicarse a ≥15 días/mes durante> 3 meses y no mejor por otro diagnóstico de ICHD-3.

  • Ocurrencia en un paciente que ya tenía al menos cinco ataques que los criterios para las migrañas sin aura o al menos dos ataques que cumplen con los criterios para una migraña con aura.
  • Dolor de cabeza, que aparece ≥8 días/mes desde> 3 meses y cumple con uno de los siguientes criterios:
  • Criterios para una migraña sin aura, criterios para migrañas con aura o el paciente creen que al principio es una migraña y los síntomas son aliviados por un tripan o un derivado de grano madre.

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Las fases de las migrañas

Fase interictal

En la Fig. 1, las fases de las migrañas se diferencian [8, 17]. Debido al equipo genético con riesgo especial [15], los pacientes con migraña entre las fases de dolor de cabeza muestran un perfil neuropsicológico especial. La reaciencia a los estímulos sensoriales, cognitivos y afectivos aumenta. Los afectados perciben de manera más intensiva y no tienen ni tienen poco en el estímulo repetitivo. La voluntad de percibir se incrementa. Se reduce el filtrado de estímulos y evitar el pulso de maduración permanente. La estimulación sensorial, afectiva y cognitiva por estímulos internos y externos es, por lo tanto, permanentemente una mayor activación del sistema nervioso. Pensar, la creatividad y la impulsividad pueden intensificarse. Por otro lado, hay una carga especial permanente de miedos y reflexionar.

Fase prodrómica, factores de activación

La suposición de que los ataques de migraña todavía están muy extendidos por factores de desencadenación especiales todavía está muy extendido. Entonces, las listas de activación que se encuentran en décadas anteriores, que enumeran numerosos factores de activación sospechosos. Sin embargo, no hay evidencia clara de su efecto. Según la suposición de hoy, se supone que el efecto de los posibles factores desencadenantes ya es parte de los síntomas prodrómicos como parte del complejo de migraña [19, 25]. La percepción del estrés es el resultado de una mayor irritabilidad e irritabilidad frente al ataque de migraña. En otros momentos, los procesos correspondientes no pueden desencadenar ataques de migraña entre los afectados. El hambre de ciertos platos como el chocolate o el alto calórico es una expresión de un mecanismo de protección en el déficit energético e hipotalámico sobre -the -controllabilidad como parte del ataque de migraña [4, 9]. Por lo tanto, la reacción no es la causa de las migrañas, sino ya una consecuencia del ataque de ataque.

Debido a esta actividad permanente del sistema nervioso central, un déficit energético en las células nerviosas puede ser causada después de una cierta fase de la mayor solicitud de trabajo del cerebro [16]. Esto conduce a una reacción protectora del sistema nervioso con la activación de antojos para la absorción de energía en forma de carbohidratos y bostezo a la absorción de oxígeno. En esta fase de irritabilidad, se producen síntomas prodrómicos del cansancio de la migraña, somnolencia, bostezo, bostezo, mayor sensibilidad sensorial con alodinia, hiperpatía, irritabilidad y osmofobia. Los servicios cognitivos y afectivos del sistema nervioso están irritados, el control vegetativo está cada vez más alterado y se producen edema, náuseas, diarrea y otros síntomas vegetativos.

Aurafase

Sigue la siguiente fase, la Aurapse, que se acompaña de síntomas neurológicos focales. Los síntomas muestran una migración gradual y se propagan continuamente durante un período de 5 a 60 minutos [8, 17]. En casos individuales, también puede dejar de prolongarse durante horas o días y, en casos individuales, también entrar en un infarto migraño. Las perturbaciones visuales en forma de espectros de fortificación con líneas en zigzag en el campo visual, que se extienden gradualmente, se notan más comúnmente. Con la aplicación de migraña [13], la aurasimulación se puede llevar a cabo y los afectados pueden comprender el curso de un aura típica (ver Fig. 2). Esto puede apoyar el diagnóstico y asegurar el diagnóstico. Migraineura representa la enciclopedia de la neurología. En consecuencia, pueden ocurrir diversos síntomas. Estos incluyen trastornos sensoriales, motores, afectivos y neuropsicológicos. Los síntomas de AUAS particularmente complejos pueden ocurrir en migrañas con Brainstammaura [17].

Fase de dolor de cabeza

La fase de dolor de cabeza sigue en hasta 60 minutos [17]. Esto tiene una duración típica de 4-72 horas. Como parte de un estado de migraenosus, la fase de dolor de cabeza también puede detenerse. El dolor de cabeza se caracteriza por un dolor palpitante y palpitante de una intensidad muy severa. El dolor aumenta por actividades físicas como correr, doblar o subir escaleras. Como regla general, los pacientes a menudo se posicionan debido a la gravedad del dolor. Las náuseas, los vómitos y la foto y la fonofobia pueden ocurrir en los síntomas acompañantes. La fase de dolor de cabeza puede caracterizarse por varios otros síntomas. Para la clasificación precisa, las características mínimas mencionadas anteriormente son específicas y sensibles.

Fase posterior a

La fase de dolor de cabeza entra en la fase posterior a Dromal en aprox. 30% de los afectados [8, 17]. Aquí, los pacientes se sienten cansados ​​de hasta 48 horas, astenia, mayor irritabilidad, reducción en los procesos de pensamiento y otras funciones cognitivas. La migraña luego ingresa a la fase interictal nuevamente. Las peculiaridades neuropsicológicas ya ocurrieron antes del ataque de la migraña sobre la base del equipo genético especial, lo que conduce a la respuesta neurovascular característica del sistema nervioso de los pacientes con migraña.

La migraña no es solo un dolor, caracterizado por la fase de dolor de cabeza. Más bien, afecta toda la vida creativa de los afectados [8, 12, 24, 26]. Por lo general, ocurre en las dos primeras décadas de vida y cepas hasta la reciente sexta y séptima con las características descritas durante la fase interictal y el lapso de tiempo durante los ataques con dolor de cabeza.

La peculiaridad crónica de por vida del sistema nervioso

Las características clínicas de las migrañas son complejas y muestran una amplia variabilidad entre los pacientes [8, 12, 24, 26]. La frecuencia, las características, la duración y la gravedad de los síntomas son muy diferentes en intra e interindividual. Los síntomas también pueden cambiar dentro de la vida útil. El curso de migraña puede fluctuar a través de cambios hormonales. Puede haber ataques particularmente pesados ​​en mujeres en la ventana menstrual. Sin embargo, los ataques de migraña en muchas mujeres son menos pronunciados durante el embarazo. En el puerperio y durante la lactancia materna, puede tensar aún más.

La migraña es una peculiaridad crónica y permanente del sistema nervioso que aumenta el riesgo de ataques de migraña debido a genes de riesgo inherentes [3, 15, 17, 24]. En la mayoría de los pacientes, los ataques ocurren de forma episódica. El término "migraña crónica" se refiere a condiciones en las que los pacientes sufren ataques de migraña 15 o más días al mes y esta forma ha persistido durante más de tres meses. De los 15 días con dolor de cabeza, debe haber al menos ocho días en los que el dolor de cabeza tenga las características de una migraña. La migraña es inherentemente una enfermedad crónica que ocurre en episodios. El término “migraña crónica” se refiere a los ataques de migraña que ocurren con una frecuencia muy alta. En un 2-5% de los afectados puede producirse la transición de una migraña episódica a una migraña crónica [8].

Esta transición puede ocurrir de forma espontánea. Sin embargo, a menudo ocurre en relación con el uso excesivo de medicamentos agudos para tratar los ataques de migraña [14]. Si los afectados toman medicación aguda durante 10 o más días al mes, paradójicamente la frecuencia de los dolores de cabeza puede aumentar. El resultado es más días de dolor de cabeza al mes y una mayor necesidad de tomar medicación aguda adicional. Con el tiempo, la frecuencia de los días de migraña por mes aumenta a 15 días o más. En casos individuales también pueden producirse dolores de cabeza permanentes. Por lo general, los afectados experimentan un dolor de cabeza básico, al que se superponen ocasionalmente ataques de dolor. Otros factores de riesgo para la transición de migraña episódica a migraña crónica son una alta frecuencia de ataques, un tratamiento agudo insuficiente de la migraña, ataques severos, ataques prolongados, terapia preventiva ineficaz, obesidad, ansiedad, depresión y una mayor sensibilidad general a los estímulos. Si se tratan con éxito, las migrañas crónicas también pueden recaer en migrañas episódicas.

Comorbilidades

Las migrañas pueden estar asociadas con numerosas comorbilidades. Esto puede complicar aún más la discapacidad relacionada con la migraña y aumentar la complejidad de los síntomas clínicos y los enfoques de tratamiento [8, 17, 24]. La atención se centra en las enfermedades mentales y cardiovasculares. En el ámbito de las enfermedades mentales, la atención se centra en la depresión, la ansiedad, los trastornos de estrés, el abuso de sustancias, el síndrome de fatiga crónica, la fibromialgia, el síndrome de hiperventilación y los trastornos de dolor musculoesquelético. Las enfermedades neurovasculares incluyen accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, disecciones, epilepsia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos de dolor crónico, síndrome del intestino irritable, artritis y síndrome de piernas inquietas.

Fisiopatología

Según los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), se concluye que entre el 40 y el 60% de los síntomas clínicos de la migraña son causados ​​por factores genéticos [8, 15]. Muchos factores endógenos y exógenos pueden ser responsables de otras características de la migraña, como el comportamiento, la edad, la dieta, las hormonas, el sueño, el estrés, entre otros. En estudios de asociación de todo el genoma, se descubrieron 38 genes de riesgo de migraña con 44 variantes genéticas [8, 15]. Los genes de riesgo descubiertos están implicados en la neurotransmisión glutaminérgica, el desarrollo de sinapsis, la plasticidad de las sinapsis, el metabolismo y el procesamiento del dolor.

Algunas formas especiales de migraña también pueden ser monogénicas. Hoy en día se describen cuatro variantes diferentes [8]: arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL), vasculopatía retiniana con leucoencefalopatía cerebral y manifestaciones sistémicas (RVCL-S), síndrome familiar de fase avanzada del sueño (FASPS) y migraña hemipléjica familiar ( FHM). Las mutaciones correspondientes se han revelado específicamente en estudios genéticos.

En los últimos años, las imágenes neurofisiológicas, funcionales y estructurales, así como los estudios farmacológicos, han desarrollado una imagen completa de los mecanismos patogénicos de la migraña [1, 20]. Los estudios de imágenes funcionales mediante PET, SPECT y estudios de resonancia magnética funcional durante el aura de migraña han revelado cambios continuos en el flujo sanguíneo. Inicialmente se observa una breve hiperperfusión, seguida de una hipoperfusión prolongada posterior. Estos cambios ocurren en áreas del cerebro que se correlacionan con los síntomas clínicos del aura, particularmente en la corteza visual.

Los hallazgos clínicos y experimentales indican que el aura de la migraña es causada por la llamada depresión propagada [27]. Durante esta fase, las células nerviosas en la región del cerebro afectada exhiben una despolarización extensa con reflujo masivo de iones de potasio y muchos otros neurotransmisores. Estos incluyen iones de glutamato, sodio y calcio, así como inflamación neuronal. Los estudios indican que los procesos surgen de un déficit de energía neuronal debido a una falta de suministro de energía a las células nerviosas o a un mayor consumo de energía [1, 4, 8, 9, 16]. El resultado es una descompensación de los procesos metabólicos en las membranas nerviosas.

Según datos experimentales, la propagación de la depresión puede activar las vías nociceptivas del trigémino. Como resultado, se pueden desencadenar dolores de cabeza. La consecuencia es la activación de los macrófagos piales y durales, así como de las células dendríticas [22]. Las vías linfáticas se cierran y se liberan numerosos mediadores nociceptivos [23]. Como resultado, se activan las neuronas trigéminovasculares periféricas del ganglio trigémino y las neuronas trigéminovasculares del núcleo espinal del trigémino y de la médula espinal cervical superior. Numerosos factores endógenos, como hormonas y variantes genéticas, así como factores exógenos, como el estilo de vida, la dieta y los medicamentos, pueden alterar la sensibilidad del cerebro a la propagación de la depresión [8, 27].

CGRP y migrañas

La estimulación del ganglio trigémino provoca la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y de la sustancia P [7]. El CGRP se libera en la circulación craneal y puede bloquearse con triptanos. El CGRP activa mecanismos nociceptivos en la duramadre, el ganglio trigémino, el complejo del núcleo cervical del trigémino, el tálamo y la sustancia gris periacuaductal [7]. Durante los ataques de migraña graves y prolongados, se puede observar la liberación de CGRP en la circulación craneal. Los triptanos pueden bloquear los síntomas clínicos y la liberación de CGRP [18]. Las infusiones de CGRP pueden provocar un ataque en pacientes con migraña [2]. Este no es el caso en los controles sanos. Los anticuerpos monoclonales que se dirigen específicamente al CGRP como ligando (eptinezumab, fremanezumab y galcanezumab) o al receptor de CGRP (erenumab) ahora están disponibles en el sector sanitario para el tratamiento preventivo de la migraña episódica y crónica [6, 10]. Inhiben el efecto del CGRP en las migrañas (Fig. 3). Se ha demostrado que son eficaces y tolerables en estudios controlados. La eficacia se produce en cuestión de semanas y dura años.

Fig. Mecanismos de acción de los anticuerpos monoclonales CGRP en la prevención de la migraña

 Durante el ataque de migraña, la liberación de neuropéptidos provoca una sensibilización trigeminovascular periférica y central. Los mediadores proinflamatorios algogénicos como el CGRP, el óxido nítrico y las prostaglandinas aumentan la sensibilidad de las estructuras neurovasculares [5, 21]. Éstos responden a la estimulación mecánica, a la que normalmente no son sensibles. El resultado es una activación espontánea de las neuronas nociceptivas, una expansión de los campos receptivos, así como alodinia local e hiperpatía en áreas de la cabeza y fuera de la cabeza. Además, también se activan los reflejos musculares. La activación física, como toser, hacer esfuerzos o realizar actividades motoras, puede aumentar la intensidad del dolor. La alodinia de las estructuras pericraneales y craneales en la zona de la cabeza, los hombros y el cuello provoca un aumento de la sensibilidad al dolor y la sensibilidad muscular de la zona de la cabeza, los hombros y el cuello. La sensibilización talámica provoca un aumento de la sensibilidad física y una hiperexcitabilidad sensorial al evitar los estímulos sensoriales. En pacientes con migraña crónica, los mecanismos correspondientes pueden estar presentes permanentemente.

El cerebro de la migraña entre ataques

Incluso entre ataques, el sistema nervioso de quienes padecen migraña muestra claras diferencias estructurales y funcionales con respecto a los controles sanos [11, 21]. Se reduce el volumen de materia gris en las áreas de procesamiento del dolor y aumenta el volumen de materia gris en la corteza somatosensorial. Las lesiones de la sustancia blanca pueden aumentar y la integridad de la sustancia blanca puede reducirse. Estos cambios pueden ser causados ​​por la activación nociceptiva repetida y la isquemia de las áreas del cerebro afectadas o por los repetidos ataques de migraña. Al mismo tiempo, las respuestas visuales, auditivas, somatosensoriales y evocadas motoras aumentan a través de procesos nociceptivos en el puente rostral. El resultado es una habituación disfuncional al procesamiento de estímulos sensoriales. Por tanto, los procesos dolorosos pueden estabilizarse y modularse de forma menos eficaz. Los niveles elevados de glutamato en la corteza visual de los pacientes con migraña indican una hiperexcitabilidad cortical constante.

panorama

En los últimos años, se han logrado avances fascinantes en la comprensión del proceso y los mecanismos patogénicos de la migraña. Hoy en día, la migraña se puede diagnosticar con precisión utilizando los criterios ICHD-3 [17] y diferenciarse de otros tipos de dolor de cabeza mediante el diagnóstico diferencial. Sobre esta base, se podrían descubrir y dilucidar mecanismos patogénicos específicos [8]. Esto ha llevado al desarrollo de medidas de tratamiento altamente efectivas con intervenciones muy efectivas y precisas en el proceso de la enfermedad [6, 7]. Por lo tanto, muchas personas afectadas pueden recibir hoy una ayuda eficaz. Sin embargo, hay pacientes a los que todavía no se les puede ayudar satisfactoriamente con las terapias preventivas y de ataque disponibles. Sin embargo, la actual línea de investigación da esperanza: está repleta de posibles nuevos objetivos, fármacos y otras opciones terapéuticas futuras.

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