La migraña como enfermedad neurovascular compleja

La migraña es un trastorno neurovascular complejo del cerebro [8, 12]. Aproximadamente el 15% de la población se ve afectada en un año [12, 17, 26]. Después de la caries dental y las cefaleas tensionales, la migraña ocupa el tercer lugar entre las enfermedades humanas más comunes [24]. Hace más de 50 años, estudios escandinavos a largo plazo en niños y adolescentes destacaron el impacto significativo de las cefaleas [3]. Desde entonces, los estudios epidemiológicos han mostrado un marcado aumento de las cefaleas. Esto se debe en parte a los diagnósticos modernos precisos. Si bien los estilos de vida anteriores mantenían estable la predisposición genética a las cefaleas y la evolución clínica de la enfermedad no se producía con la gravedad y frecuencia que conocemos hoy, los estilos de vida modernos, con altas exigencias para el sistema nervioso, pueden conducir cada vez más a la manifestación clínica de las cefaleas. La necesidad de tratamiento está aumentando.

La migraña es la segunda enfermedad más discapacitante a nivel mundial y la primera entre las mujeres jóvenes [8, 24]. La Organización Mundial de la Salud clasifica los ataques de migraña severos como una de las enfermedades más discapacitantes, comparable a la demencia, la lesión medular y la psicosis activa.

La migraña supone una enorme carga clínica y económica para las personas y la sociedad. Es una enfermedad crónica que puede persistir durante décadas. En algunos pacientes, puede progresar, lo que significa que la frecuencia, intensidad y duración de los ataques de migraña pueden aumentar. Simultáneamente, los síntomas acompañantes, como náuseas, vómitos y sensibilidad al ruido y la luz, también pueden intensificarse. Como resultado, los ataques de migraña episódicos pueden convertirse en una enfermedad crónica.

La migraña crónica afecta aproximadamente al 1-2% de la población [8, 12, 26]. Esto equivale a alrededor de 1,66 millones de personas en Alemania. Alrededor del 2,5% de las personas con migraña episódica desarrollan migraña crónica. Estos pacientes experimentan 15 o más días de cefalea al mes. La prevalencia de la migraña alcanza su punto máximo en la edad adulta, entre los 25 y los 55 años. Las personas más afectadas por las crisis de migraña tienen entre 40 y 50 años. En este grupo de edad, la probabilidad de incapacidad laboral o jubilación anticipada es mayor. Las observaciones clínicas muestran que la comorbilidad psicológica que mantiene el dolor en los pacientes con migraña se ha vuelto significativamente más compleja y grave en los últimos años. Esto incluye tanto trastornos depresivos como de ansiedad. El riesgo de depresión, trastornos de ansiedad y suicidio es de 3 a 7 veces mayor en las personas afectadas que en las personas sanas. El riesgo de enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular es aproximadamente de 1,5 a 2 veces mayor que en las personas sanas. Esto afecta especialmente a las mujeres jóvenes menores de 45 años.

Se estima que la población alemana pierde 32 millones de días laborales al año debido a las migrañas. Las migrañas y las cefaleas crónicas son la segunda causa más común de baja laboral. Las proyecciones indican que las bajas laborales causadas únicamente por migrañas cuestan 3.100 millones de euros anuales en Alemania, calculados sobre la base de estos 32 millones de días perdidos.

La migraña se diagnostica según los criterios diagnósticos de la 3.ª edición de la Clasificación Internacional de Cefaleas (ICHD-3) [17] (véase la tabla). Actualmente, se distinguen 48 formas principales de migraña. Los subgrupos más importantes son la migraña sin aura, la migraña con aura, la migraña crónica, las complicaciones de la migraña, la migraña probable y los síndromes episódicos que pueden acompañarla. Un conocimiento profundo de la Clasificación Internacional de Cefaleas es esencial para mantenerse al día con los avances en el diagnóstico y el tratamiento de la migraña.

Tabla 1: Criterios de la ICHD-3 para diferentes formas de migraña [17]
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Migraña sin aura

Al menos cinco ataques de migraña que cumplan los tres criterios siguientes y que no se complementen mejor con otro diagnóstico de la ICHD-3.

  • Los ataques de dolor de cabeza duran entre 4 y 72 horas (sin tratamiento).
  • El dolor de cabeza presenta al menos dos de las siguientes cuatro características: localización unilateral, calidad pulsátil, intensidad del dolor moderada o severa, agravamiento o evitación de las actividades físicas rutinarias.
  • Durante el dolor de cabeza se presenta al menos uno de los siguientes síntomas: náuseas y/o vómitos, fotofobia y fonofobia.

Migraña con aura

Al menos dos ataques que cumplan los dos criterios siguientes y que no puedan explicarse mejor por otro diagnóstico de la ICHD-3.

  • Uno o más de los siguientes síntomas de aura totalmente reversibles: visuales, sensoriales, lingüísticos, motores, del tronco encefálico, retinianos.
  • Al menos tres de las siguientes seis características: al menos un síntoma de aura se propaga gradualmente durante ≥5 minutos, dos o más síntomas de aura ocurren consecutivamente, cada síntoma de aura individual dura entre 5 y 60 minutos, al menos un síntoma de aura es unilateral, al menos un síntoma de aura es positivo, el aura está acompañada de dolor de cabeza o aparece dentro de los 60 minutos.

migraña crónica

Dolor de cabeza (similar a una migraña o de tipo tensional) que cumple los dos criterios siguientes durante ≥15 días/mes durante >3 meses y no puede explicarse mejor por otro diagnóstico de la CIC-3.

  • Aparición en un paciente que ya ha tenido al menos cinco ataques que cumplen los criterios de migraña sin aura o al menos dos ataques que cumplen los criterios de migraña con aura.
  • Dolor de cabeza que se presenta ≥8 días/mes durante >3 meses y cumple uno de los siguientes criterios:
  • Criterios para migraña sin aura, criterios para migraña con aura o el paciente cree que al inicio es una migraña y que los síntomas se alivian con un triptán o un derivado del cornezuelo.

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Las fases de la migraña

Fase interictal

La Figura 1 diferencia las fases de la migraña [8, 17]. Debido a su composición genética con genes de riesgo específicos [15], los pacientes con migraña presentan un perfil neuropsicológico particular entre las fases de cefalea. Su reactividad a los estímulos sensoriales, cognitivos y afectivos aumenta. Las personas afectadas perciben con mayor intensidad y no se habitúan, o lo hacen mínimamente, a los estímulos repetitivos. Su predisposición perceptiva aumenta. El filtrado de estímulos y la desviación del impulso constante del estímulo se reducen. La estimulación sensorial, afectiva y cognitiva procedente de estímulos internos y externos conduce así a una activación permanentemente aumentada del sistema nervioso. Por lo tanto, el pensamiento, la creatividad y la impulsividad pueden intensificarse. Por otro lado, existe una carga particular y persistente de ansiedad y rumiación.

Fase prodrómica, factores desencadenantes

La suposición de que las crisis migrañosas son causadas por factores desencadenantes específicos aún está muy extendida. Existen las llamadas listas de desencadenantes de décadas anteriores, que enumeran numerosos factores desencadenantes sospechosos. Sin embargo, faltan pruebas claras de su efecto. El conocimiento actual sugiere que los efectos de los posibles factores desencadenantes ya forman parte de los síntomas prodrómicos dentro del complejo migrañoso [19, 25]. Por ejemplo, la percepción del estrés es consecuencia del aumento de la irritabilidad y la excitabilidad antes de una crisis migrañosa. En otras ocasiones, estos procesos no pueden desencadenar crisis migrañosas en las personas afectadas. Los antojos de ciertos alimentos, como el chocolate o los alimentos ricos en calorías, son una expresión de un mecanismo de protección en respuesta al déficit energético y la hiperexcitabilidad hipotalámica como parte de una crisis migrañosa [4, 9]. Por lo tanto, esta reacción no es la causa de la migraña, sino una consecuencia de la crisis en curso.

Debido a esta actividad constante del sistema nervioso central, puede producirse un déficit energético en las células nerviosas tras un cierto período de mayor actividad cerebral [16]. Esto provoca una reacción protectora del sistema nervioso, que activa la necesidad de energía en forma de carbohidratos y el bostezo para aumentar la ingesta de oxígeno. Durante esta fase de irritabilidad, los síntomas prodrómicos de la migraña incluyen fatiga, somnolencia, bostezos, aumento de la sensibilidad sensorial con alodinia, hiperpatía, irritabilidad y osmofobia. Las funciones cognitivas y afectivas del sistema nervioso se ven alteradas, el control autónomo se deteriora cada vez más y aparecen edemas, náuseas, diarrea y otros síntomas autónomos.

Fase del aura

La siguiente fase, la fase de aura, se acompaña de síntomas neurológicos focales. Estos síntomas presentan una migración gradual y se extienden continuamente durante un período de 5 a 60 minutos [8, 17]. En algunos casos, pueden persistir durante horas o días y, en raras ocasiones, incluso progresar a un infarto migrañoso. Lo más común es que las alteraciones visuales se observen en forma de espectros de fortificación con líneas en zigzag en el campo visual, que se extienden de forma gradual y homónima. La aplicación para migrañas [13] permite la simulación del aura, lo que permite a las personas afectadas rastrear el curso de un aura típica (véase la fig. 2). El aura migrañosa representa la enciclopedia de la neurología. En consecuencia, puede presentarse una amplia variedad de síntomas, incluyendo alteraciones sensoriales, motoras, afectivas y neuropsicológicas. Una sintomatología de aura particularmente compleja puede presentarse en la migraña con aura del tronco encefálico [17].

Fase de dolor de cabeza

La fase de cefalea se presenta en un máximo de 60 minutos [17]. Suele durar de 4 a 72 horas. En el contexto del estado migrañoso, la fase de cefalea puede persistir incluso más tiempo. La cefalea se caracteriza por un dolor unilateral, pulsátil y pulsátil de intensidad muy intensa. El dolor se exacerba con actividades físicas como caminar, agacharse o subir escaleras. Los pacientes suelen estar en cama debido a la intensidad del dolor. Los síntomas acompañantes pueden incluir náuseas, vómitos, fotofobia y fonofobia. La fase de cefalea puede caracterizarse por diversos síntomas adicionales. Los criterios mínimos descritos anteriormente son específicos y sensibles para una clasificación precisa.

Fase postdrómica

La fase de cefalea pasa a la fase posdrómica en aproximadamente el 30 % de los pacientes afectados [8, 17]. Durante esta fase, los pacientes experimentan fatiga, astenia, mayor irritabilidad y una reducción del pensamiento y otras funciones cognitivas durante hasta 48 horas. Posteriormente, la migraña regresa a la fase interictal. En esta fase, persisten las características neuropsicológicas presentes antes del ataque de migraña, debido a la composición genética específica que determina la reactividad neurovascular característica del sistema nervioso en los pacientes con migraña.

La migraña no es simplemente un trastorno doloroso caracterizado por la fase de cefalea. Más bien, afecta toda la vida creativa de quienes la padecen [8, 12, 24, 26]. Suele presentarse en las dos primeras décadas de la vida y continúa siendo una carga hasta la sexta y séptima décadas, con las características descritas durante la fase interictal y la duración de las crisis de cefalea.

Una peculiaridad crónica y de por vida del sistema nervioso

Las características clínicas de la migraña son complejas y presentan una variabilidad considerable entre pacientes [8, 12, 24, 26]. La frecuencia, las características, la duración y la gravedad de los síntomas varían considerablemente, tanto dentro de una misma persona como entre ellas. Los síntomas también pueden cambiar a lo largo de la vida. La evolución de la migraña puede fluctuar debido a los cambios hormonales. Las mujeres pueden experimentar ataques particularmente intensos durante su ciclo menstrual. En cambio, los ataques de migraña suelen ser menos intensos durante el embarazo. Sin embargo, pueden ser especialmente molestos durante el posparto y la lactancia.

La migraña es una afección crónica del sistema nervioso que aumenta el riesgo de ataques de migraña debido a genes de riesgo preexistentes [3, 15, 17, 24]. En la mayoría de los pacientes, los ataques se presentan episódicamente. El término "migraña crónica" se refiere a los casos en los que los pacientes experimentan ataques de migraña 15 o más días al mes, y este patrón persiste durante más de tres meses. De estos 15 días con cefalea, al menos ocho deben ser días en los que las cefaleas cumplan los criterios de migraña. La migraña es inherentemente una afección crónica que se presenta en episodios. El término "migraña crónica" se refiere a los ataques de migraña que ocurren con una frecuencia muy alta. En el 2-5% de las personas afectadas, puede ocurrir la transición de migraña episódica a migraña crónica [8].

Esta transición puede ocurrir espontáneamente. Sin embargo, a menudo ocurre en conexión con el uso excesivo de medicamentos agudos para tratar los ataques de migraña [14]. Si las personas afectadas toman medicamentos agudos durante 10 o más días al mes, la frecuencia del dolor de cabeza puede aumentar paradójicamente. Esto resulta en más días de dolor de cabeza por mes y una mayor necesidad de tomar más medicamentos agudos. Finalmente, la frecuencia de días de migraña por mes aumenta a 15 o más días. En algunos casos, también pueden resultar dolores de cabeza persistentes. Típicamente, las personas afectadas experimentan entonces un dolor de cabeza de base que se superpone episódicamente con ataques de dolor. Otros factores de riesgo para la transición de la migraña episódica a la migraña crónica incluyen una alta frecuencia de ataques, un tratamiento agudo inadecuado de la migraña, ataques severos, ataques largos, terapia preventiva ineficaz, obesidad, ansiedad, depresión y una sensibilidad generalmente aumentada a los estímulos. Con un tratamiento exitoso, la migraña crónica también puede remitir a migraña episódica.

Comorbilidades

La migraña puede estar asociada a numerosas comorbilidades. Esto puede exacerbar aún más la discapacidad relacionada con la migraña y aumentar la complejidad de los síntomas clínicos y los enfoques terapéuticos [8, 17, 24]. Los trastornos de salud mental y cardiovasculares son particularmente prominentes. Los trastornos de salud mental incluyen depresión, ansiedad, trastornos relacionados con el estrés, abuso de sustancias, síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, síndrome de hiperventilación y trastornos de dolor musculoesquelético. Los trastornos neurovasculares incluyen accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, disecciones, epilepsia, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), trastornos de dolor crónico, síndrome del intestino irritable (SII), artritis y síndrome de piernas inquietas.

Fisiopatología

Con base en estudios de asociación del genoma completo (GWAS), se concluye que entre el 40 % y el 60 % de los síntomas clínicos de la migraña se deben a factores genéticos [8, 15]. Diversos factores endógenos y exógenos pueden ser responsables de otras características de la migraña. Estos incluyen el comportamiento, la edad, la dieta, las hormonas, el sueño, el estrés y otros. Los estudios de asociación del genoma completo han identificado 38 genes de riesgo para la migraña con 44 variantes genéticas [8, 15]. Los genes de riesgo identificados están involucrados en la neurotransmisión glutamatérgica, el desarrollo sináptico, la plasticidad sináptica, el metabolismo y el procesamiento del dolor.

Las formas específicas de migraña también pueden ser monogénicas. Actualmente se describen cuatro variantes diferentes [8]: arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL), vasculopatía retiniana con leucoencefalopatía cerebral y manifestación sistémica (RVCL-S), síndrome familiar de la fase avanzada del sueño (FASPS) y migraña hemipléjica familiar (FHM). Las mutaciones correspondientes se han identificado específicamente en estudios genéticos.

En los últimos años, estudios de imagen neurofisiológicos, funcionales y estructurales, así como estudios farmacológicos, han proporcionado una visión completa de los patomecanismos de la migraña [1, 20]. Estudios de imagen funcional mediante PET, SPECT y RM funcional durante el aura migrañosa han revelado cambios continuos en el flujo sanguíneo. Inicialmente, se observa una breve hiperperfusión, seguida de un período más prolongado de hipoperfusión. Estos cambios ocurren en regiones cerebrales que se correlacionan con los síntomas clínicos del aura, particularmente en la corteza visual.

Los hallazgos clínicos y experimentales indican que el aura migrañosa se debe a una depresión propagada [27]. Durante esta fase, las células nerviosas de la región cerebral afectada presentan una despolarización extensa con un reflujo masivo de iones de potasio y otros numerosos neurotransmisores, como glutamato, sodio y calcio, así como edema neuronal. Los estudios indican que estos procesos se deben a un déficit energético neuronal debido a un suministro insuficiente de energía a las células nerviosas o a un mayor consumo de energía [1, 4, 8, 9, 16]. La consecuencia es una descompensación de los procesos metabólicos en las membranas nerviosas.

Según datos experimentales, la depresión propagada puede activar las vías nociceptivas del trigémino. Esto puede desencadenar cefaleas. Como consecuencia, se activan los macrófagos piales y durales, así como las células dendríticas [22]. Se ocluyen las vías glinfáticas y se liberan numerosos mediadores nociceptivos [23]. Como resultado, se activan las neuronas periféricas del trigémino en el ganglio trigémino y las neuronas del núcleo espinal trigémino y la médula espinal cervical superior. Numerosos factores endógenos, como hormonas y variantes genéticas, así como factores exógenos, como el estilo de vida, la dieta y la medicación, pueden alterar la sensibilidad del cerebro a la depresión propagada [8, 27].

CGRP y migraña

La estimulación del ganglio trigémino provoca la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y de la sustancia P [7]. El CGRP se libera en el torrente sanguíneo craneal y puede bloquearse con triptanes. El CGRP activa los mecanismos nociceptivos en la duramadre, el ganglio trigémino, el complejo del núcleo cervical del trigémino, el tálamo y la sustancia gris periaquaductal [7]. En los ataques de migraña graves y prolongados, se puede observar la liberación de CGRP en la circulación craneal. Tanto los síntomas clínicos como la liberación de CGRP pueden bloquearse con triptanes [18]. Las infusiones de CGRP pueden provocar un ataque en pacientes con migraña [2]. Este no es el caso en los controles sanos. Los anticuerpos monoclonales que se dirigen específicamente al CGRP como ligando (eptinezumab, fremanezumab y galcanezumab) o al receptor del CGRP (erenumab) ahora están disponibles para el tratamiento preventivo de la migraña episódica y crónica [6, 10]. Inhiben los efectos del CGRP en el proceso migrañoso (Fig. 3). Han demostrado ser eficaces y bien tolerados en ensayos controlados. Su eficacia se desarrolla en cuestión de semanas y dura años.

Fig. Mecanismos de acción de los anticuerpos monoclonales CGRP en la prevención de la migraña

 Durante un ataque de migraña, la liberación de neuropéptidos provoca sensibilización vascular periférica y central del trigémino. Mediadores proinflamatorios algogénicos como el CGRP, el óxido nítrico y las prostaglandinas aumentan la sensibilidad de las estructuras neurovasculares [5, 21]. Estas estructuras responden a la estimulación mecánica a la que normalmente no son sensibles. Esto produce la activación espontánea de neuronas nociceptivas, la expansión de los campos receptivos y la alodinia e hiperpatía local en la cabeza y sus alrededores. También se activan los reflejos musculares. La activación física, como la tos, el esfuerzo u otras actividades motoras, puede aumentar la intensidad del dolor. La alodinia de las estructuras pericraneales y craneales de la cabeza y la región hombro-cuello aumenta la sensibilidad al dolor y la sensibilidad muscular en esta zona. La sensibilización talámica provoca una mayor sensibilidad corporal e hiperexcitabilidad sensorial, con evitación de los estímulos sensoriales. En pacientes con migraña crónica, los mecanismos correspondientes pueden estar presentes de forma permanente.

El cerebro migrañoso entre ataques

Incluso entre ataques, el sistema nervioso de quienes padecen migraña presenta diferencias estructurales y funcionales significativas en comparación con los controles sanos [11, 21]. El volumen de materia gris en las áreas que procesan el dolor se reduce, mientras que el volumen de materia gris en la corteza somatosensorial aumenta. Las lesiones de la materia blanca pueden ser más prevalentes y la integridad de la materia blanca puede verse reducida. Estos cambios pueden deberse a la activación nociceptiva repetida y la isquemia de las áreas cerebrales afectadas o a los ataques repetidos de migraña. Simultáneamente, las respuestas visuales, auditivas, somatosensoriales y motoras evocadas se incrementan por los procesos nociceptivos en la protuberancia rostral. Esto resulta en una habituación disfuncional al procesamiento sensorial, lo que hace que los procesos del dolor se estabilicen y modulen con menor eficacia. Los niveles elevados de glutamato en la corteza visual de los pacientes con migraña indican hiperexcitabilidad cortical persistente.

perspectiva

En los últimos años, se han logrado avances fascinantes en la comprensión del curso y los mecanismos patológicos de la migraña. Actualmente, la migraña puede diagnosticarse con precisión mediante los criterios de la ICHD-3 [17] y diferenciarse de otras cefaleas. Con base en esto, se han descubierto y dilucidado mecanismos patológicos específicos [8]. Esto ha llevado al desarrollo de tratamientos altamente efectivos con intervenciones muy efectivas y precisas en el proceso patológico [6, 7]. Por lo tanto, ahora se puede ayudar eficazmente a muchos pacientes. Sin embargo, hay pacientes para quienes las terapias preventivas y de ataque disponibles aún no proporcionan un alivio satisfactorio. No obstante, la línea de investigación actual ofrece esperanza: está repleta de posibles nuevos objetivos, medicamentos y futuras opciones de tratamiento.

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