Numerosas áreas del cerebro relevantes para la fisiopatología de la migraña, el sistema vascular craneal, la duramadre y el asta dorsal de la médula espinal expresan receptores de estrógeno. Esto permite modular los estímulos dolorosos. Los ataques de migraña pueden ocurrir en relación con la ventana menstrual. La migraña es un factor de riesgo de accidente cerebrovascular y otros eventos vasculares. Existe amplia evidencia de que un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico se asocia tanto con la migraña sin aura como con la migraña con aura. Dado que el riesgo de accidente cerebrovascular también puede aumentar cuando se utilizan anticonceptivos hormonales, es importante preguntarse qué opciones de acción existen en la práctica.

Clasificación de las migrañas en relación con la menstruación.

La actual tercera edición de la Clasificación Internacional de Dolores de Cabeza ICHD3 [1], al igual que las ediciones anteriores, no ha asignado ningún espacio en su parte principal a los ataques de migraña que ocurren en relación con la ventana menstrual. La primera edición de 1988 [2] no incluía ningún criterio formal para la migraña asociada con la menstruación. Pero ya en esta primera edición se señaló en la sección de comentarios que para algunas mujeres los ataques de migraña sin aura pueden ocurrir exclusivamente con la menstruación. A esto se le llamó “la llamada migraña menstrual”. El término sólo debe usarse si al menos el 90% de los ataques ocurrieron en el período desde 2 días antes de la menstruación hasta el último día de la menstruación. En la segunda edición de la clasificación internacional de cefaleas de 2004 [3] se definieron por primera vez en el apéndice dos subtipos de migraña relacionados con la menstruación. La llamada "migraña menstrual pura" se refiere a ataques que ocurren exclusivamente en relación con la menstruación. Por el contrario, en la llamada “migraña menstrual”, los ataques también ocurren en otros momentos del ciclo. Ambas formas eran subgrupos exclusivamente de migraña sin aura. El apéndice de la Clasificación Internacional de Dolores de Cabeza describe criterios de investigación para los síntomas del dolor de cabeza que aún no han sido suficientemente validados por estudios científicos. Tanto la experiencia de los miembros del Comité de Clasificación de Cefalea como publicaciones de diversa calidad sugieren la existencia de estas entidades enumeradas en el apéndice, que pueden considerarse trastornos distintos pero para los cuales es necesario proporcionar más evidencia científica antes de que puedan ser aceptados formalmente. . Si esto tiene éxito, estos diagnósticos del apéndice podrán incorporarse a la parte principal la próxima vez que se revise la clasificación.

En la tercera edición de la clasificación internacional de dolores de cabeza de 2018, la “migraña menstrual pura” y la “migraña asociada a la menstruación” todavía se encuentran únicamente en el apéndice. Ambos diagnósticos requieren que los ataques de migraña ocurran el día 1 ± 2 de la menstruación (es decir, el día −2 a +3) de la menstruación en al menos 2 de 3 ciclos menstruales (Tabla 1, Figura 1). Sin embargo, los criterios ahora se han ampliado para incluir un subtipo con aura, aunque los ataques de migraña menstrual suelen ocurrir sin aura. Esto define la migraña menstrual pura con y sin aura, así como la migraña asociada a la menstruación con y sin aura. Si se combinan las formas de migraña menstrual pura y migraña asociada a la menstruación, se habla colectivamente de la llamada "migraña menstrual" [4].

Tabla 1. Criterios diagnósticos de la ICHD-3 para migraña dentro y fuera de la ventana menstrual

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A1.1.1 Migraña puramente menstrual sin aura

  1. Ataques en una mujer que menstrúa 1 que cumplen Migraña sin aura
  2. Los ataques ocurren exclusivamente en el día 1 ± 2 (es decir, día -2 a +3) de la menstruación 1 en al menos 2 de 3 ciclos menstruales y en ningún otro momento del ciclo.

A1.1.2 Migraña sin aura asociada a la menstruación

  1. Ataques en una mujer que menstrúa que cumplen los criterios de 1.1 Migraña sin aura y el Criterio B a continuación
  2. Los ataques ocurren en el día 1 ± 2 de la menstruación ( es decir, el día −2 a +3) de la menstruación en al menos 2 de 3 ciclos menstruales, pero también en otros momentos del ciclo.

A1.1.3 Migraña no menstrual sin aura

  1. Ataques en una mujer que menstrúa que cumplen los criterios de 1.1 migraña sin aura y el criterio B a continuación
  2. cumplen el criterio B para A1.1.1 migraña puramente menstrual sin aura o A1.1.2 migraña sin aura asociada a la menstruación

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A1.2.0.1 Migraña puramente menstrual con aura

  1. Ataques en una mujer que menstrúa 1 que cumplen Migraña con aura
  2. Los ataques ocurren en los días 1 ± 2 de la menstruación (es decir, días -2 a +3) de la menstruación en al menos 2 de 3 ciclos menstruales, pero también en otros momentos del ciclo.

A1.2.0.2 Migraña con aura asociada a la menstruación

  1. Ataques en una mujer que menstrúa que cumplen Migraña con aura
  2. Los ataques ocurren en el día 1 ± 2 de la menstruación ( es decir, el día −2 a +3) de la menstruación en al menos 2 de 3 ciclos menstruales, pero también en otros momentos del ciclo.

A1.2.0.3 Migraña no menstrual con aura

  1. Ataques en una mujer que menstrúa que cumplen Migraña con aura
  2. cumplen el criterio B para A1.2.0.1 migraña puramente menstrual con aura o A1.2.0.2 migraña con aura asociada a la menstruación

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A los efectos de la ICHD-3, la menstruación se considera sangrado endometrial resultante del ciclo menstrual endógeno normal o de la retirada de progestágenos externos; este último se aplica a los anticonceptivos orales combinados y a la terapia de reemplazo hormonal cíclico (Fig. 1). Según ICHD-3, la distinción entre migraña puramente menstrual sin aura y migraña sin aura asociada a la menstruación es importante porque es más probable que la profilaxis hormonal sea eficaz en esta última [1].

Más del 50% de las mujeres con migrañas informan una asociación entre la menstruación y las migrañas [5]. La prevalencia en diferentes estudios varía debido a diferentes criterios diagnósticos. La prevalencia de la migraña menstrual pura sin aura varía entre el 7% y el 14% en pacientes con migraña, mientras que la prevalencia de la migraña menstrual sin aura varía entre el 10% y el 71% en pacientes con migraña. Aproximadamente uno de cada tres a cinco pacientes con migraña tiene un ataque de migraña sin aura asociado con la menstruación [5]. Muchas mujeres tienden a exagerar la conexión entre la menstruación y los ataques de migraña; Para fines de investigación, el diagnóstico requiere evidencia documentada prospectivamente de un mínimo de tres ciclos, como lo demuestra la aplicación de migraña o los registros diarios [1].

Los mecanismos de la migraña pueden diferir dependiendo de si el sangrado endometrial se produce como resultado del ciclo menstrual endógeno normal o de la retirada de progestágenos externos (como ocurre con los anticonceptivos orales combinados y la terapia de reemplazo hormonal cíclico). El ciclo menstrual endógeno es el resultado de cambios hormonales complejos en el eje del hipotálamo, la glándula pituitaria y los ovarios, que desencadenan la ovulación, que a su vez se suprime con la toma de anticonceptivos orales combinados. Por tanto, estas subpoblaciones deben considerarse fisiopatológicamente por separado, aunque los criterios diagnósticos no pueden diferenciarse entre sí.

Existe evidencia de que, al menos en algunas mujeres, los ataques de migraña menstrual pueden ser desencadenados por la abstinencia de estrógenos, aunque otros cambios hormonales o bioquímicos también pueden ser relevantes en este punto del ciclo [4]. Si la migraña menstrual pura o la migraña asociada a la menstruación se asocian con abstinencia de estrógenos exógenos, se deben dar ambos diagnósticos, migraña menstrual pura sin aura o migraña asociada a la menstruación sin aura y cefalea por abstinencia de estrógenos. La asociación con la menstruación puede cambiar a lo largo de la vida reproductiva de una mujer.

Efecto de las hormonas sobre los dolores de cabeza.

El efecto de las hormonas sobre los dolores de cabeza se incluyó en la sección principal "dolores de cabeza secundarios" en la segunda edición de 2004 (ICHD-2) de la clasificación internacional de los dolores de cabeza [3]. Los criterios se refieren a dolores de cabeza que han aparecido recientemente en relación con la administración de hormonas o dolores de cabeza preexistentes que han empeorado como resultado. Los criterios requieren que los dolores de cabeza mejoren después de suspender las hormonas o que el patrón anterior se repita en el caso de dolores de cabeza preexistentes.

En la 3.ª edición de 2018 (ICHD-3) [1], se requería la presencia de cefaleas al menos 15 días al mes para el diagnóstico de cefalea atribuida a la administración de hormonas exógenas. El diagnóstico de cefalea por abstinencia de estrógenos según ICHD-3 requiere que el dolor de cabeza comience dentro de los 5 días posteriores a la interrupción de los estrógenos si las mujeres han tomado estrógenos durante al menos tres semanas o más.

Estrógenos y migrañas

En 1972, Somerville describió que la inyección intramuscular justo antes de la menstruación de valerato de estradiol, un profármaco éster del 17β-estradiol, puede retrasar la aparición de un ataque de migraña asociado a la menstruación [6]. Se ha identificado una concentración umbral de 17-β-estradiol circulante de 45-50 pg/ml, por debajo de la cual se puede desencadenar un ataque de migraña. Este umbral también fue evidente en mujeres menopáusicas que se habían sometido a terapia de reemplazo hormonal con 17β-estradiol intramuscular. Con base en estos datos, se planteó la hipótesis de que los ataques de migraña en la ventana menstrual son desencadenados por una caída de estrógeno. En base a esto, se postuló que las fluctuaciones fisiológicas de estrógenos desempeñan un papel en el desarrollo de las migrañas. Esta suposición fue respaldada por el hallazgo de que durante la disminución de estrógenos en la fase lútea tardía se produce una susceptibilidad particular a los ataques de migraña. Sin embargo, no se pudieron demostrar diferencias en los valores máximos o el valor de concentración diaria promedio de estrógeno durante los ciclos de ovulación en pacientes con migraña en comparación con controles sanos [4, 7].

Estrógeno y sistema nervioso.

El estrógeno endógeno más relevante es el 17β-estradiol [8]. Tiene acceso al sistema nervioso central mediante difusión pasiva a través de la barrera hematoencefálica. Sin embargo, también puede sintetizarse localmente en el cerebro a partir del colesterol o de precursores aromatizados por la enzima aromatasa y actuar allí como neuroesteroide. Los efectos fisiológicos pueden deberse a la activación de varios receptores de estrógeno, en particular el receptor de estrógeno α (ERα), el receptor de estrógeno β (ERβ) y el receptor de estrógeno 1 acoplado a proteína G (GPER/GPR30) [9].

Los estrógenos desarrollan sus efectos biológicos en el sistema nervioso central a través de mecanismos celulares genómicos o no genómicos. Esto puede alterar la neurotransmisión y la función celular. Las cascadas de señalización intracelular pueden modificar las reacciones enzimáticas, la conductividad de los canales iónicos y la excitabilidad neuronal [4].

Numerosas áreas del cerebro implicadas en la fisiopatología de la migraña expresan receptores de estrógeno. Esto es particularmente cierto para el hipotálamo, el cerebelo, el sistema límbico, los núcleos pontinos y la sustancia gris periacueductal (sustancia grisea periaquaeductalis). Los receptores de estrógeno también se expresan en la corteza cerebral, que pueden modular la sensibilidad al dolor de manera aferente y eferente. El sistema vascular craneal, la duramadre y el asta dorsal de la médula espinal también expresan receptores de estrógeno, que pueden modular los estímulos dolorosos [4, 8, 9].

Los estudios de asociación de todo el genoma no mostraron correlación entre los polimorfismos del receptor de estrógeno y un mayor riesgo de migraña. Sin embargo, se encontró que un único polimorfismo nucleoide en el gen SYNE1 estaba asociado con la migraña menstrual [10].

El sistema serotoninérgico puede ser activado por los estrógenos, que pueden tener un efecto protector contra los ataques de migraña [11]. El estrógeno también puede aumentar los efectos excitadores del glutamato. Esto puede explicar la mayor probabilidad de que se desarrolle aura de migraña durante períodos de altas concentraciones de estrógeno, como durante el embarazo o cuando se reciben hormonas exógenas.

El estrógeno puede modular el sistema del ácido γ-aminobutírico (GABA), que tiene un efecto inhibidor en el sistema nervioso [12]. La progesterona, que es producida principalmente por el cuerpo lúteo de los ovarios, y su metabolito alopregnanolona pueden potenciar la actividad GABAérgica y, por tanto, provocar un efecto antinociceptivo.

Los estrógenos también pueden modular el sistema opioide endógeno mediante una mayor síntesis de encefalina [13]. En consecuencia, la disminución de los niveles de estrógeno y progesterona durante la fase lútea tardía puede correlacionarse con una activación reducida del sistema opioide. Esto provoca una mayor sensibilidad al dolor. Los estudios sobre la sensibilidad al dolor durante las diferentes fases del ciclo menstrual mostraron una mayor sensibilidad durante la fase lútea, especialmente en mujeres que se quejan de síntomas premenstruales [14]. Las altas concentraciones de estrógeno también promueven la formación de otros neurotransmisores y neuropéptidos que inhiben el dolor, como el neuropéptido Y, la prolactina y la vasopresina, que pueden desempeñar un papel en el desarrollo de las migrañas [4].

Oxitocina y migrañas

El neuropéptido oxitocina se produce en el hipotálamo. Tiene amplios efectos en el sistema nervioso central. En particular, modula el estado de ánimo y el comportamiento. Influye en el control del dolor del propio cuerpo y puede tener un efecto preventivo de la migraña [4]. Durante las fases de aumento de las concentraciones de estrógeno, los niveles de oxitocina también aumentan. El estrógeno conduce a una mayor producción de oxitocina en el hipotálamo y otras áreas del cerebro, especialmente en el núcleo caudal del trigémino [15]. Las mujeres que sufren migraña menstrual muestran umbrales de dolor reducidos durante la fase libre de hormonas cuando toman anticonceptivos hormonales combinados, es decir, en el momento en que se reducen las concentraciones de estrógenos [16].

La fisiopatología de la migraña se asocia con un aumento de la actividad nociceptiva cortical en el sistema nociceptivo trigeminovascular. Esto provoca tanto vasodilatación de los vasos intracraneales como inflamación meníngea [15]. La activación local de los receptores de estrógenos en el ganglio del trigémino puede provocar ataques de migraña. Las mujeres tienen más receptores de estrógeno en el ganglio trigémino que los hombres [17]. Los estrógenos pueden influir gravemente en el tono vascular al inhibir los canales de calcio del músculo liso [18]. La depresión de extensión cortical (CSD) también puede ser activada por los estrógenos. Esto da como resultado una despolarización neuronal cortical, que se considera un rasgo característico de la migraña con aura [19]. Los niveles altos de estrógeno aumentan la susceptibilidad a las CSD, la abstinencia de estrógenos reduce la susceptibilidad a las CSD. Esto podría explicar por qué los ataques de migraña en la ventana menstrual se asocian menos frecuentemente con el aura [1].

Estrógenos y péptidos relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP)

La liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) se considera ahora un paso crucial en la fisiopatología de la migraña. La estimulación del ganglio trigémino puede provocar la liberación de CGRP y sustancia P en la circulación sanguínea craneal [20]. El CGRP activa mecanismos nociceptivos en la duramadre, el ganglio trigémino, el complejo del núcleo cervical del trigémino, el tálamo y la sustancia gris periacuaductal, entre otros [20]. Los triptanos pueden bloquear tanto los síntomas clínicos de la migraña como la liberación de CGRP [21]. Las infusiones de CGRP pueden provocar un ataque en pacientes con migraña [22]. Este no es el caso en los controles sanos. Los anticuerpos monoclonales que se dirigen específicamente al CGRP como ligando (eptinezumab, fremanezumab y galcanezumab) o al receptor de CGRP (erenumab) ahora están disponibles en el sector sanitario para el tratamiento preventivo de la migraña episódica y crónica [23, 24]. Se ha demostrado que son eficaces y tolerables en estudios controlados.

Los niveles de CGRP son más altos en mujeres que en hombres [25]. También aumentan durante el embarazo y cuando se administran anticonceptivos hormonales combinados. Durante la menopausia, los niveles son variables [26]. Los receptores CGRP y los receptores de estrógeno se expresan en las mismas áreas del cerebro. El estrógeno puede modular la producción de CGRP en las neuronas del trigémino. Experimentalmente, la administración de estrógenos exógenos conduce a niveles reducidos de CGRP [27]. Durante la posmenopausia, los niveles de CGRP pueden aumentar mientras que las concentraciones de estrógeno se reducen [28].

Como neuropéptido vasoactivo, la sustancia P también puede provocar inflamación neurogénica en las meninges en relación con las migrañas [28]. La administración de estrógenos puede reducir los niveles plasmáticos de la sustancia P. En resumen, el estrógeno puede modular tanto el CGRP como la sustancia P mediante efectos inhibidores. Por tanto, el estrógeno proporciona un mecanismo protector contra la inflamación neurogénica [28]. Además, el estrógeno puede inhibir el efecto activador de la progesterona sobre el CGRP y la sustancia P. Esto indica que la combinación de estrógeno y progesterona tiene un efecto estabilizador sobre la liberación de CGRP y sustancia P [4].

Los pacientes con migraña presentan niveles elevados de citoquininas proinflamatorias tanto durante el ataque de migraña como en el intervalo [29]. Los estudios experimentales indican que los estrógenos pueden inhibir las moléculas inflamatorias circulantes. Además, tienen un efecto protector contra la inflamación inducida por prostaglandinas. Por el contrario, la abstinencia de estrógenos puede aumentar la sensibilidad a las prostaglandinas y activar la neuroinflamación mediante una mayor liberación de neuropéptidos como el CGRP, la sustancia P y la neuroquinina [30].

En resumen, los datos disponibles indican que el estrógeno por sí solo no tiene un efecto protector directo sobre los ataques de migraña. Sin embargo, los estrógenos pueden influir indirectamente en la activación e inhibición de los factores de la migraña. Como resultado, se puede inhibir el inicio de ataques de migraña en el área neurovascular. En la circulación trigémino-vascular, se puede reducir la sensibilidad a la migraña. Si se reducen las concentraciones de estrógeno, se puede reducir el umbral de los ataques de migraña [4, 15].

Estrógenos en la prevención de las migrañas menstruales.

En algunas pacientes, los ataques de migraña pueden ocurrir solo durante la ventana menstrual [1]. Los ataques pueden tener características de dolor significativamente más graves (duración, intensidad, agravamiento por la actividad física) y síntomas acompañantes (náuseas, vómitos, fotofobia y fonofobia) en comparación con los ataques de migraña fuera del período menstrual.

Influir en las concentraciones de estrógeno natural puede ser una forma de prevenir los ataques de migraña relacionados con la menstruación. El objetivo es reducir las fluctuaciones de la concentración hormonal y la caída de estrógenos durante la fase de sangrado menstrual. Esto se basa en la observación de que la susceptibilidad a los ataques de migraña se correlaciona con la disminución hormonal durante la ventana perimenstrual entre los días -2 y +3 de la menstruación [31].

Básicamente, existen dos métodos disponibles para utilizar hormonas en el tratamiento preventivo de las migrañas menstruales:

  • Los anticonceptivos hormonales se pueden utilizar con diferentes esquemas de administración de etinilestradiol dependiendo de la duración del intervalo libre de hormonas. Los enfoques incluyen el régimen estándar 21 horas al día, 7 días a la semana, regímenes extendidos variables y regímenes continuos sin intervalos libres de hormonas (Fig. 2). Las opciones de aplicación incluyen anticonceptivos hormonales orales y anillos vaginales.
  • También se pueden utilizar suplementos de estrógeno que no están diseñados para la anticoncepción. Los ejemplos incluyen apósitos transdérmicos, aplicaciones de gel e implantes subcutáneos. Su objetivo es compensar la disminución de estrógenos durante el período perimenstrual en las migrañas relacionadas con la menstruación y en las migrañas menstruales puras.

Los datos sobre el uso de hormonas en la prevención de las migrañas menstruales son muy limitados y en ocasiones contradictorios. El motivo es compensar la disminución de estrógeno endógeno en pacientes con migraña menstrual pura con menstruación predecible [4, 32, 33]. Por otra parte, la administración continua de dosis bajas tiene como objetivo contrarrestar las fluctuaciones hormonales fisiológicas. La administración combinada de estrógenos y gestágenos tiene como objetivo estabilizar los niveles hormonales y permitir la anticoncepción [4, 32, 33]. A continuación se describen varias opciones para influir en el ciclo hormonal femenino para tratar las migrañas.  

Desogestrel (fármaco que sólo contiene progestina)

El efecto de 75 µg de desogestrel al día en mujeres con migraña con y sin aura se examinó en cuatro estudios observacionales abiertos [34-37]. El estudio examinó a mujeres que tomaron el medicamento como anticonceptivo o por motivos médicos, pero no como profilaxis específica de la migraña. Los efectos secundarios del uso de desogestrel incluyeron aumento de dolor de cabeza, tiempo de sangrado prolongado, manchado y acné. Por el contrario, sólo existe evidencia limitada de la eficacia del desogestrel en el curso de la migraña en mujeres con migraña sin aura o migraña con aura. Se puede considerar el desogestrel en vista del perfil de riesgo cardiovascular favorable en mujeres que padecen migraña con o sin aura y factores de riesgo vascular adicionales.  

Anticonceptivos orales combinados

La situación actual del estudio para el uso prolongado de anticonceptivos orales combinados en mujeres con migraña es limitada [4, 32]. También en este caso sólo hay estudios observacionales abiertos que se llevaron a cabo en mujeres que tomaron el ingrediente activo como anticonceptivo o por razones médicas, no para la profilaxis de la migraña. Sólo un estudio utilizó anticonceptivos orales combinados específicamente para la prevención del dolor de cabeza [38]. Los datos disponibles sugieren un posible beneficio del uso prolongado de anticonceptivos hormonales combinados en mujeres con migraña sin aura.

Desogestrel versus administración prolongada de anticonceptivos orales combinados

En estudios observacionales abiertos, se comparó el efecto de la minipíldora de desogestrel con la administración prolongada de anticonceptivos orales combinados en la migraña sin aura. En un estudio realizado por Morotti et al [36] no hubo diferencias en los días de migraña, los días de dolor de cabeza, la intensidad del dolor de cabeza y los días con el uso de triptanos. Los estudios actuales que comparan la minipíldora desogestrel con los anticonceptivos orales combinados son limitados. Los resultados de los estudios observacionales no permiten hacer afirmaciones concluyentes sobre la eficacia.

Anticonceptivos orales combinados con un intervalo acortado sin píldoras

También hay sólo estudios de baja calidad sobre el uso de anticonceptivos orales combinados con un intervalo acortado sin píldoras [4, 32]. Estos tienen esquemas muy heterogéneos. No hay evidencia de la superioridad de ningún régimen específico en comparación con otras opciones. No hay pruebas suficientes para utilizar el tratamiento únicamente para la prevención de las migrañas. En algunas mujeres, la dosis tuvo que suspenderse prematuramente debido al empeoramiento de las migrañas.

Anticonceptivos orales combinados con regalo de estrógeno oral durante el "tiempo libre de píldoras"

La evidencia sobre el uso de anticonceptivos hormonales combinados orales con reemplazo de estrógenos orales durante el período sin píldoras solo está disponible a partir de un único estudio [39]. Los datos actuales no permiten hacer afirmaciones sobre la eficacia de este régimen de tratamiento en el curso de las migrañas.

Anticonceptivos orales combinados con suplementación de estradiol mediante parche durante el periodo sin píldora

En un estudio de un solo centro, no hubo una reducción significativa en el número de días de migraña, la gravedad de la migraña y los síntomas asociados con la migraña [40]. Los eventos adversos asociados con la suplementación transdérmica de estradiol incluyeron alteración del sangrado por deprivación. Los datos actuales no justifican suficientemente el uso de suplementos de estradiol con parches para prevenir las migrañas durante el intervalo sin pastillas.

Parches anticonceptivos hormonales combinados

Los datos sobre el uso de parches anticonceptivos hormonales combinados son muy limitados. Sólo hay datos disponibles de un estudio [41]. Los resultados de este estudio sugieren una conexión entre la abstinencia hormonal y la aparición de dolores de cabeza. Los días de dolor de cabeza fueron mayores durante la semana sin parches. Después de retirar el parche después de un tratamiento prolongado, la frecuencia de los dolores de cabeza no aumentó. La situación actual del estudio no proporciona ninguna evidencia para el uso de este enfoque.

Anillo vaginal hormonal combinado para anticoncepción.

El uso de anticonceptivos hormonales combinados con anillo vaginal en el curso de las migrañas también es muy limitado [42]. Los datos disponibles no son suficientes para justificar su uso en la prevención de las migrañas [4, 32].

Suplementación transdérmica de estradiol con gel.

El efecto de la suplementación transdérmica de estradiol con gel en pacientes premenopáusicas se examinó en 3 estudios [43-45]. Se utilizó gel de estradiol 1,5 mg durante 6 o 7 días. El efecto se comparó con la administración de placebo. El tratamiento del estudio fue diseñado específicamente para prevenir los dolores de cabeza. No se han informado eventos adversos graves asociados con el uso de gel de estradiol. Se han documentado como eventos adversos sarpullido, ansiedad o amenorrea. Según la situación actual del estudio, el uso de estradiol transdérmico con gel para prevenir las migrañas no puede estar suficientemente justificado. Por un lado, la administración transdérmica de estradiol con gel es sencilla y, en general, bien tolerada. Por otro lado, si tienes menstruaciones irregulares, el momento de aplicación puede resultar problemático. Un aumento de las migrañas debido al retraso en la abstinencia de estrógenos también puede ser una desventaja. Esto puede deberse a una mayor administración de estradiol con suplementos adicionales de estradiol y a un aumento del desperdicio. El aumento folicular de estrógeno endógeno también puede inhibirse mediante administración exógena. Debido a la falta de datos, actualmente no se puede recomendar la administración de gel de estrógenos para prevenir las migrañas menstruales. Actualmente, este enfoque se puede considerar si todas las demás estrategias no son lo suficientemente efectivas para prevenir las migrañas menstruales.

Suplementación transdérmica de estradiol a través de un parche.

La evidencia sobre el uso de suplementos transdérmicos de estradiol con un parche para el tratamiento de la migraña menstrual es limitada. La justificación de su uso es mantener concentraciones estables de estradiol antes de que comience el sangrado [41]. Actualmente no existen datos que demuestren la eficacia de la suplementación con parches de estradiol en el curso de las migrañas.

Suplementación transdérmica de estrógenos con parche en mujeres con menopausia inducida farmacológicamente

El uso de estradiol transdérmico con parche en mujeres con menopausia inducida farmacológicamente no puede justificarse adecuadamente según los datos actuales. Durante la menopausia inducida farmacológicamente, aumenta el riesgo de osteoporosis, depresión, sofocos, irritabilidad, disminución de la libido y sequedad vaginal. Esto puede reducirse mediante la terapia de suplementación con estrógenos [46]. La situación actual del estudio no es suficiente para justificar su uso para la profilaxis de la migraña.

Implante subcutáneo de estrógenos con progestágeno cíclico.

En un estudio observacional abierto se examinó el uso de un implante subcutáneo de estrógeno con progestágeno cíclico [47]. La situación de los datos no permite sacar conclusiones suficientes sobre su posible uso para prevenir las migrañas.

Terapia complementaria

Se examinó la evolución del dolor de cabeza en mujeres que recibieron un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), un desencadenante de la menopausia iatrogénica temporal, además de parches transdérmicos de estrógeno, solos o en combinación con un progestágeno (terapia complementaria) [48]. Hubo una reducción en la gravedad del dolor de cabeza, pero no en la frecuencia del dolor de cabeza. Este estudio proporciona evidencia de que reducir las fluctuaciones hormonales puede ser útil para prevenir las migrañas fuera del período menstrual.

Fitoestrógenos

Los fitoestrógenos son sustancias vegetales secundarias como las isoflavonas y los lignanos. No son estrógenos en el sentido químico, pero tienen similitudes estructurales con ellos. Esto da como resultado un efecto estrogénico o antiestrogénico débil. Los fitoestrógenos más conocidos son las isoflavonas genisteína, daidzeína y coumestrol. La genisteína y la daidzeína en particular se utilizan para aliviar los sofocos y otros síntomas de la menopausia y también para las migrañas menstruales. Un estudio abierto durante 10 días en el período menstrual de -7 a +3 mostró una reducción media de los días de dolor de cabeza en un 62% [49]. La mitad de los pacientes informaron ausencia de náuseas y vómitos asociados con la migraña. Un ensayo controlado aleatorio confirmó el efecto durante 24 semanas de tratamiento con 60 mg de isoflavonas de soja, 100 mg de dong quai y 50 mg de cohosh negro [50]. Hubo una reducción muy significativa de las migrañas menstruales, el uso de medicación aguda y la gravedad de los dolores de cabeza. Por lo tanto, los fitoestrógenos podrían ser una opción para las mujeres que no quieren tomar tratamientos hormonales o no pueden usarlos debido a contraindicaciones, como aquellas con un perfil de riesgo cardiovascular significativo.

Otros tratamientos hormonales

Los estudios sobre el uso de opciones anticonceptivas para prevenir los dolores de cabeza han demostrado que la inducción de amenorrea se asocia con un alivio significativo del dolor de cabeza [4, 32]. Las terapias con preparaciones de progesterona sola tienen un riesgo menor de eventos o complicaciones cardiovasculares que los estrógenos [4, 30, 33]. Estos también pueden ser eficaces para prevenir las migrañas con aura. Debido a la ingesta continua, no se producen fluctuaciones típicas del ciclo en las hormonas sexuales femeninas ni abstinencia aguda de estrógenos.

La testosterona muestra supresión de la depresión cortical propagada en estudios preclínicos [51]. La administración subcutánea de implantes de testosterona puede reducir la gravedad de los dolores de cabeza en pacientes con insuficiencia andrógena. Después de la ooforectomía con insuficiencia androgénica, las mujeres informan un aumento en la frecuencia de la migraña en comparación con las mujeres que ingresan a la menopausia natural [52].

Las mujeres que se someten a terapia de reemplazo hormonal durante la menopausia experimentan un empeoramiento de sus dolores de cabeza [53]. Probablemente esto se deba a una liberación irregular de estrógenos. La terapia de reemplazo hormonal puede estabilizar la abstinencia de estrógenos en esta situación. Se debe elegir la dosis más baja posible que pueda controlar los síntomas durante la menopausia para evitar efectos secundarios cardiovasculares, especialmente en la migraña con aura. La aplicación transdérmica de estrógenos o el uso de regímenes combinados continuos, como la terapia de reemplazo hormonal, que evitan el sangrado, pueden ser el mejor enfoque para prevenir la migraña en esta situación.

Topiramato, migrañas menstruales y anticoncepción

El topiramato está aprobado para el tratamiento preventivo de las migrañas y también se utiliza para las migrañas menstruales. En dosis diarias de topiramato superiores a 200 mg, se debe tener en cuenta la posibilidad de una reducción de la eficacia anticonceptiva y un aumento del sangrado intermenstrual si las pacientes utilizan anticonceptivos orales con anticonceptivos hormonales combinados [54]. Se debe pedir a las mujeres que toman anticonceptivos que contienen estrógenos que informen a su médico de cualquier cambio en su sangrado menstrual. La eficacia anticonceptiva puede verse reducida por el tratamiento con topiramato incluso en ausencia de hemorragia intermenstrual [55].

CGRP mAb y migraña menstrual

Actualmente no existe un tratamiento preventivo específico para la indicación de migraña menstrual. Recientemente, se ha investigado el uso de anticuerpos monoclonales contra CGRP o el receptor de CGRP para el tratamiento de la migraña menstrual. Debido a su larga vida media, tienen la ventaja de que sólo es necesario aplicarlos mensualmente o en intervalos de 3 meses, especialmente a largo plazo. Galcanezumab, erenumab, eptinezumab y fremanezumab ya están disponibles en Alemania para el tratamiento preventivo de las migrañas. En un estudio con erenumab [56], se comparó la evolución de la migraña menstrual en un grupo que respondió a erenumab y en un grupo que no respondió a erenumab. Se encontró que en ambos grupos la frecuencia de dolores de cabeza fue mayor dentro de la ventana menstrual que fuera de la ventana menstrual. Esto significa que incluso con el tratamiento con erenumab, las migrañas ocurren con más frecuencia en la ventana menstrual que fuera de ella. Otro estudio analizó la eficacia de erenumab en la prevención de las migrañas menstruales [57]. Los días mensuales de migraña incluyeron ataques de migraña tanto perimenstruales como intermenstruales. Erenumab 70 mg y 140 mg redujeron significativamente la frecuencia de los días de migraña por mes en comparación con el placebo. Los datos respaldan la eficacia de erenumab en la prevención de las migrañas menstruales [57].

Riesgo cardiovascular

Quienes padecen migraña tienen un riesgo de sufrir un derrame cerebral que es aproximadamente el doble que el de los controles sanos. Esto es especialmente cierto en el caso de las migrañas con aura. La migraña es un factor de riesgo de accidente cerebrovascular tan importante como la trombofilia, el foramen oval permeable, la disección arterial, el tabaquismo y la obesidad [4, 30, 32, 33, 58-60].

Los estrógenos mejoran el flujo sanguíneo dependiente del endotelio y los perfiles de lípidos. Sin embargo, también tienen efectos protrombóticos y proinflamatorios. Estos pueden ser particularmente relevantes en pacientes que tienen un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular y otros eventos vasculares como un ataque cardíaco o una trombosis venosa profunda. La administración de anticonceptivos orales combinados puede estar asociada, en particular, con una aparición más temprana del accidente cerebrovascular [4, 32, 61, 62].

En principio, se debe considerar cuidadosamente la presencia de dos factores de riesgo independientes de accidente cerebrovascular. Los estudios muestran que las mujeres que padecen migraña y también toman anticonceptivos hormonales combinados tienen un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular de 2,1 a 13,9 [33, 61]. El riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular se correlaciona con la dosis de estrógeno. Directrices de expertos de la Federación Europea de Dolor de Cabeza (EHF) y la Sociedad Europea de Anticoncepción y Salud Reproductiva (ESCRH) [32, 33], la Sociedad Alemana de Neurología (DGN) en colaboración con la Sociedad Alemana de Migraña y Dolor de Cabeza [63] y la Por lo tanto, la Sociedad Alemana de Ginecología y Obstetricia [62] no recomienda el uso de anticonceptivos hormonales combinados en pacientes que padecen migrañas con aura. Las pacientes con migraña sin aura no deben utilizar anticonceptivos hormonales combinados si están presentes otros factores de riesgo vascular. Alternativamente, se pueden considerar anticonceptivos que sólo contienen progestágenos o anticonceptivos orales combinados con dosis de estrógeno inferiores a 35 mcg.

Para prevenir las migrañas menstruales se pueden utilizar regímenes de ciclo extendido, aplicaciones con niveles hormonales estables como la administración transvaginal o la suplementación transdérmica de estradiol. También se pueden considerar dosis bajas de estrógeno para estos pacientes. Sin embargo, los datos disponibles hasta la fecha aún son insuficientes para hacer afirmaciones fiables sobre la eficacia y la tolerabilidad. Aunque la monoterapia con progestina tiene el perfil de riesgo vascular más seguro, aún se pueden observar efectos secundarios como hemorragia intermenstrual.

En general, los estudios muestran que el tratamiento con estrógenos es el tratamiento que tiene más probabilidades de ser eficaz y tolerable. En el futuro también serán importantes los estudios sobre la eficacia y tolerabilidad de los estrógenos naturales. Un intervalo corto sin hormonas probablemente sea más eficaz para prevenir una caída de estrógeno que podría desencadenar un ataque de migraña. Sin embargo, en el futuro serán necesarios más estudios controlados para poder hacer afirmaciones fiables.

Recomendaciones de las guías actuales para la profilaxis de las migrañas menstruales

Las directrices actuales de la Sociedad Alemana de Neurología (DGN) en colaboración con la Sociedad Alemana de Migraña y Dolor de Cabeza [63] de 2022 recomiendan el AINE de acción prolongada naproxeno (vida media de 12 a 15 h) o un triptano con una vida media larga. vida para la profilaxis a corto plazo de las migrañas menstruales. Los ingredientes activos deben administrarse 2 días antes del inicio de la menstruación esperada durante un período de 5 a 6 días. Además, la administración continua de un anticonceptivo oral combinado puede considerarse como medida preventiva. También se puede considerar la administración de desogestrel para la profilaxis de las migrañas menstruales.

Existen estudios controlados con placebo sobre el uso de frovatriptán 2,5 mg 1, 2 o 3 veces al día, zolmitriptán 2,5 mg 2 o 3 veces al día, naratriptán 2 veces al día 1 mg o 2,5 mg y naproxeno 2 × 550 mg al día antes. La administración debe realizarse 2 días antes del inicio previsto del ataque de migraña en la ventana menstrual durante un total de 6-7 días. El riesgo de desarrollar dolor de cabeza por uso excesivo de medicación cuando se utiliza naproxeno o un triptán para la profilaxis a corto plazo de la migraña menstrual se considera bajo si por lo demás se utiliza poca medicación aguda.

Las pautas actuales no recomiendan la administración percutánea de estrógenos. La razón es un retraso en la aparición del ataque de migraña después de la interrupción del gel de estrógeno. La suplementación percutánea con estrógenos sólo debe considerarse si otras medidas preventivas no son efectivas. El requisito previo para este procedimiento es un ciclo regular para determinar el momento de la aplicación. No se recomienda la suplementación percutánea adicional de estrógenos en el intervalo sin píldoras para la profilaxis de las migrañas menstruales debido a la falta de datos.

Según las directrices actuales, la administración continua de un anticonceptivo oral combinado puede considerarse como medida preventiva. El objetivo es reducir el número de ciclos y los ataques de migraña que desencadenan. El uso continuo por hasta 2 años se considera seguro. La directriz señala que este tratamiento preventivo de dolores de cabeza y ataques de migraña fuera de la ventana menstrual hasta ahora sólo se ha examinado en estudios abiertos y no controlados. Dado que los anticonceptivos orales combinados pueden aumentar significativamente el riesgo de sufrir un ictus y que la migraña con aura es en sí misma un factor de riesgo de ictus, el perfil de riesgo cardiovascular de cada paciente debe tenerse en cuenta de forma individual. Según la directriz, el uso continuo de anticonceptivos orales combinados es la preocupación menor en pacientes que sólo padecen migraña sin aura y sin otros factores de riesgo cardiovascular. En caso contrario, se debe definir estrictamente la indicación, informar al paciente en consecuencia y decidir el procedimiento caso por caso. En general, se deben preferir los anticonceptivos orales combinados con un bajo contenido de estrógenos. Una contraindicación para la administración de anticonceptivos orales combinados es la migraña muy activa con aura en pacientes con un perfil de riesgo vascular elevado.

También se debe garantizar una anticoncepción adecuada con diversas terapias preventivas para las migrañas. Esto se aplica en particular al tratamiento con anticuerpos monoclonales contra el CGRP o el receptor del CGRP, la toxina botulínica, la flunarizina, el topiramato y el valproato.

Anticonceptivos hormonales, riesgo de ictus y migrañas en la práctica

La migraña es un factor de riesgo de accidente cerebrovascular y otros eventos vasculares. Existe amplia evidencia de que un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico se asocia tanto con la migraña sin aura como con la migraña con aura [4, 30, 32, 33, 58-60]. Dado que el riesgo de accidente cerebrovascular también puede aumentar cuando se utilizan anticonceptivos hormonales combinados [4, 32, 61], la pregunta relevante es si la existencia simultánea de migraña y el uso de anticonceptivos hormonales combinados puede aumentar aún más el riesgo de accidente cerebrovascular. La Federación Europea de Dolor de Cabeza (EHF) y la Sociedad Europea de Anticoncepción y Salud Reproductiva (ESCRH) analizan esta cuestión en una declaración de consenso [33]. El riesgo absoluto de accidente cerebrovascular isquémico en mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales es de 2,5/100.000 por año. El mismo riesgo para las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales es de 6,3/100.000. Si las mujeres padecen migrañas con aura, el riesgo de sufrir un ictus isquémico sin tomar anticonceptivos hormonales es de 5,9/100.000 al año. El riesgo de sufrir un ictus isquémico si se padecen migrañas con aura y se utilizan anticonceptivos hormonales es de 36,9/100.000 al año. Si observamos a las mujeres que sufren de migraña sin aura, el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular isquémico es de 4,0/100.000 por año. Si en este grupo se utilizan anticonceptivos hormonales, el riesgo es de 25,4/100.000 por año (ver Fig. 3).

La Federación Europea de Dolor de Cabeza (EHF) y la Sociedad Europea de Anticoncepción y Salud Reproductiva (ESCRH) derivan el siguiente consenso de expertos a partir de los datos [33]:

  1. Si las mujeres luchan por la anticoncepción hormonal, se recomienda un examen clínico para analizar si hay una migraña con una migraña sin aura. Además, la frecuencia de migraña (días de dolor de cabeza por mes) y la determinación de los factores de riesgo vascular se deben determinar antes de la prescripción de anticonceptivos hormonales combinados.
  2. A las mujeres que quieran utilizar anticonceptivos hormonales se les recomienda utilizar una herramienta especial para diagnosticar la migraña y sus subtipos. Para ello se pueden utilizar cuestionarios u opciones digitales como la aplicación para la migraña (que se puede descargar de forma gratuita en las tiendas de aplicaciones con este nombre).
  3. La elección de un anticonceptivo hormonal debe realizarse teniendo en cuenta el posible riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. Los anticonceptivos orales combinados que contienen más de 35 mcg de etinilestradiol tienen un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular isquémico. Los anticonceptivos hormonales orales combinados que contienen menos de 35 mcg de etinilestradiol, los parches anticonceptivos combinados y los anillos vaginales combinados tienen un riesgo intermedio de accidente cerebrovascular isquémico. Los anticonceptivos que sólo contienen progestina, los implantes subdérmicos, las inyecciones de depósito y los sistemas intrauterinos liberadores de levonorgestrel presentan un riesgo bajo.
  4. Se recomienda a las mujeres que padecen migraña con aura y buscan anticonceptivos hormonales que no prescriban anticonceptivos hormonales combinados.
  5. Para las mujeres que sufren de migraña con aura y que buscan anticonceptivos, se recomiendan como opción preferida los métodos anticonceptivos no hormonales (condones, dispositivos intrauterinos que contienen cobre o anticonceptivos que solo contienen progestágeno). Si se produce migraña con aura y ya se están utilizando anticonceptivos hormonales combinados como anticonceptivo, se recomienda cambiar a anticonceptivos no hormonales o anticonceptivos que solo contengan progestina.
  6. En mujeres que padecen migrañas sin aura y que desean utilizar anticonceptivos hormonales, pero que tienen factores de riesgo adicionales (tabaquismo, hipertensión arterial, obesidad, enfermedades cardiovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en el pasado), anticonceptivos no hormonales o progestágenos. -Solo se utilizan anticonceptivos recomendados como opción preferida.
  7. En mujeres que padecen migraña sin aura y utilizan anticonceptivos hormonales y no presentan factores de riesgo adicionales, se recomienda el uso de anticonceptivos hormonales combinados con una dosis inferior a 35 mcg de etinilestradiol como anticonceptivo. Al mismo tiempo, se debe controlar la frecuencia y características de las migrañas.
  8. Si las mujeres padecen migraña con aura o migraña sin aura y requieren tratamiento hormonal debido al síndrome de ovario poliquístico o endometriosis, se recomienda utilizar tratamiento hormonal con progestina pura o anticonceptivos hormonales combinados según consideraciones clínicas.
  9. Si las mujeres están comenzando a tomar anticonceptivos hormonales combinados y desarrollan una nueva migraña con aura o en las que se produce una migraña sin aura por primera vez en las proximidades del inicio de la toma del anticonceptivo hormonal, se puede cambiar a anticonceptivos no hormonales o progestágenos. Sólo se recomienda -Se recomiendan anticonceptivos.
  10. Si las mujeres que padecen migrañas con o sin aura requieren anticoncepción de emergencia, se recomienda el uso de levonorgestrel 1,5 mg por vía oral, acetato de ulipristal 30 mg por vía oral o un dispositivo intrauterino que contenga cobre.
  11. Si las mujeres con migraña con o sin aura comienzan a tomar anticonceptivos hormonales, pruebas específicas como la detección de trombofilia, el examen del foramen oval permeable o las pruebas de imagen no son relevantes para la decisión de utilizar anticonceptivos hormonales, a menos que el historial médico o los hallazgos requieran investigaciones apropiadas debido a circunstancias específicas. información.
  12. Para las mujeres con dolores de cabeza no migrañosos que buscan anticonceptivos hormonales, se puede utilizar cualquier anticonceptivo hormonal en dosis bajas.

En general, la evidencia sobre la asociación entre el accidente cerebrovascular isquémico y el uso de anticonceptivos hormonales es limitada. Básicamente, sólo se dispone de estudios observacionales no controlados. Es necesario realizar más estudios en el futuro para determinar mejor el posible riesgo de los anticonceptivos hormonales en mujeres con migrañas. Sin embargo, los datos hasta la fecha muestran un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico asociado con el uso de anticonceptivos hormonales en mujeres con migraña. En esta situación es necesario que se preste especial atención a los aspectos de seguridad durante el uso. Aunque el riesgo de sufrir un derrame cerebral no es muy alto, un derrame cerebral puede tener consecuencias catastróficas para las personas y sus familias. Por estas razones, se deben utilizar métodos anticonceptivos alternativos si existe un mayor riesgo correspondiente.

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