Numerosas regiones cerebrales relevantes para la fisiopatología de la migraña, como el sistema vascular craneal, la duramadre y el asta dorsal de la médula espinal, expresan receptores de estrógeno. Esto permite la modulación de los estímulos dolorosos. Las crisis de migraña pueden ocurrir en relación temporal con la ventana menstrual. La migraña es un factor de riesgo de accidente cerebrovascular y otros eventos vasculares. Existe amplia evidencia de que un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico se asocia tanto con la migraña sin aura como con la migraña con aura. Dado que el riesgo de accidente cerebrovascular también puede aumentar con el uso de anticonceptivos hormonales, la cuestión de las opciones prácticas de manejo es crucial.

Clasificación de la migraña en relación con la menstruación

La tercera edición actual de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea (ICHD3) [1], al igual que las ediciones anteriores, no incluye una sección para las crisis de migraña que ocurren en relación con la ventana menstrual en el cuerpo principal de la clasificación. La primera edición, de 1988 [2], no establecía criterios formales para la migraña relacionada con la menstruación. Sin embargo, incluso en esta primera edición, el comentario señalaba que algunas mujeres experimentaban crisis de migraña sin aura exclusivamente durante la menstruación. Esto se denominó "migraña menstrual". El término debía utilizarse solo si al menos el 90 % de las crisis ocurrían entre dos días antes de la menstruación y el último día de la misma. En la segunda edición de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea, de 2004 [3], se definieron por primera vez en el apéndice dos subtipos de migraña relacionada con la menstruación. La denominada "migraña menstrual pura" se refiere a las crisis que ocurren exclusivamente en relación con la menstruación. En cambio, la denominada "migraña asociada a la menstruación" se caracteriza por ataques que ocurren en otros momentos del ciclo menstrual. Ambas formas son subgrupos de la migraña sin aura. El apéndice de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea describe criterios de investigación para las cefaleas que aún no han sido suficientemente validados por estudios científicos. Tanto la experiencia de los miembros del Comité de Clasificación de Cefalea como publicaciones de diversa calidad sugieren la existencia de estas entidades incluidas en el apéndice, que pueden considerarse enfermedades distintas. Sin embargo, se requiere mayor evidencia científica antes de que puedan ser aceptadas formalmente. De lograrse, estos diagnósticos del apéndice podrán incorporarse al cuerpo principal de la clasificación en la próxima revisión.

Incluso en la 3.ª edición de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea (CIE) de 2018, la «migraña menstrual pura» y la «migraña asociada a la menstruación» solo se incluyen en el apéndice. Para ambos diagnósticos, se requiere que las crisis de migraña se presenten entre el día 1 y el 2 de la menstruación (es decir, del día −2 al 3) en al menos 2 de cada 3 ciclos menstruales (Tabla 1, Fig. 1). Sin embargo, los criterios se han ampliado para incluir un subtipo con aura, aunque las crisis de migraña menstrual suelen presentarse sin aura. Por lo tanto, se definen la migraña menstrual pura con y sin aura, así como la migraña asociada a la menstruación con y sin aura. Cuando se combinan la migraña menstrual pura y la migraña asociada a la menstruación, el término «migraña menstrual» se utiliza como término general [4].

Tabla 1. Criterios diagnósticos de la ICHD-3 para la migraña dentro y fuera de la ventana menstrual

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A1.1.1 Migraña puramente menstrual sin aura

  1. Ataques en una mujer menstruante 1 , que cumplen migraña sin aura
  2. Los ataques ocurren exclusivamente el día 1 ± 2 (es decir, día −2 a +3) de la menstruación 1 en al menos 2 de cada 3 ciclos menstruales y en ningún otro momento del ciclo.

A1.1.2 Migraña asociada a la menstruación sin aura

  1. Ataques en una mujer menstruante que cumplen los criterios de migraña sin aura , así como el criterio B a continuación.
  2. Los ataques ocurren el día 1 ± 2 de la menstruación ( es decir, el día −2 al +3) en al menos 2 de cada 3 ciclos menstruales, pero también en otros momentos del ciclo.

A1.1.3 Migraña no menstrual sin aura

  1. Ataques en una mujer menstruante que cumplen los criterios de 1.1 migraña sin aura así como el criterio B a continuación.
  2. cumplen el criterio B para A1.1.1 migraña puramente menstrual sin aura o A1.1.2 migraña asociada a la menstruación sin aura

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A1.2.0.1 Migraña puramente menstrual con aura

  1. Ataques en una mujer menstruante 1 , que cumplen los criterios de 1.2 migraña con aura y criterio B a continuación
  2. Los ataques ocurren el día 1 ± 2 de la menstruación (es decir, día −2 a +3) en al menos 2 de cada 3 ciclos menstruales, pero también en otros momentos del ciclo.

A1.2.0.2 Migraña asociada a la menstruación con aura

  1. Ataques en una mujer menstruante que cumplen los criterios de migraña 1.2 con aura y el criterio B a continuación
  2. Los ataques ocurren el día 1 ± 2 de la menstruación ( es decir, el día −2 al +3) en al menos 2 de cada 3 ciclos menstruales, pero también en otros momentos del ciclo.

A1.2.0.3 Migraña no menstrual con aura

  1. Ataques en una mujer menstruante que cumplen los criterios de migraña 1.2 con aura y el criterio B a continuación
  2. cumplen el criterio B para A1.2.0.1 migraña puramente menstrual con aura o A1.2.0.2 migraña asociada a la menstruación con aura

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A efectos de la CIC-3, se considera menstruación el sangrado endometrial resultante del ciclo menstrual endógeno normal o de la abstinencia de progestágenos externos, siendo este último el caso de los anticonceptivos orales combinados y la terapia hormonal sustitutiva cíclica (Fig. 1). La distinción entre la migraña puramente menstrual sin aura y la migraña asociada a la menstruación sin aura es importante según la CIC-3, ya que la profilaxis hormonal tiene mayor probabilidad de ser eficaz en esta última [1].

Más del 50% de las mujeres con migraña reportan una asociación entre la menstruación y la migraña [5]. La prevalencia varía entre los estudios debido a los distintos criterios de diagnóstico. La prevalencia de la migraña menstrual sin aura oscila entre el 7% y el 14% en pacientes con migraña, mientras que la prevalencia de la migraña menstrual sin aura oscila entre el 10% y el 71% en pacientes con migraña. Aproximadamente una de cada tres a cinco pacientes con migraña experimenta un ataque de migraña sin aura relacionado con la menstruación [5]. Muchas mujeres tienden a sobreestimar la asociación entre la menstruación y los ataques de migraña; para fines de investigación, el diagnóstico requiere evidencia documentada prospectivamente de un mínimo de tres ciclos, respaldada por una aplicación de migraña o entradas de diario [1].

Los mecanismos de la migraña pueden variar según si el sangrado endometrial se produce como consecuencia del ciclo menstrual endógeno normal o de la retirada de progestágenos externos (como ocurre con los anticonceptivos orales combinados y la terapia hormonal sustitutiva cíclica). El ciclo menstrual endógeno resulta de cambios hormonales complejos en el eje hipotálamo-hipofisario-ovárico que desencadenan la ovulación, la cual se suprime con el uso de anticonceptivos orales combinados. Por lo tanto, estas subpoblaciones deben considerarse fisiopatológicamente por separado, aunque los criterios diagnósticos no sean mutuamente diferenciables.

Existe evidencia de que, al menos en algunas mujeres, las crisis de migraña menstrual pueden desencadenarse por la abstinencia de estrógenos, aunque otros cambios hormonales o bioquímicos en este punto del ciclo también pueden ser relevantes [4]. Si la migraña puramente menstrual o la migraña asociada a la menstruación se asocian con la abstinencia de estrógenos exógenos, se deben dar ambos diagnósticos: migraña puramente menstrual sin aura o migraña asociada a la menstruación sin aura y cefalea por abstinencia de estrógenos. La asociación con la menstruación puede cambiar a lo largo de la vida reproductiva de la mujer.

Efecto de las hormonas sobre los dolores de cabeza

El efecto de las hormonas sobre las cefaleas se incluyó en la sección principal «Cefaleas secundarias» de la 2.ª edición de 2004 (ICHD-2) de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea [3]. Los criterios se refieren a las cefaleas de nueva aparición relacionadas con la administración hormonal o a las cefaleas preexistentes que empeoran como consecuencia. Los criterios exigen que las cefaleas mejoren tras la interrupción de la administración hormonal o, en el caso de las cefaleas preexistentes, que reaparezca el patrón anterior.

La 3.ª edición de la ICHD-3 (2018) [1] exigía la presencia de cefaleas al menos 15 días al mes para el diagnóstico de cefalea relacionada con hormonas exógenas. El diagnóstico de cefalea por abstinencia de estrógenos según la ICHD-3 requiere que las cefaleas comiencen dentro de los 5 días posteriores a la interrupción del tratamiento con estrógenos si las mujeres los han tomado durante al menos tres semanas.

Estrógenos y migrañas

En 1972, Somerville describió cómo la inyección intramuscular de valerato de estradiol, un éster profármaco del 17β-estradiol, poco antes de la menstruación podía retrasar la aparición de un ataque de migraña asociado a la menstruación [6]. Se identificó una concentración umbral de 17β-estradiol circulante de 45-50 pg/ml por debajo de la cual se puede desencadenar un ataque de migraña. Este umbral también se observó en mujeres posmenopáusicas sometidas a terapia de reemplazo hormonal con 17β-estradiol intramuscular. Con base en estos datos, se planteó la hipótesis de que los ataques de migraña durante la ventana menstrual se desencadenan por una disminución de los estrógenos. Se postuló además que las fluctuaciones fisiológicas de los estrógenos desempeñan un papel en la patogénesis de la migraña. Esta suposición fue respaldada por el hallazgo de que existe una susceptibilidad particular a los ataques de migraña durante el descenso de los estrógenos en la fase lútea tardía. Sin embargo, no se pudieron demostrar diferencias en las concentraciones máximas o medias diarias de estrógeno durante los ciclos de ovulación en pacientes con migraña en comparación con los controles sanos [4, 7].

Estrógeno y sistema nervioso

El estrógeno endógeno más relevante es el 17β-estradiol [8]. Entra en el sistema nervioso central mediante difusión pasiva a través de la barrera hematoencefálica. Sin embargo, también puede sintetizarse localmente en el cerebro a partir del colesterol o de precursores aromatizados por la enzima aromatasa y actuar allí como neuroesteroide. Los efectos fisiológicos pueden estar mediados por la activación de diversos receptores de estrógeno, en particular el receptor de estrógeno α (ERα), el receptor de estrógeno β (ERβ) y el receptor de estrógeno acoplado a proteína G 1 (GPER/GPR30) [9].

Los estrógenos ejercen sus efectos biológicos en el sistema nervioso central mediante mecanismos celulares genómicos o no genómicos. Esto puede alterar la neurotransmisión y la función celular. Las cascadas de señalización intracelular pueden modificar las reacciones enzimáticas, la conductancia de los canales iónicos y la excitabilidad neuronal [4].

Numerosas regiones cerebrales implicadas en la fisiopatología de la migraña expresan receptores de estrógeno. Esto es especialmente cierto en el hipotálamo, el cerebelo, el sistema límbico, los núcleos pontinos y la sustancia gris periacueductal (sustancia gris periaquaeductalis). Los receptores de estrógeno también se expresan en la corteza cerebral, modulando así la sensibilidad al dolor tanto aferente como eferentemente. El sistema vascular craneal, la duramadre y el asta dorsal de la médula espinal también expresan receptores de estrógeno, modulando así los estímulos dolorosos [4, 8, 9].

Los estudios de asociación genómica no han demostrado correlación entre los polimorfismos del receptor de estrógeno y un mayor riesgo de migraña. Sin embargo, se ha identificado un único polimorfismo nucleoide en el gen SYNE1 asociado con la migraña menstrual [10].

El sistema serotoninérgico puede ser activado por el estrógeno, que puede tener un efecto protector contra los ataques de migraña [11]. El estrógeno también puede aumentar el efecto excitatorio del glutamato. Esto podría explicar la mayor probabilidad de desarrollar aura migrañosa durante períodos de altas concentraciones de estrógeno, como durante el embarazo o al tomar hormonas exógenas.

El estrógeno puede modular el sistema del ácido γ-aminobutírico (GABA), que tiene un efecto inhibidor en el sistema nervioso [12]. La progesterona, producida principalmente por el cuerpo lúteo ovárico, así como su metabolito alopregnanolona, ​​pueden potenciar la actividad GABAérgica y, por lo tanto, ejercer un efecto antinociceptivo.

Los estrógenos también pueden modular el sistema opioide endógeno al aumentar la síntesis de encefalina [13]. Por consiguiente, la disminución de los niveles de estrógeno y progesterona durante la fase lútea tardía puede correlacionarse con una menor activación del sistema opioide. Esto conduce a una mayor sensibilidad al dolor. Estudios sobre la sensibilidad al dolor durante las diferentes fases del ciclo menstrual han demostrado un aumento de la sensibilidad durante la fase lútea, especialmente en mujeres que experimentan síntomas premenstruales [14]. Las altas concentraciones de estrógeno también promueven la producción de otros neurotransmisores y neuropéptidos inhibidores del dolor, como el neuropéptido Y, la prolactina y la vasopresina, que pueden influir en el desarrollo de la migraña [4].

Oxitocina y migraña

El neuropéptido oxitocina se produce en el hipotálamo. Tiene amplios efectos sobre el sistema nervioso central. En particular, modula el estado de ánimo y el comportamiento. Influye en el control del dolor del propio organismo y puede tener un efecto preventivo contra la migraña [4]. Durante los períodos de concentraciones elevadas de estrógeno, los niveles de oxitocina también aumentan. El estrógeno aumenta la producción de oxitocina en el hipotálamo y otras regiones cerebrales, especialmente en el núcleo caudal del trigémino [15]. Las mujeres que sufren migraña menstrual presentan una disminución del umbral del dolor durante la fase sin hormonas al tomar anticonceptivos hormonales combinados, es decir, cuando las concentraciones de estrógeno son reducidas [16].

La fisiopatología de la migraña se asocia con una mayor actividad nociceptiva cortical en el sistema nociceptivo trigémino-vascular. Esto conduce tanto a la vasodilatación de los vasos intracraneales como a la inflamación meníngea [15]. La activación local de los receptores de estrógeno en el ganglio trigémino puede desencadenar ataques de migraña. Las mujeres tienen más receptores de estrógeno en el ganglio trigémino que los hombres [17]. Los estrógenos pueden influir agudamente en el tono vascular al inhibir los canales de calcio en el músculo liso [18]. Los estrógenos también pueden activar la depresión cortical propagada (CSD), una despolarización neuronal cortical que se considera un rasgo característico de la migraña con aura [19]. Los altos niveles de estrógeno aumentan la susceptibilidad a la CSD, mientras que la privación de estrógenos la reduce. Esto podría explicar por qué los ataques de migraña durante la ventana menstrual se asocian con menos frecuencia con un aura [1].

Estrógenos y péptidos relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP)

La liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) se considera ahora un paso crucial en la fisiopatología de la migraña. La estimulación del ganglio trigémino puede provocar la liberación de CGRP y sustancia P en el torrente sanguíneo craneal [20]. El CGRP activa mecanismos nociceptivos en la duramadre, el ganglio trigémino, el complejo del núcleo cervical del trigémino, el tálamo y la sustancia gris periaquaductal, entre otras localizaciones [20]. Tanto los síntomas clínicos de la migraña como la liberación de CGRP pueden bloquearse con triptanes [21]. Las infusiones de CGRP pueden provocar una crisis en pacientes con migraña [22]. Esto no ocurre en controles sanos. Los anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente al CGRP como ligando (eptinezumab, fremanezumab y galcanezumab) o al receptor del CGRP (erenumab) ya están disponibles para el tratamiento preventivo de la migraña episódica y crónica [23, 24]. Se ha demostrado que son eficaces y bien tolerados en ensayos controlados.

Los niveles de CGRP son más altos en mujeres que en hombres [25]. También se elevan durante el embarazo y con el uso de anticonceptivos hormonales combinados. Durante la menopausia, los niveles son variables [26]. Los receptores de CGRP y de estrógeno se expresan en las mismas regiones cerebrales. El estrógeno puede modular la producción de CGRP en las neuronas trigéminas. Experimentalmente, la administración de estrógeno exógeno reduce los niveles de CGRP [27]. Durante la posmenopausia, los niveles de CGRP pueden elevarse mientras que las concentraciones de estrógeno disminuyen [28].

La sustancia P, un neuropéptido vasoactivo, también puede causar inflamación neurogénica en las meninges asociada con la migraña [28]. La administración de estrógenos puede reducir los niveles plasmáticos de la sustancia P. En resumen, los estrógenos pueden modular tanto el CGRP como la sustancia P mediante efectos inhibidores. Por lo tanto, los estrógenos proporcionan un mecanismo protector contra la inflamación neurogénica [28]. Además, los estrógenos pueden inhibir el efecto activador de la progesterona sobre el CGRP y la sustancia P. Esto sugiere que la combinación de estrógenos y progesterona tiene un efecto estabilizador sobre la liberación del CGRP y la sustancia P [4].

Los pacientes con migraña presentan niveles elevados de citoquininas proinflamatorias tanto durante como entre los ataques de migraña [29]. Estudios experimentales sugieren que los estrógenos pueden inhibir las moléculas inflamatorias circulantes. Además, tienen un efecto protector contra la inflamación inducida por prostaglandinas. Por el contrario, la privación de estrógenos puede aumentar la sensibilidad a las prostaglandinas y activar la neuroinflamación al aumentar la liberación de neuropéptidos como el CGRP, la sustancia P y la neuroquinina [30].

En resumen, los datos disponibles indican que el estrógeno no ejerce un efecto protector directo sobre las crisis de migraña. Sin embargo, puede influir indirectamente en los factores activadores e inhibidores de la migraña. En consecuencia, puede inhibir el inicio de las crisis de migraña en el sistema neurovascular. En la circulación trigémina, la sensibilidad a la migraña puede reducirse. La reducción de las concentraciones de estrógeno puede disminuir el umbral de las crisis de migraña [4, 15].

Los estrógenos en la prevención de las migrañas menstruales

En algunas pacientes, las crisis de migraña pueden ocurrir exclusivamente durante la ventana menstrual [1]. Estas crisis pueden presentar características de dolor significativamente más graves (duración, intensidad, agravamiento por la actividad física) y síntomas acompañantes (náuseas, vómitos, fotofobia y fonofobia) en comparación con las crisis de migraña fuera de la ventana menstrual.

La manipulación de las concentraciones naturales de estrógeno puede ser una forma de prevenir las migrañas asociadas con la menstruación. El objetivo es reducir las fluctuaciones hormonales y la disminución de los niveles de estrógeno durante la menstruación. Esto se basa en la observación de que la susceptibilidad a las migrañas durante la ventana perimenstrual (días -2 y +3 de la menstruación) se correlaciona con la disminución de los niveles hormonales [31].

Básicamente, existen dos enfoques disponibles para el uso de hormonas en el tratamiento preventivo de la migraña menstrual:

  • Los anticonceptivos hormonales pueden utilizarse con diferentes regímenes de administración de etinilestradiol, según la duración del intervalo libre de hormonas. Estos regímenes incluyen el régimen estándar 21/7, regímenes variables extendidos y regímenes continuos sin intervalo libre de hormonas (Fig. 2). Las opciones de administración incluyen anticonceptivos hormonales orales y anillos vaginales.
  • Además, también se pueden utilizar suplementos de estrógeno no destinados a la anticoncepción. Algunos ejemplos son los parches transdérmicos, las aplicaciones de gel y los implantes subcutáneos. Su objetivo es compensar la disminución de los niveles de estrógeno durante el período perimenstrual en casos de migraña menstrual y migraña menstrual pura.

Los datos sobre el uso de hormonas para la prevención de la migraña menstrual son muy limitados y, en parte, contradictorios. El objetivo es compensar la disminución de estrógenos endógenos en pacientes con migraña menstrual pura que presentan menstruaciones predecibles [4, 32, 33]. Por otro lado, la administración continua de dosis bajas busca contrarrestar las fluctuaciones hormonales fisiológicas. La administración combinada de estrógenos y progestágenos busca estabilizar los niveles hormonales y facilitar la anticoncepción [4, 32, 33]. A continuación, se describen diversas opciones para influir en el ciclo hormonal femenino en el tratamiento de la migraña. 

Desogestrel (medicamento que contiene solo progestina)

Cuatro estudios observacionales abiertos investigaron el efecto de desogestrel 75 µg al día en mujeres con migraña con y sin aura [34-37]. Las mujeres estudiadas tomaban el fármaco como método anticonceptivo o por razones médicas, pero no para la profilaxis específica de la migraña. Los efectos secundarios del desogestrel incluyeron empeoramiento de las cefaleas, prolongación del tiempo de sangrado, manchado y acné. Por el contrario, la evidencia sobre la eficacia del desogestrel en la evolución de la migraña en mujeres con migraña sin aura o con aura es limitada. Dado su perfil de riesgo cardiovascular favorable, el desogestrel puede considerarse en mujeres con migraña con o sin aura y factores de riesgo vascular adicionales. 

anticonceptivos orales combinados

La investigación actual sobre el uso prolongado de anticonceptivos orales combinados en mujeres con migraña es limitada [4, 32]. En este caso, también, solo se dispone de estudios observacionales abiertos, realizados en mujeres que tomaron el fármaco como método anticonceptivo o por razones médicas, no para la profilaxis de la migraña. Solo un estudio utilizó específicamente anticonceptivos orales combinados para la prevención de la cefalea [38]. Los datos disponibles sugieren un posible beneficio del uso prolongado de anticonceptivos hormonales combinados en mujeres con migraña sin aura.

Desogestrel versus uso prolongado de anticonceptivos orales combinados

Estudios observacionales abiertos han comparado el efecto de la minipíldora de desogestrel con el uso prolongado de anticonceptivos orales combinados en la migraña sin aura. Un estudio de Morotti et al. [36] no encontró diferencias en el número de días de migraña, los días de cefalea, la intensidad de la cefalea ni los días de uso de triptanes. Los estudios actuales que comparan la minipíldora de desogestrel con anticonceptivos orales combinados son limitados. Los resultados de los estudios observacionales no permiten extraer conclusiones definitivas sobre la eficacia.

Anticonceptivos orales combinados con un intervalo sin píldoras acortado

Para el uso de anticonceptivos orales combinados con un intervalo libre de píldoras acortado, solo se dispone de estudios de baja calidad [4, 32]. Estos estudios muestran regímenes muy heterogéneos. No existe evidencia de la superioridad de ningún régimen específico en comparación con otras opciones. No existe suficiente evidencia para justificar el uso de este tratamiento únicamente para la prevención de la migraña. En algunas mujeres, el tratamiento tuvo que suspenderse prematuramente debido al empeoramiento de la migraña.

Anticonceptivos orales combinados con administración oral de estrógenos durante el "período sin píldora"

La evidencia sobre el uso de anticonceptivos hormonales orales combinados con terapia de reemplazo estrogénico oral durante el intervalo sin anticonceptivos orales proviene únicamente de un estudio [39]. Los datos actuales no permiten extraer conclusiones sobre la eficacia de este régimen de tratamiento en la evolución de la migraña.

Anticonceptivos orales combinados con suplementación de estradiol mediante un parche durante el período sin píldoras

En un estudio unicéntrico, no se observó una reducción significativa en el número de días de migraña, su gravedad ni sus síntomas [40]. Los eventos adversos asociados con la suplementación transdérmica de estradiol incluyeron una alteración del sangrado por deprivación. Los datos actuales no justifican suficientemente el uso de parches de estradiol para la prevención de la migraña durante el intervalo sin toma de comprimidos.

Parches anticonceptivos hormonales combinados

Los datos sobre el uso de parches anticonceptivos hormonales combinados son muy limitados. Solo se dispone de datos de un estudio [41]. Los resultados de este estudio sugieren una relación entre la abstinencia hormonal y la aparición de cefaleas. El número de días con cefalea fue mayor durante la semana sin parche. Tras retirar el parche tras un tratamiento prolongado, la frecuencia de las cefaleas no aumentó. La investigación actual no aporta evidencia que respalde el uso de este enfoque.

Anillo vaginal hormonal combinado para anticoncepción

El uso de anticonceptivos hormonales combinados con anillo vaginal durante la migraña también es muy limitado [42]. Los datos disponibles son insuficientes para justificar su uso en la prevención de la migraña [4, 32].

Suplementación transdérmica de estradiol con gel

El efecto de la suplementación con gel transdérmico de estradiol en pacientes premenopáusicas se investigó en tres estudios [43-45]. Se administró gel de estradiol 1,5 mg durante 6 o 7 días. El efecto se comparó con placebo. El tratamiento en estos estudios fue específicamente para la prevención de la cefalea. No se reportaron eventos adversos graves asociados con el uso de gel de estradiol. Se documentaron sarpullido, ansiedad o amenorrea como efectos adversos. Con base en la evidencia actual, el uso de gel transdérmico de estradiol para la prevención de la migraña no está suficientemente justificado. Por un lado, la administración de gel transdérmico de estradiol es simple y generalmente bien tolerada. Por otro lado, el momento de la aplicación puede ser problemático en casos de menstruación irregular. El posible aumento de los síntomas de migraña debido a la retirada tardía de estrógenos también puede ser una desventaja. Esto puede ser causado por el aumento de la administración de estradiol con la suplementación adicional de estradiol y una disminución más pronunciada. El aumento folicular de estrógeno endógeno también puede ser inhibido por la administración exógena. Debido a la falta de datos, actualmente no se puede recomendar la administración de gel de estrógeno para la prevención de la migraña menstrual. Este enfoque solo se puede considerar si las demás estrategias no son lo suficientemente eficaces para prevenirla.

Suplementación transdérmica de estradiol mediante un parche

La evidencia sobre el uso de parches transdérmicos de estradiol para el tratamiento de la migraña menstrual es limitada. Su uso se justifica para mantener concentraciones estables de estradiol antes del inicio de la menstruación [41]. Actualmente, no existen datos que demuestren la eficacia de los parches de estradiol en la evolución de la migraña.

Suplementación transdérmica de estrógenos con parches en mujeres con menopausia inducida farmacológicamente

El uso de parches transdérmicos de estradiol en mujeres con menopausia inducida farmacológicamente no está suficientemente justificado según los datos actuales. Durante la menopausia inducida farmacológicamente, aumenta el riesgo de osteoporosis, depresión, sofocos, irritabilidad, disminución de la libido y sequedad vaginal. Este riesgo puede reducirse mediante la suplementación con estrógenos [46]. La evidencia actual es insuficiente para respaldar su uso en la profilaxis de la migraña.

Implante subcutáneo de estrógenos con progestágeno cíclico

Un estudio observacional abierto investigó el uso de un implante subcutáneo de estrógeno con progestágeno cíclico [47]. Los datos disponibles no permiten extraer conclusiones suficientes sobre su posible uso en la prevención de la migraña.

Terapia complementaria

Se investigó la evolución de las cefaleas en mujeres que recibieron un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), un desencadenante de la menopausia iatrogénica transitoria, junto con un parche transdérmico de estrógeno, solo o en combinación con un progestágeno (terapia complementaria) [48]. Se observó una reducción de la intensidad de la cefalea, pero no de su frecuencia. Este estudio sugiere que la reducción de las fluctuaciones hormonales podría ser beneficiosa para prevenir la migraña extramenstrual.

Fitoestrógenos

Los fitoestrógenos son compuestos vegetales secundarios, como las isoflavonas y los lignanos. No son estrógenos en sentido químico, pero comparten similitudes estructurales. Esto resulta en un efecto estrogénico o antiestrogénico débil. Los fitoestrógenos más conocidos son las isoflavonas genisteína, daidzeína y cumestrol. La genisteína y la daidzeína, en particular, se utilizan para aliviar los sofocos y otros síntomas de la menopausia, así como la migraña menstrual. En un estudio abierto de 10 días durante el ciclo menstrual (de -7 a +3 días), se observó una reducción media del 62% en los días con cefalea [49]. La mitad de las pacientes reportaron ausencia de náuseas y vómitos asociados con la migraña. Un ensayo controlado aleatorizado confirmó este efecto durante 24 semanas con un régimen de tratamiento de 60 mg de isoflavonas de soja, 100 mg de dong quai y 50 mg de cimicífuga [50]. Este estudio mostró una reducción muy significativa de la migraña menstrual, el uso de medicación aguda y la intensidad de la cefalea. Por lo tanto, los fitoestrógenos podrían ser una opción para las mujeres que no desean recibir tratamientos hormonales o no pueden usarlos debido a contraindicaciones, como un perfil de riesgo cardiovascular significativo.

Otros tratamientos hormonales

Estudios sobre el uso de anticonceptivos para la prevención de la cefalea han demostrado que la inducción de la amenorrea se asocia con una reducción significativa de las cefaleas [4, 32]. Las terapias basadas solo en progesterona presentan un menor riesgo de eventos o complicaciones cardiovasculares que los estrógenos [4, 30, 33]. Estas también pueden ser eficaces para prevenir la migraña con aura. Gracias a la administración continua, no se producen fluctuaciones en los niveles de hormonas sexuales femeninas relacionadas con el ciclo menstrual ni una abstinencia aguda de estrógenos.

Se ha demostrado en estudios preclínicos que la testosterona suprime la depresión cortical propagada [51]. La administración subcutánea de implantes de testosterona puede reducir la intensidad de las cefaleas en pacientes con insuficiencia androgénica. Tras una ooforectomía con insuficiencia androgénica, las mujeres reportan un aumento en la frecuencia de las migrañas en comparación con las mujeres que entran en la menopausia natural [52].

Las mujeres que se someten a terapia de reemplazo hormonal (TRH) durante la menopausia suelen experimentar un empeoramiento de sus dolores de cabeza [53]. Esto probablemente se deba a la liberación irregular de estrógenos. La TRH puede ayudar a estabilizar la abstinencia de estrógenos en esta situación. Se debe utilizar la dosis mínima efectiva para controlar los síntomas menopáusicos y evitar efectos secundarios cardiovasculares, especialmente en la migraña con aura. La administración transdérmica de estrógenos o el uso de regímenes combinados continuos, como la TRH, que evitan el sangrado, pueden ser la mejor estrategia para prevenir la migraña en esta situación.

Topiramato, migraña menstrual y anticoncepción

El topiramato está aprobado para el tratamiento preventivo de la migraña y también se utiliza para la migraña menstrual. Al usar dosis diarias de topiramato superiores a 200 mg, se debe considerar la posibilidad de una reducción de la eficacia anticonceptiva y un aumento del sangrado intermenstrual en pacientes que usan anticonceptivos orales combinados [54]. Se debe recomendar a las mujeres que usan anticonceptivos con estrógeno que informen a su profesional de la salud sobre cualquier cambio en su sangrado menstrual. El tratamiento con topiramato puede reducir la eficacia anticonceptiva incluso en ausencia de sangrado intermenstrual [55].

CGRP-mAK y migraña menstrual

Actualmente, no existe un tratamiento preventivo específico para la migraña menstrual. Recientemente, se ha investigado el uso de anticuerpos monoclonales contra el CGRP o el receptor del CGRP para el tratamiento de la migraña menstrual. Debido a su larga vida media, estos tienen la ventaja de que, especialmente en tratamientos a largo plazo, solo necesitan administrarse mensualmente o cada tres meses. Galcanezumab, erenumab, eptinezumab y fremanezumab ya están disponibles en Alemania para el tratamiento preventivo de la migraña. En un estudio con erenumab [56], se comparó la evolución de la migraña menstrual entre un grupo que respondió a erenumab y un grupo que no. Los resultados mostraron que en ambos grupos, la frecuencia de las cefaleas fue mayor dentro de la ventana menstrual que fuera de ella. Esto significa que, incluso con el tratamiento con erenumab, la migraña se presenta con mayor frecuencia durante la ventana menstrual que fuera de ella. En otro estudio, se analizó la eficacia de erenumab en la prevención de la migraña menstrual [57]. Los días mensuales de migraña incluyeron ataques de migraña perimenstrual e intermenstrual. Erenumab 70 mg y 140 mg redujeron significativamente la frecuencia de días de migraña al mes en comparación con placebo. Los datos demuestran la eficacia de erenumab en la prevención de la migraña menstrual [57].

Riesgo cardiovascular

Los pacientes con migraña tienen aproximadamente el doble de riesgo de sufrir un ictus que los controles sanos. Esto es especialmente cierto en el caso de la migraña con aura. La migraña es un factor de riesgo de ictus tan significativo como la trombofilia, el foramen oval permeable, la disección arterial, el tabaquismo y la obesidad [4, 30, 32, 33, 58-60].

Los estrógenos mejoran el flujo sanguíneo dependiente del endotelio y los perfiles lipídicos. Sin embargo, también tienen efectos protrombóticos y proinflamatorios. Estos pueden ser especialmente relevantes en pacientes con mayor riesgo de ictus y otros eventos vasculares, como infarto de miocardio o trombosis venosa profunda. El uso de anticonceptivos orales combinados puede estar asociado con una aparición más temprana de ictus [4, 32, 61, 62].

En principio, la presencia de dos factores de riesgo independientes para el accidente cerebrovascular debe ser cuidadosamente sopesada. Los estudios muestran que las mujeres con migraña que también usan anticonceptivos hormonales combinados tienen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular de 2.1–13.9 [33, 61]. El riesgo de accidente cerebrovascular se correlaciona con la dosis de estrógeno. Las directrices de expertos de la Federación Europea de Cefaleas (EHF) y la Sociedad Europea de Contracepción y Salud Reproductiva (ESCRH) [32, 33], la Sociedad Alemana de Neurología (DGN) en colaboración con la Sociedad Alemana de Migraña y Cefaleas [63], y la Sociedad Alemana de Ginecología y Obstetricia [62], por lo tanto, no recomiendan el uso de anticonceptivos hormonales combinados para pacientes con migraña con aura. Los pacientes con migraña sin aura no deben usar anticonceptivos hormonales combinados si hay otros factores de riesgo vascular presentes. Alternativamente, se pueden considerar los anticonceptivos que contienen solo progestágeno o anticonceptivos orales combinados con dosis de estrógeno inferiores a 35 µg.

Para prevenir la migraña menstrual, se pueden utilizar regímenes de ciclo prolongado y tratamientos con niveles hormonales estables, como la administración transvaginal o la suplementación transdérmica de estradiol. También se pueden considerar dosis bajas de estrógeno para estas pacientes. Sin embargo, los datos actuales aún son insuficientes para realizar afirmaciones fiables sobre la eficacia y la tolerabilidad. Si bien la monoterapia con progestina presenta el perfil de riesgo vascular más seguro, aún pueden presentarse efectos secundarios como el sangrado intermenstrual.

En general, los estudios demuestran que la terapia con estrógenos es el tratamiento más eficaz y mejor tolerado. También serán importantes futuros estudios sobre la eficacia y la tolerabilidad del estrógeno natural. Un breve periodo sin hormonas es probablemente la forma más eficaz de prevenir una disminución de los niveles de estrógeno que podría desencadenar una crisis de migraña. Sin embargo, se necesitan más estudios controlados para extraer conclusiones fiables en este ámbito.

Recomendaciones de las guías actuales para la profilaxis de las migrañas menstruales

La guía actual de la Sociedad Alemana de Neurología (DGN), en colaboración con la Sociedad Alemana de Migraña y Cefalea [63] de 2022, recomienda el naproxeno, un AINE de acción prolongada (vida media de 12-15 h), o un triptán con una vida media prolongada para la profilaxis a corto plazo de la migraña menstrual. Los fármacos deben administrarse durante 5-6 días, comenzando 2 días antes del inicio previsto de la menstruación. Además, la administración continua de un anticonceptivo oral combinado puede considerarse como medida preventiva. La administración de desogestrel también puede considerarse para la profilaxis de la migraña menstrual.

Existen estudios controlados con placebo para el uso de frovatriptán 2,5 mg una, dos o tres veces al día, zolmitriptán 2,5 mg dos o tres veces al día, naratriptán 1 mg o 2,5 mg dos veces al día y naproxeno 550 mg dos veces al día. La administración debe comenzar dos días antes del inicio previsto de un ataque de migraña durante la ventana menstrual y continuar durante un total de 6 a 7 días. El riesgo de desarrollar cefalea por abuso de medicamentos al usar naproxeno o un triptán para la profilaxis a corto plazo de la migraña menstrual se considera bajo, siempre que se utilicen pocos otros medicamentos agudos.

Las guías actuales no recomiendan la administración percutánea de estrógenos. Esto se debe a un retraso en la aparición de las crisis de migraña tras la interrupción del gel de estrógenos. La suplementación percutánea de estrógenos solo debe considerarse si otras medidas preventivas resultan ineficaces. Un requisito previo para este enfoque es un ciclo menstrual regular para determinar el momento óptimo de la aplicación. No se recomienda la suplementación percutánea adicional de estrógenos durante el intervalo sin anticonceptivos para la profilaxis de la migraña menstrual debido a la falta de datos.

Según las directrices actuales, el uso continuo de anticonceptivos orales combinados puede considerarse una medida preventiva. El objetivo es reducir el número de ciclos y las crisis de migraña que estos desencadenan. Su uso continuo durante un máximo de dos años se considera seguro. Las directrices señalan que este tratamiento preventivo para las cefaleas y las crisis de migraña fuera del período menstrual solo se ha investigado hasta la fecha en estudios abiertos no controlados. Dado que los anticonceptivos orales combinados pueden aumentar significativamente el riesgo de ictus, y que la migraña con aura es en sí misma un factor de riesgo, debe tenerse en cuenta el perfil de riesgo cardiovascular individual de cada paciente. Según las directrices, el uso continuo de anticonceptivos orales combinados presenta menos problemas en pacientes con migraña sin aura y sin otros factores de riesgo cardiovascular. En caso contrario, la indicación debe definirse estrictamente, las pacientes deben estar adecuadamente informadas y el procedimiento debe decidirse caso por caso. Generalmente, se deben preferir los anticonceptivos orales combinados con bajo contenido de estrógenos. Una contraindicación para la administración de anticonceptivos orales combinados es la migraña con aura muy activa en pacientes con un perfil de riesgo vascular elevado.

También debe garantizarse una anticoncepción adecuada durante diversas terapias preventivas para la migraña. Esto aplica en particular al tratamiento con anticuerpos monoclonales contra el CGRP o su receptor, toxina botulínica, flunarizina, topiramato y valproato.

Anticonceptivos hormonales, riesgo de accidente cerebrovascular y migraña en la práctica

La migraña es un factor de riesgo de accidente cerebrovascular y otros eventos vasculares. Existe amplia evidencia de que un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico se asocia tanto con la migraña sin aura como con la migraña con aura [4, 30, 32, 33, 58-60]. Dado que el riesgo de accidente cerebrovascular también puede aumentar con el uso de anticonceptivos hormonales combinados [4, 32, 61], surge la pregunta de si la coexistencia de migraña y el uso de anticonceptivos hormonales combinados puede aumentar aún más el riesgo de accidente cerebrovascular. La Federación Europea de Cefaleas (EHF) y la Sociedad Europea de Contracepción y Salud Reproductiva (ESCRH) analizan esta cuestión en una declaración de consenso [33]. El riesgo absoluto de accidente cerebrovascular isquémico en mujeres que no usan anticonceptivos hormonales es de 2,5/100.000 al año. El mismo riesgo es de 6,3/100.000 para las mujeres que usan anticonceptivos hormonales. En mujeres con migraña con aura, el riesgo de ictus isquémico sin anticonceptivos hormonales es de 5,9/100.000 al año. El riesgo de ictus isquémico con migraña con aura y uso de anticonceptivos hormonales es de 36,9/100.000 al año. En mujeres con migraña sin aura, el riesgo de ictus isquémico es de 4,0/100.000 al año. Si se utilizan anticonceptivos hormonales en este grupo, el riesgo es de 25,4/100.000 al año (véase la figura 3).

Basándose en los datos, la Federación Europea de Cefaleas (EHF) y la Sociedad Europea de Contracepción y Salud Reproductiva (ESCRH) derivan el siguiente consenso de expertos [33]:

  1. Si las mujeres buscan anticonceptivos hormonales, se recomienda un examen clínico para determinar si presentan migraña con o sin aura. Además, se debe determinar la frecuencia de los ataques de migraña (días de cefalea al mes) y la identificación de factores de riesgo vascular antes de prescribir anticonceptivos hormonales combinados.
  2. Se recomienda a las mujeres que deseen usar anticonceptivos hormonales que utilicen una herramienta especial para diagnosticar las migrañas y sus subtipos. Esta puede incluir cuestionarios u opciones digitales como la app para migrañas (disponible para descarga gratuita con este nombre en las tiendas de aplicaciones).
  3. La elección del anticonceptivo hormonal debe realizarse considerando el riesgo potencial de accidente cerebrovascular isquémico. Los anticonceptivos orales combinados que contienen más de 35 µg de etinilestradiol conllevan un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. Los anticonceptivos hormonales orales combinados que contienen menos de 35 µg de etinilestradiol, los parches anticonceptivos combinados y los anillos vaginales combinados conllevan un riesgo moderado de accidente cerebrovascular isquémico. Los anticonceptivos de solo progestágeno, los implantes subdérmicos, las inyecciones de depósito y los sistemas intrauterinos liberadores de levonorgestrel conllevan un riesgo bajo.
  4. A las mujeres que sufren migraña con aura y desean utilizar anticonceptivos hormonales se les aconseja no recetar anticonceptivos hormonales combinados.
  5. A las mujeres que padecen migraña con aura y desean usar anticonceptivos se les recomienda usar métodos no hormonales (preservativos, DIU de cobre o anticonceptivos solo de progestina) como opción preferida. Si presentan migraña con aura y ya están usando anticonceptivos hormonales combinados, se recomienda cambiar a anticonceptivos no hormonales o solo de progestina.
  6. Para las mujeres que sufren de migraña sin aura y que desean utilizar anticonceptivos hormonales pero tienen factores de riesgo adicionales (tabaquismo, hipertensión arterial, obesidad, enfermedad cardiovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en el pasado), se recomiendan los anticonceptivos no hormonales o los anticonceptivos que contienen solo progestágeno como la opción preferida.
  7. Para las mujeres que sufren migraña sin aura y que usan anticonceptivos hormonales sin factores de riesgo adicionales, se recomienda el uso de anticonceptivos hormonales combinados con una dosis inferior a 35 µg de etinilestradiol. Simultáneamente, se debe monitorizar la frecuencia y las características de la migraña.
  8. Si las mujeres sufren de migraña con aura o migraña sin aura y requieren tratamiento hormonal debido al síndrome de ovario poliquístico o endometriosis, se recomienda utilizar tratamiento hormonal con progestágenos solos o anticonceptivos hormonales combinados según consideraciones clínicas.
  9. Si las mujeres que comienzan a usar anticonceptivos hormonales combinados desarrollan una nueva migraña con aura, o experimentan migraña sin aura por primera vez en una relación temporal cercana al inicio del uso de anticonceptivos hormonales, se recomienda cambiar a anticonceptivos no hormonales o anticonceptivos con solo progestágeno.
  10. Si las mujeres que sufren de migraña con o sin aura requieren anticoncepción de emergencia, se recomienda el uso de levonorgestrel 1,5 mg por vía oral, acetato de ulipristal 30 mg por vía oral o un dispositivo intrauterino que contenga cobre.
  11. Si las mujeres con migraña con o sin aura comienzan a usar anticonceptivos hormonales, pruebas específicas como la detección de trombofilia, el examen del foramen oval permeable o los procedimientos de diagnóstico por imágenes no son relevantes para la decisión sobre la anticoncepción hormonal, a menos que la historia clínica o los hallazgos requieran dichas investigaciones según indicaciones específicas.
  12. Cualquier anticonceptivo hormonal de dosis baja puede utilizarse en mujeres con dolores de cabeza no migrañosos que deseen utilizar anticonceptivos hormonales.

En general, la evidencia sobre la relación entre el ictus isquémico y el uso de anticonceptivos hormonales es limitada. En esencia, solo existen estudios observacionales no controlados. Se necesitan más estudios para determinar con mayor precisión el riesgo potencial de los anticonceptivos hormonales en mujeres con migraña. Sin embargo, los datos actuales indican un mayor riesgo de ictus isquémico asociado con el uso de anticonceptivos hormonales en mujeres con migraña. En esta situación, es fundamental prestar especial atención a los aspectos de seguridad durante su uso. Incluso si el riesgo absoluto de ictus no es muy alto, un ictus puede tener consecuencias catastróficas para las personas y sus familias. Por estas razones, se deben considerar métodos anticonceptivos alternativos cuando exista un riesgo correspondientemente mayor.

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