Zgodnie z niedawną decyzją Federalnego Komitetu Wspólnego (G-BA), w ramach ustawowego ubezpieczenia zdrowotnego w leczeniu klasterowych bólów głowy, nawet poza obecnie zatwierdzonym wskazaniem . Federalny Komitet Wspólny włączył ten lek do swoich wytycznych dotyczących leków.

Nie wszyscy producenci wydali oświadczenie w tej sprawie. Dlatego tylko produkty producentów 1A/Hexal/Sandoz, Abbott, Aliud/Stada, Basics, Heumann i Wörwag są dostępne na receptę. Produkty innych producentów mogą nie być przepisywane na receptę z ubezpieczenia zdrowotnego.

Decyzja ta jest bardzo pożądana i oczekiwana od dawna. Z drugiej strony, pozostawia wiele pytań bez odpowiedzi i prowadzi do nowych wątpliwości w praktyce terapeutycznej. Pomimo międzynarodowego konsensusu, że leki na klasterowe bóle głowy muszą być dawkowane indywidualnie i że terapia wysokodawkowa jest konieczna, szczególnie u pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby, zaleca się początkową standardową dawkę dobową 120 miligramów, którą można zwiększyć do maksymalnie 360 ​​miligramów. Z naszego doświadczenia i przeglądu literatury wynika, że ​​taka dawka może być skuteczna jedynie u niewielkiej części pacjentów. Klasterowe bóle głowy nazywane są „samobójczymi bólami głowy”; pacjenci popadają w rozpacz z powodu bólu i bez odpowiedniego leczenia niekiedy odbierają sobie życie. Dlatego obecny limit dawkowania nie wydaje się być środkiem służącym bezpieczeństwu pacjenta. Decyzja nie określa kryteriów operacyjnych monitorowania EKG i nie wspomina o stosowaniu preparatów o przedłużonym uwalnianiu.

Poniżej opisano nasze doświadczenia z werapamilem w leczeniu klasterowych bólów głowy. Należy zauważyć, że ze względu na brak wystarczającej liczby badań kontrolowanych, jego stosowanie w wyspecjalizowanych ośrodkach opiera się na wieloletnim doświadczeniu i musi być indywidualnie dostosowane.

Z praktycznego, ustawowego punktu widzenia ubezpieczenia zdrowotnego, zapewnienie pacjentom z klasterowymi bólami głowy werapamilu nie stanowiło problemu, nawet bez pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Opierając się na moim osobistym doświadczeniu, a także doświadczeniu wielu kolegów, nie znam żadnego konfliktu interesów wynikającego z przepisywania werapamilu w profilaktyce klasterowych bólów głowy. Dlatego też zapewnienie pacjentom z klasterowymi bólami głowy werapamilu nie było ani utrudnione, ani ograniczone, nawet bez pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

Dzięki tej decyzji werapamil został oficjalnie zatwierdzony do stosowania w profilaktyce epizodycznych i przewlekłych klasterowych bólów głowy u dorosłych w wieku 18 lat i starszych. Sekcja 1(b) stanowi, że celem leczenia jest „klinicznie istotna redukcja (tj. o co najmniej 50%) częstości ataków” klasterowego bólu głowy. Ta redukcja, przeniesiona z profilaktyki ataków migreny, moim zdaniem nie jest odpowiednia w przypadku klasterowego bólu głowy. Ze względu na nasilenie ataków, celem leczenia klasterowego bólu głowy musi być stan bez ataków. Z perspektywy lekarza rodzinnego, który bez szczegółowej znajomości odpowiedniej literatury obecnie zarządza leczeniem w oparciu o treść zatwierdzenia, założy, że odpowiednia 50% redukcja jest akceptowalna. Jednak zmniejszenie liczby ataków z 60 do 30 miesięcznie nie jest klinicznie istotnym ani akceptowalnym celem leczenia dla pacjenta.

Sekcja 1(f) zawiera instrukcje dotyczące dawkowania. Zaleca doustną monoterapię z dawką początkową 120 mg, którą można zwiększyć do 360 mg. Niespójność w informacji o produkcie wynika już z następnego zdania: „Dawka werapamilu niezbędna do całkowitego zahamowania napadów klasterowego bólu głowy różni się znacznie między poszczególnymi osobami i może się również wahać u tej samej osoby”. Podczas gdy sekcja 1(b) określa cel leczenia w postaci co najmniej 50% redukcji częstości napadów, ta sekcja prawidłowo odnosi się do całkowitego zahamowania napadów klasterowego bólu głowy. Doprowadzi to do dalszego zamieszania wśród lekarzy w rutynowej opiece.

Z praktycznego punktu widzenia, nie uważam za uzasadnione określanie początkowej dawki dobowej 120 mg jako standardowej. Opierając się na moich osobistych doświadczeniach i literaturze, ta niska dawka jest skuteczna tylko u bardzo niewielkiego odsetka pacjentów. Wielu pacjentów będzie niepotrzebnie cierpieć na ataki klasterowe przy tak niewystarczającej dawce i nie uważam, aby standaryzowane dawkowanie w tej formie było odpowiednie. Co więcej, wytyczne nie określają, jak i na jaki okres można zwiększyć dawkę do 360 mg. Również w tym przypadku lekarz przepisujący lek jest pozostawiony sam sobie. Wreszcie, nie określa się, czy należy stosować werapamil o natychmiastowym, czy przedłużonym uwalnianiu. Z kardiologicznego punktu widzenia stosowanie werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu jest od wielu lat nieaktualne. Niestety, wiedza ta znalazła odzwierciedlenie w wytycznych neurologicznych i praktyce klinicznej jedynie w kilku odosobnionych przypadkach.

W punkcie 1(g) stwierdzono, że skuteczność terapeutyczną można ocenić dopiero po co najmniej tygodniu leczenia. To nieprawda. Zazwyczaj efekt terapeutyczny pojawia się po tygodniu stosowania odpowiedniej dawki. Jednak niektórzy pacjenci odczuwają go już przed upływem tygodnia. Co więcej, efekt zależy od dawkowania, a początek działania zależy również od początkowego leczenia skojarzonego, takiego jak kortykosteroidy lub agoniści receptora 5-HT. Moim zdaniem, rozpoczęcie leczenia od dawki 120 mg werapamilu i odczekanie tygodnia jest niewystarczające. Ponieważ czas trwania stopniowego zwiększania dawki werapamilu nie jest określony, lekarz przepisujący lek pozostaje bez wskazówek. Brakuje również precyzyjnych instrukcji ani nawet zaleceń dotyczących stopniowego zwiększania dawki.

Moim zdaniem stwierdzenie, że leczenie epizodycznych klasterowych bólów głowy powinno trwać około sześciu tygodni, również nie jest obiektywnie uzasadnione. Stwierdzenie to może opierać się na fakcie, że okresy epizodycznych klasterowych bólów głowy trwają zazwyczaj sześć tygodni. Pomija się jednak fakt, że wielu pacjentów doświadcza znacznie dłuższych okresów aktywności, nawet w przypadku epizodycznych klasterowych bólów głowy, podczas gdy inni doświadczają okresów krótszych. Nie ma praktycznych wytycznych dotyczących tego, jak długo należy kontynuować leczenie werapamilem po ustąpieniu ostatnich ataków, niezależnie od nieznanego czasu trwania leczenia w danym przypadku.

W punkcie 1.h) stwierdza się, że leczenie należy przerwać, jeśli nie zostanie osiągnięty cel terapeutyczny, jakim jest 50% redukcja częstości ataków. Dostrzegam zasadniczy problem z tym stwierdzeniem, ponieważ wielu pacjentów z ciężkimi klasterowymi bólami głowy reaguje jedynie na dawki powyżej 360 mg. U wielu pacjentów odpowiedni efekt terapeutyczny osiąga się dopiero po 2 dawkach po 240 mg i więcej. Ta standaryzacja procesu zatwierdzania zmusza obecnie tych pacjentów do powrotu do stosowania poza wskazaniami, a ta dotychczas bezproblemowa eskalacja dawki jest stygmatyzowana. Po zatwierdzeniu musimy wezwać pacjentów, poinformować ich o nowej sytuacji i w razie potrzeby dostosować leczenie. Jednocześnie zatwierdzenie stwarza zagrożenie prawne dla lekarzy przepisujących leki. Ryzyko powikłań naturalnie wzrasta przy wysokich dawkach. Teraz lekarz przepisujący leki musi przepisywać leki nie tylko na własne ryzyko, ale nawet wbrew oficjalnej zgodzie i musi być przygotowany do obrony. Konsekwencją będzie to, że pacjenci wymagający terapii dużymi dawkami będą rzadziej ją otrzymywać i w rezultacie będą cierpieć. Doprowadzi to do rezygnacji i rozważenia przejścia na terapie skojarzone z dalszymi skutkami ubocznymi, terapie inwazyjne, w tym głęboką stymulację mózgu, oraz leczenie ostrych ataków. Spowoduje to większe obciążenie dla indywidualnego pacjenta i znaczny wzrost kosztów dla systemu opieki zdrowotnej. Moim zdaniem, standaryzacja dawkowania i ograniczenia opisane w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu są niezgodne z literaturą naukową i w obecnej formie komplikują leczenie. Nadciśnienie tętnicze jest znacznie łatwiejsze w leczeniu werapamilem, gdzie zatwierdzone są dawki do 480 mg.

Rozdział 1.i) wspomina o konieczności regularnego monitorowania EKG. Nie określa on jednak limitów operacyjnych ani nie wskazuje, które zmiany w EKG są istotne dla przerwania terapii. Lekarze nie otrzymują żadnych stosownych wskazówek, a w razie wątpliwości powstrzymają się od leczenia, zamiast je prawidłowo przeprowadzić.

W związku z tym zrozumiałe jest, że wiele firm farmaceutycznych nie złożyło oświadczenia o zatwierdzeniu swoich leków zawierających werapamil i na tej podstawie nie wyraziło zainteresowania tym, aby ich lek mógł być dostępny na receptę.

Podsumowując, zatwierdzenie werapamilu jest z pewnością w zasadzie mile widziane. Jednak w obecnej formie, moim zdaniem, utrudni ono, a nie ułatwi leczenie pacjentów z klasterowymi bólami głowy. Już teraz widzimy konsekwencje tego zatwierdzenia: pacjenci otrzymujący wysokodawkowe terapie innymi lekami o poważnych skutkach ubocznych, począwszy od dawki 360 mg werapamilu na dobę, stają się nieskuteczni, co prowadzi do rozpaczy i rezygnacji. Oczywiście, możemy zignorować limit dawki w wyspecjalizowanych ośrodkach. Jednak wówczas wrócilibyśmy do obszaru stosowania poza wskazaniami, zarówno ilościowo, jak i jakościowo. W rutynowej praktyce klinicznej lekarze raczej nie będą tego brać pod uwagę. Dlatego należy dołożyć starań, aby odpowiednio dostosować zatwierdzenie, aby uniknąć niedogodności dla pacjentów dotkniętych tym problemem.

Dyskusja na ten temat na Doc-Check

Werapamil w leczeniu klasterowych bólów głowy
(Źródło: H. Göbel, Die Köpfe, wyd. 3, 2012, Springer-Verlag, Heidelberg )

Werapamil należy do grupy blokerów kanału wapniowego i ze względu na dobrą tolerancję jest szczególnie odpowiedni do długotrwałej terapii przewlekłych klasterowych bólów głowy. Jego skuteczność w leczeniu klasterowych bólów głowy została po raz pierwszy opisana przez Meyera i Hardenberga (1983). Jednak werapamil często nie przerywa całkowicie aktywnej fazy klasterowych bólów głowy. Badania wykazały poprawę o ponad 75% parametrów klasterowych bólów głowy u 69% pacjentów. Werapamil i lit wykazują podobną skuteczność. Jednak werapamil jest lepiej tolerowany i działa szybciej.

  • Aby utrzymać stałe stężenie leku w surowicy, należy stosować wyłącznie preparaty o opóźnionym uwalnianiu, których czas działania wynosi 12 godzin.
  • Umożliwiają one również utrzymanie odpowiedniego stężenia leku w surowicy, szczególnie w nocy.
  • Dawkowanie rozpoczyna się od 2 × 120 mg na dobę (np. Isoptin KHK 2 × 1), dawka średnia wynosi 2 × 240 mg (np. Isoptin RR 2 × 1).

W zależności od powodzenia terapii, osiągnięcie skuteczności terapeutycznej w warunkach szpitalnych w wyspecjalizowanych ośrodkach może wymagać zwiększenia dawki nawet do 1200 mg (!) na dobę. Ze względu na dobrą tolerancję i kompatybilność z terapiami doraźnymi, takimi jak tlenoterapia czy sumatryptan, werapamil jest uważany za lek pierwszego rzutu.

  • Ponieważ werapamil jest zazwyczaj skuteczny dopiero po tygodniu, w celu szybkiego ustania napadów można zastosować początkową trzydniową terapię pulsacyjną dużymi dawkami kortykosteroidów (np. metyloprednizolon 1000 mg dożylnie) w połączeniu z ochroną żołądka (np. pantoprazol 40 mg).
  • Dodatkowo lub alternatywnie, aby skrócić czas oczekiwania na rozpoczęcie działania werapamilu, można podawać winian ergotaminy (np. ergotaminę 2 × 1–2 mg) lub tryptan (np. naratryptan 2 × 2,5 mg) według stałego schematu przez jeden tydzień.
  • Dostosowanie powinno być przeprowadzone przez doświadczone ośrodki, w miarę możliwości w warunkach szpitalnych, zwłaszcza w przypadku początkowego dostosowania do tlenoterapii, początkowej diagnozy nietypowego przypadku, niepowodzenia dwóch substancji profilaktycznych i ograniczeń w stosowaniu.

Postępowanie w terapii wysokodawkowej werapamilem retard w przypadku klasterowego bólu głowy

Maksymalna zatwierdzona dawka dobowa werapamilu w leczeniu nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej wynosi 480 mg. W neurologii dawkę tę należy w indywidualnych przypadkach przekraczać w leczeniu zapobiegawczym klasterowych bólów głowy. Mogą być wymagane dawki od 240 mg do 960 mg na dobę, a w indywidualnych przypadkach nawet wyższe. Werapamil o natychmiastowym uwalnianiu prowadzi do wahań i luk w stężeniach leku w osoczu, zmniejszając jego skuteczność. Ponadto, po podaniu leku o natychmiastowym uwalnianiu, jego stężenie spada w nocy. Ryzyko ataków jest szczególnie wysokie w pierwszych godzinach dnia. Dlatego standardowo należy stosować wyłącznie werapamil o przedłużonym uwalnianiu.

  • Podobnie jak w przypadku wskazań kardiologicznych, leczenie pacjentów z klasterowym bólem głowy rozpoczyna się od dawki 240 mg/dobę (werapamil retard 2 × 120 mg w odstępach 12-godzinnych). W przypadku bardzo silnych i częstych ataków leczenie można również rozpocząć bezpośrednio od werapamilu retard 2 × 240 mg.
  • W pierwszym tygodniu, do momentu wystąpienia efektów leczenia, można podawać winian ergotaminy (np. ergotaminę 2 × 1–2 mg) lub tryptan (np. naratryptan 2 × 2,5 mg) według ustalonego schematu, ewentualnie można stosować leczenie kortykosteroidami jako leczenie towarzyszące.
  • Jeżeli napady nawracają po odstawieniu leku towarzyszącego, lek Verapamil retard 2 × 240 mg można podawać w odstępach 12-godzinnych, a w razie konieczności dawkę stopniowo zwiększać co 3 do 7 dni do dawki 960 mg.
  • Należy zwrócić uwagę na działania niepożądane, takie jak zaburzenia przewodzenia, zaparcia, obrzęki i zaczerwienienie twarzy.
  • U wszystkich pacjentów przyjmujących werapamil należy wykonać badanie EKG i ocenić odstęp PQ.
  • Jest to standardowa procedura u pacjentów z chorobami serca i nadciśnieniem tętniczym. Jeśli u pacjentów z klasterowymi bólami głowy nie wykonano niedawno EKG, należy je wykonać przed rozpoczęciem terapii werapamilem.
  • Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (PQ > 0,20 s) nie jest przeciwwskazaniem, ale ogranicza jego stosowanie. Werapamilu nie należy przepisywać w przypadku czasu PQ wynoszącego około 0,25 s lub więcej, a już na pewno nie w przypadku czasu PQ wynoszącego 0,30 s lub więcej.
  • Przeciwwskazaniem jest każdy blok przedsionkowo-komorowy wyższego stopnia od II, podobnie jak podejrzenie niewydolności serca.
  • Jeżeli istnieją ścisłe wskazania do stosowania werapamilu w bólu głowy klasterowym z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia, należy wykonać kontrolne EKG po raz pierwszy po 1–2 tygodniach, a następnie po każdym zwiększeniu dawki co 1–2 tygodnie.
  • W przypadku nasilenia bloku przedsionkowo-komorowego należy przerwać stosowanie werapamilu. Jeśli blok przedsionkowo-komorowy pozostaje bez zmian, badania kontrolne należy wykonywać co 6 miesięcy. Zalecana jest interdyscyplinarna współpraca z kardiologiem w celu monitorowania przebiegu leczenia. Nie wolno jednocześnie stosować beta-blokerów.
  • Nie odnotowano żadnych zgonów związanych ze stosowaniem werapamilu w profilaktyce klasterowych bólów głowy. Nie są również znane żadne działania embriotoksyczne.

Stosowanie werapamilu w profilaktyce klasterowych bólów głowy może być ograniczone przez działania niepożądane ze strony serca. Francuska grupa badawcza zbadała bezpieczeństwo kardiologiczne terapii dużymi dawkami werapamilu w leczeniu klasterowych bólów głowy. Dawki przekraczały 720 mg na dobę. Spośród 200 pacjentów, 29 (14,8%) stosowało dawki 877 ± 227 mg na dobę. Zmiany w EKG obserwowano u 38% (11/29). U siedmiu pacjentów (24%) bradykardia była niewielkim zdarzeniem niepożądanym, a u czterech pacjentów (14%) wystąpiły zaburzenia rytmu serca, które sklasyfikowano jako poważne zdarzenia niepożądane. Pacjenci ze zmianami w EKG wymagali wyższych dawek (1003 ± 295 mg na dobę w porównaniu z 800 ± 143 mg na dobę). Występowanie drobnych lub poważnych zdarzeń niepożądanych było niezależne od dawki. U około trzech czwartych pacjentów wystąpiły znacznie opóźnione działania niepożądane ze strony serca, a opisane objawy pojawiły się po ponad dwóch latach. Wyniki te podkreślają potrzebę regularnego i starannego monitorowania pracy serca u pacjentów poddawanych leczeniu dużymi dawkami werapamilu, a także potrzebę dokładnego monitorowania i monitorowania skuteczności leczenia w perspektywie długoterminowej.