29 listopada 2017 roku w czasopiśmie „New England Journal of Medicine” opublikowano wyniki dwóch badań dotyczących skuteczności przeciwciał przeciwko CGRP w zapobieganiu migrenie przewlekłej i epizodycznej.<sup> 1,2</sup> Terapia przeciwciałami ukierunkowana jest na cząsteczkę, która odgrywa kluczową rolę w stanach zapalnych, uwrażliwieniu i bólu podczas ataku migreny. Poniżej podsumowano aktualne fakty.

Aktualne fakty na temat migren

  • Migrena jest trzecią najczęstszą chorobą na świecie (po próchnicy zębów i napięciowych bólach głowy), z szacowaną roczną częstością występowania na świecie wynoszącą 14,7%. Oznacza to, że około jedna na siedem osób doświadcza ataków migreny w ciągu roku. Dotyczy to prawie co trzeciej kobiety w wieku od 30 do 40 lat.
  • Migreny występują częściej niż cukrzyca, epilepsja i astma razem wzięte.
  • Przewlekła migrena dotyka około 2% populacji świata. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) szacuje, że na przewlekłą migrenę cierpi od 127 do 300 milionów ludzi na całym świecie.
  • Migreny dotykają trzy razy więcej kobiet niż mężczyzn.
  • Każdego dnia w Niemczech 900 000 osób cierpi na tę chorobę. 100 000 osób każdego dnia nie może pracować i leży w łóżku z powodu migreny.
  • Średnio 8,3 miliona Niemców codziennie przyjmuje tabletkę przeciwbólową w ramach samoleczenia.
  • W Niemczech codziennie przyjmuje się średnio 58 853 pojedyncze dawki tryptanów, czyli specjalistycznych leków przeciwmigrenowych stosowanych w leczeniu ataków migreny
  • U ponad połowy chorych na skutek napadów padaczkowych występuje poważne upośledzenie funkcji poznawczych.
  • Migreny często zaczynają się w okresie dojrzewania. Najbardziej dokuczliwe są między 35. a 45. rokiem życia. Jednak dotykają one również wiele małych dzieci. W ostatnich latach obserwuje się znaczny wzrost zachorowań, szczególnie wśród dzieci.
  • Migrena zajmuje siódme miejsce na świecie wśród najbardziej wyniszczających chorób i jest najczęstszą przyczyną niepełnosprawności wśród wszystkich chorób neurologicznych.
  • Szacuje się, że z powodu migren obywatele Niemiec tracą 32 miliony dni roboczych.
  • Światowa Organizacja Zdrowia klasyfikuje ciężkie ataki migreny jako jedne z najbardziej wyniszczających chorób, porównywalne z demencją, paraplegią obejmującą wszystkie cztery kończyny (nogi i ręce) oraz aktywną psychozą.
  • Migreny i przewlekłe bóle głowy są drugą najczęstszą przyczyną krótkotrwałej niezdolności do pracy.
  • W Niemczech same zwolnienia lekarskie z powodu migreny kosztują 3,1 miliarda euro rocznie, co oblicza się na podstawie 32 milionów utraconych dni.
  • Ryzyko wystąpienia depresji, zaburzeń lękowych i samobójstwa jest u osób chorych od 3 do 7 razy wyższe niż u osób zdrowych.
  • Ryzyko chorób układu krążenia, zawału serca i udaru mózgu jest 1,5 do 2 razy wyższe niż u osób zdrowych. Dotyczy to szczególnie młodych kobiet poniżej 45. roku życia.
  • Badania naukowe dowodzą, że migreny mają podłoże genetyczne. Obecnie znanych jest 44 wariantów genów 38 genów ryzyka migreny.
  • Jednym z najczęstszych problemów zdrowotnych leczonych niekonwencjonalnymi, niepotwierdzonymi naukowo terapiami jest ból głowy.
  • Na całym świecie średnio tylko od dwóch do czterech godzin poświęca się informacjom na temat diagnostyki i leczenia bólów głowy w trakcie sześcioletnich studiów medycznych.
  • Mimo udowodnionej skuteczności leczenia bólów głowy przez pielęgniarki specjalistyczne, w Niemczech nie prowadzi się żadnych specjalistycznych szkoleń.
  • Migrena i inne bóle głowy zostały po raz pierwszy sklasyfikowane na arenie międzynarodowej w 1988 roku przez Międzynarodowe Towarzystwo Bólów Głowy (IHS), które również opracowało zoperacjonalizowane kryteria diagnostyczne. Międzynarodowa Klasyfikacja Bólów Głowy, wydanie 3 (ICHD-3) beta, została opublikowana w 2013 roku i jest uznawana przez Światową Organizację Zdrowia. Naukowcy i klinicyści na całym świecie powołują się na te międzynarodowe, ważne kryteria diagnostyczne. Obecnie wyróżnia się 367 głównych rozpoznań bólów głowy. Żadne inne zaburzenie neurologiczne nie ma porównywalnego, zróżnicowanego systemu diagnostycznego i klasyfikacyjnego.

Fakty dotyczące rozwoju migreny

Obecnie wiadomo, że pacjenci z migreną wykazują liczne osobliwości genetyczne. Obecnie wiadomo, że 38 loci genów z 44 wariantami zwiększa ryzyko wystąpienia migreny. Te warianty genów kontrolują z jednej strony przekazywanie, wrażliwość i przetwarzanie impulsów nerwowych. Z drugiej strony regulują również dopływ energii do komórek nerwowych i regulację ścian tętnic. Ścian tętnic nie należy wyobrażać sobie jako martwych rurek. Wyściółka naczyń krwionośnych jest raczej największym narządem endokrynnym w naszym organizmie. Wytwarzane są tu liczne substancje przekaźnikowe, które regulują przepływ krwi i reakcje zapalne. Aktywowanych jest tu również wiele substancji istotnych dla ważnych procesów regulacyjnych w naszym organizmie. Zaburzenie dopływu energii, na przykład spowodowane stresem oksydacyjnym, może zaburzyć tę regulację i prowadzić do jej nieprawidłowego funkcjonowania. Zatem predyspozycje genetyczne, a także czynniki środowiskowe, behawioralne i społeczne odgrywają znaczącą rolę w rozwoju ataków migreny.

Unikalne cechy predyspozycji do migreny oznaczają, że osoby cierpiące na nią potrafią bardzo intensywnie odbierać bodźce. Potrafią również aktywnie i precyzyjnie je różnicować. Jeśli bodźce występują wielokrotnie, pacjenci z migreną nie przyzwyczajają się do nich, lecz postrzegają je z dużą szczegółowością; tak zwana adaptacja do bodźca i odwracanie uwagi od bodźców występują rzadko. W rezultacie pacjenci z migreną, mówiąc obrazowo, słyszą kapiącą wodę z kranu trzy pokoje dalej. Mają już odpowiedzi na pytania, których nikt jeszcze nie zadał. Znacznie intensywniej zabarwiają swoje myśli i percepcje emocjami. Bardzo szybko dostrzegają zmiany w otoczeniu; na przykład, jeśli obraz wisi krzywo na ścianie, zauważają to natychmiast i czują potrzebę jego wyprostowania. To szybkie i aktywne przetwarzanie bodźców może również prowadzić do bardzo znaczących osiągnięć. Wielu znanych ludzi, którzy dokonali wielkich rzeczy, również cierpiało na migreny. Przykładami są Maria Skłodowska-Curie, która jako studentka cierpiała na silne ataki migreny niemal codziennie, a później została jedyną osobą, która otrzymała Nagrodę Nobla w dwóch różnych dziedzinach nauki. Richard Wagner w pierwszym takcie swojej opery „Zygfryd” muzycznie przedstawił swoją migrenę, tłumacząc pulsujący i pulsujący ból głowy na dźwięk, a nawet tworząc muzyczny pomnik swojej wzrokowej aury migrenowej. Vincent van Gogh również uwiecznił na płótnie, jak widzenie w aurze wzrokowej zmienia percepcję. Inne przykłady to Karol Darwin, Alfred Nobel, Salvador Dalí, Claude Debussy, Fryderyk Chopin i wielu innych. Ważne jest, aby zarządzać tym konkretnym „systemem operacyjnym” w taki sposób, aby zachowanie i styl życia pozwalały na jak najsprawniejsze funkcjonowanie. Najważniejszą zasadą jest regularność i konsekwencja, aby uniknąć wszystkiego, co dzieje się zbyt szybko, zbyt często, zbyt gwałtownie lub zbyt impulsywnie w życiu codziennym, zapobiegając w ten sposób przeciążeniu sensorycznemu i wyczerpaniu energii neuronowej.

Fakty na temat CGRP

Po raz pierwszy naukowcom udało się opracować specyficzne przeciwciała przeciwko substancjom przekaźnikowym wywołującym stan zapalny w tętnicach opon mózgowo-rdzeniowych. Podanie tzw. przeciwciał monoklonalnych może zatrzymać działanie tych substancji zapalnych na kilka tygodni i znacząco zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia ataków migreny. Białko zapalne CGRP odgrywa kluczową rolę w tym procesie. Obecnie cztery przeciwciała ukierunkowane na to białko są opracowywane i testowane w licznych badaniach.

Wszystkie obecnie dostępne przeciwciała wykazały swoją skuteczność w bardzo szeroko zakrojonych badaniach międzynarodowych. Niektóre przeciwciała działają bezpośrednio na CGRP, podczas gdy inne blokują receptor CGRP. Należy je podawać w odstępie około czterech tygodni.

Przeciwciało (niebieskie) blokuje receptor CGRP (pomarańczowy) i chroni go przed CGRP. CGRP nie może już dotrzeć do receptora i go aktywować, zapobiegając w ten sposób stanowi zapalnemu i bólowi.

W przeciwieństwie do wszystkich innych obecnie dostępnych leków zapobiegawczych, ta nowa immunoterapia jest pierwszą opracowaną specjalnie do profilaktyki migreny. Nie jest konieczne powolne dostosowywanie dawki ze względu na nietolerancję i działania niepożądane. Początek działania jest szybki, początkowo w ciągu kilku dni, podczas gdy w przypadku konwencjonalnych leków zapobiegawczych często trwa to tygodnie, a nawet miesiące. Działania niepożądane poprzednich leków zapobiegawczych migreny, takie jak przyrost masy ciała, wahania nastroju, zmęczenie, obniżony poziom energii czy senność, nie występują. W przeciwieństwie do poprzednich leków, które często odstawia się po krótkim czasie z powodu takich działań niepożądanych, pacjenci leczeni tą metodą pozostają w jej leczeniu przez długi czas ze względu na jej tolerancję i skuteczność.

Fremanezumab zmniejsza częstość występowania migreny w badaniu fazy 3 dotyczącym przewlekłej migreny

Profilaktyczne podawanie fremanezumabu znacząco zmniejsza liczbę dni z bólem głowy w miesiącu u pacjentów cierpiących na przewlekłą migrenę. Lek można podawać co jeden lub trzy miesiące. Skuteczność kliniczna została potwierdzona w badaniu fazy 3, opublikowanym 29

W badaniu wzięło udział 1130 pacjentów cierpiących na przewlekłą migrenę. Przewlekła migrena charakteryzuje się bólami głowy występującymi przez ponad 15 dni w miesiącu, z czego co najmniej 8 dni odpowiadało typowemu schematowi napadów migreny. Pacjentów przydzielono losowo do trzech grup o jednakowej liczebności. Pierwsza grupa otrzymała pojedynczą dawkę 675 mg fremanezumabu na początku leczenia, a następnie wstrzyknięcia placebo po 4 i 8 tygodniach. Druga grupa otrzymała 675 mg fremanezumabu na początku leczenia, a następnie wstrzyknięcia 225 mg fremanezumabu po 4 i 8 tygodniach. Trzecia grupa otrzymywała placebo w każdym z tych punktów czasowych.

Po 12 tygodniach oceniono redukcję liczby dni z bólem głowy w miesiącu o co najmniej 50%. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto redukcję częstotliwości ataków o co najmniej 50%, wyniósł:

  • 38% w grupie otrzymującej fremanezumab kwartalnie
  • 41% w grupie, która otrzymywała fremanezumab w ramach leczenia miesięcznego i
  • 18% w grupie placebo.

W obu grupach placebo okazało się znacznie mniej skuteczne (P < 0,001).

Zdarzenia niepożądane zgłoszono u 64% pacjentów otrzymujących placebo, 70% pacjentów otrzymujących fremanezumab co trzy miesiące i 71% pacjentów otrzymujących fremanezumab co miesiąc. Zdarzenia te miały nasilenie łagodne do umiarkowanego u 95–96% pacjentów we wszystkich trzech grupach. Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym był ból w miejscu wstrzyknięcia, który wystąpił u 30% pacjentów otrzymujących fremanezumab co trzy miesiące, 26% otrzymujących go co miesiąc i 28% otrzymujących placebo. Zdarzenia niepożądane doprowadziły do ​​przerwania udziału w badaniu u 1% pacjentów w grupie kwartalnej, 2% w grupie miesięcznej i 2% w grupie placebo.

Pacjenci mogą kontynuować leczenie przeciwciałem po zakończeniu badania z podwójnie ślepą próbą, mającego na celu analizę jego skuteczności i bezpieczeństwa w długotrwałym stosowaniu. Wyniki badania są zgodne z wcześniejszymi badaniami dotyczącymi doboru dawki w przewlekłej migrenie. Autorzy twierdzą, że konieczne są dalsze badania u pacjentów z migreną i jej częstymi chorobami współistniejącymi.

Erenumab wykazał zmniejszenie liczby ataków w badaniu fazy 3 dotyczącym migreny epizodycznej.

W tym samym numerze „New England Journal of Medicine” z 29 listopada 2017 r. opublikowano również nowe dane dotyczące erenumabu w profilaktyce migreny epizodycznej. Erenumab podawano podskórnie co cztery tygodnie w dawce 70 mg lub 41 mg. Analiza wykazała, że ​​przeciwciało istotnie zmniejszyło częstość występowania migreny, jej wpływ na codzienne funkcjonowanie oraz konieczność stosowania leków na migrenę w okresie sześciu miesięcy.

W badaniu wzięło udział 955 pacjentów. 317 otrzymywało erenumab w dawce 70 mg, 319 erenumab w dawce 140 mg, a pozostałych 319 pacjentów otrzymywało placebo. Na początku badania średnia częstość występowania migreny wynosiła 8,3 dni w miesiącu.

Wskaźnik co najmniej 50% redukcji liczby dni z migreną w miesiącu w porównaniu z częstością w fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby (2)

Parametry skuteczności analizowano po 4-6 miesiącach leczenia. Uzyskano następujące wyniki:

Liczba dni z migreną została zmniejszona o

  • 3,2 dnia w grupie otrzymującej 70 mg erenumabu
  • 3,7 dnia w grupie otrzymującej 140 mg erenumabu
  • 1,8 dnia w grupie placebo (P < 0,001 dla każdej dawki w porównaniu z placebo)

W przypadku pacjentów z migreną średnia liczba dni w miesiącu zmniejszyła się o ponad 50%

  • 43,3% pacjentów w grupie otrzymującej 70 mg erenumabu
  • 50% pacjentów w grupie otrzymującej erenumab w dawce 140 mg
  • 26,6% w grupie placebo (P < 0,001 dla każdej dawki w porównaniu z placebo)

Liczba dni wymagających stosowania leków na ostrą migrenę została skrócona do

  • 1,1 dnia w grupie otrzymującej 70 mg erenumabu
  • 1,6 dnia w grupie otrzymującej 140 mg erenumabu
  • 0,2 dnia w grupie placebo (P < 0,001 dla każdej dawki w porównaniu z placebo)

Niepełnosprawność fizyczna uległa poprawie o następujące wyniki:

  • 4,2 punktu w grupie otrzymującej 70 mg erenumabu
  • 4,8 punktu w grupie otrzymującej 140 mg erenumabu
  • 2,4 punktu w grupie placebo (P < 0,001 dla każdej dawki w porównaniu z placebo)

Codzienne aktywności uległy poprawie o następujące procenty, mierzone na podstawie analizowanych wyników:

  • 5,5 punktu w grupie otrzymującej 70 mg erenumabu
  • 5,9 punktów w grupie otrzymującej 140 mg erenumabu
  • 3,3 punktu w grupie placebo (P < 0,001 dla każdej dawki w porównaniu do placebo)

Częstotliwość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych były w przybliżeniu takie same w grupie otrzymującej erenumab i w grupie otrzymującej placebo.

Autorzy wnioskują na podstawie tych danych, że erenumab może być skutecznym lekiem w zapobieganiu migrenie epizodycznej. Konieczne są dalsze badania w celu analizy jego długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji. Długoterminowa skuteczność i trwałość efektów klinicznych również wymagają dalszych badań.

A co te wyniki oznaczają dla opieki zdrowotnej?

Obszerne analizy pokazują, że nowe substancje mają działanie kliniczne tylko u niewielkiej grupy pacjentów. Biorąc pod uwagę średnią redukcję liczby dni z bólem głowy w miesiącu, zmiany w porównaniu z placebo są istotne, ale klinicznie podobne do tych, jakie wykazują istniejące leki profilaktyczne. Nadal mogą występować ataki migreny.

Ich częstość występowania można zmniejszyć średnio o około 25% w porównaniu z placebo. Istnieją jednak również pacjenci, którzy bardzo dobrze reagują na leczenie i u których bóle głowy prawie całkowicie ustępują. Efekt ten można wytłumaczyć faktem, że CGRP jest tylko jednym z kilku neuroprzekaźników odgrywających istotną rolę w rozwoju migreny.

To zrozumiałe. Jeśli za różne mechanizmy związane z migreną odpowiada co najmniej 38 genów ryzyka i 44 warianty genów, istnieje złożona podstawa z różnymi ścieżkami w układzie nerwowym, które generują ataki migreny. Pacjenci, u których CGRP odgrywa kluczową rolę, mogą spodziewać się znacznej ulgi po odpowiednim leczeniu.

U innych chorych, u których inne mechanizmy są najważniejsze, konieczne jest oczekiwanie na rozwój terapii.

Jednak te nowe substancje oferują, po raz pierwszy w historii ludzkości, konkretny sposób zapobiegania migrenom poprzez bezpośrednią interwencję w ich mechanizmy. Podczas gdy wcześniejsze leki na migrenę wykazywały swoją skuteczność jedynie incydentalnie w leczeniu innych chorób, nowe przeciwciała zostały opracowane specjalnie do profilaktyki migreny. Dają one nową nadzieję pacjentom, którzy wcześniej nie odczuli odpowiedniej ulgi. Kolejną zaletą jest to, że nowe przeciwciała działają poza barierą krew-mózg, unikając w ten sposób skutków ubocznych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zmęczenie, zawroty głowy, wahania nastroju i przyrost masy ciała.

Chociaż u niektórych pacjentów zaobserwowano 100% redukcję częstotliwości ataków, u innych leczenie nie przyniosło żadnych efektów. Stopień skuteczności leczenia był bardzo zróżnicowany wśród uczestników badania.

Nowe odkrycia pokazują, że otworzyły się nowe możliwości w leczeniu migreny. Jeśli obecne dane się potwierdzą, większa liczba pacjentów będzie mogła zmniejszyć nasilenie migreny i powrócić do normalnego życia w przyszłości.

Chęć wyeliminowania ataków bez dostosowania swojego życia do predyspozycji migrenowych również może być niebezpieczna. Marzenie o zlekceważeniu najważniejszej zasady profilaktyki – czyli utrzymania regularności i stałego rytmu – aby po prostu żyć pełnią życia, może stać się problemem. Wszystko, co dzieje się zbyt szybko, zbyt często, zbyt gwałtownie lub zbyt impulsywnie, prowadzi do przeciążenia sensorycznego i wyczerpania energii neuronowej. W dłuższej perspektywie może to prowadzić do powikłań psychicznych i fizycznych. Złożone mechanizmy leżące u podstaw migreny nadal wymagają kompleksowego leczenia.

To jak przebita opona rowerowa z pięcioma dziurami. Jeśli załatasz tylko jedną, następnego ranka znowu będzie z niej uciekać powietrze. Musisz znaleźć wszystkie pięć dziur i załatać je jednocześnie, zanim będziesz mógł jeździć.

 

literatura

1 Silberstein SD i wsp. Fremanezumab w leczeniu zapobiegawczym przewlekłej migreny. N Engl J Med 2017;377:2112-22. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709038

2 Goadsby PJ i wsp. Badanie kontrolowane erenumabu w leczeniu migreny epizodycznej. N Eng J Med 2017;377:2123-32. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705848