Hace setenta y cinco años, ya se demostró que los grandes vasos sanguíneos arteriales y venosos de las meninges son sensibles al dolor, a diferencia del propio tejido cerebral. Hace veinticinco años, se identificaron neuropéptidos, es decir, proteínas liberadas por las fibras nerviosas, que regulan el diámetro de estos vasos sanguíneos. Una de estas sustancias fue el CGRP ( péptido relacionado con el gen de la calcitonina ). El CGRP es uno de los vasodilatadores más potentes del organismo. Al mismo tiempo, la vasodilatación asociada al CGRP se acompaña de dolor en experimentos.

El papel crucial del CGRP en el desarrollo de las migrañas se hizo evidente cuando se encontraron niveles elevados de CGRP en la sangre venosa de pacientes que experimentaban ataques de migraña. Estos niveles se normalizaron después de que la migraña remitiera tras la administración de sumatriptán. Estas observaciones se confirmaron cuando se pudieron inducir ataques de migraña en pacientes mediante la infusión de CGRP. El CGRP se produce, entre otros lugares, en las fibras nerviosas del nervio trigémino y se libera cuando estas se activan durante un ataque de migraña (véase la Figura 1). El CGRP liberado se une a los receptores de CGRP en las paredes de los vasos sanguíneos en las meninges. Esto conduce a la vasodilatación y, simultáneamente, a la sensibilización de los receptores del dolor en las paredes de los vasos sanguíneos. La pulsación de los vasos sanguíneos dilatados se convierte en el estímulo doloroso, que los pacientes perciben como un dolor migrañoso pulsátil y fuerte que se intensifica con cualquier esfuerzo físico, a menudo incluso al agacharse.

Mediación del dolor migrañoso mediante CGRP

Figura 1: Mediación del dolor migrañoso por el CGRP. Durante un ataque de migraña, el CGRP (1) se libera de las fibras del nervio trigémino, se une al receptor CGRP (2), desencadena la dilatación de los vasos sanguíneos en las meninges (3) y, en última instancia, provoca la sensibilización de los receptores del dolor (4), que responden a la pulsación de los vasos sanguíneos adyacentes con la sensación de dolor migrañoso pulsátil.

 

Los triptanes se unen a receptores de serotonina específicos ubicados en las terminaciones de las fibras nerviosas trigéminas e inhiben la liberación de CGRP durante una crisis migrañosa. El CGRP previamente liberado tarda un tiempo en descomponerse, los vasos sanguíneos en contraerse de nuevo y los receptores del dolor en recuperar su (in)sensibilidad normal. Posteriormente, la migraña se interrumpe temporalmente. Esto demuestra que los triptanes, como cualquier otro medicamento, actúan con mayor rapidez y eficacia cuanto antes se toman durante una crisis y cuanto menor sea la liberación de CGRP. Sin embargo, también queda claro que los triptanes no interrumpen las crisis migrañosas. El CGRP continúa produciéndose, pero su liberación se suprime temporalmente. El CGRP se acumula en las fibras nerviosas trigéminas, esperando esencialmente a que los triptanes se metabolicen. La posterior liberación, a veces masiva, de CGRP provoca la reaparición del dolor migrañoso en los pacientes, la llamada cefalea de rebote. Tomar otro triptán suele volver a ser efectivo. Este ciclo se repite hasta que el ataque de migraña finalmente remite, generalmente después de 4 a 72 horas. Como alternativa a los triptanes, hace varios años se probaron medicamentos que no bloqueaban la liberación de CGRP, sino el propio receptor de CGRP. Por lo tanto, el CGRP liberado no encontró diana en los ataques de migraña. Estos antagonistas del receptor de CGRP tuvieron una eficacia similar a la de los triptanes, pero lamentablemente, el uso regular en dosis más altas provocó daño hepático, por lo que nunca llegaron al mercado.

 

Tratamiento de las crisis de migraña con triptanes y antagonistas del receptor CGRP

Figura 2: Tratamiento de una crisis migrañosa con triptanes y antagonistas del receptor CGRP. Los triptanes se unen a los receptores de serotonina en las terminaciones nerviosas trigéminas (5) e inhiben así la liberación de CGRP (6). Los síntomas de la migraña mediada por CGRP remiten. El mismo efecto se puede lograr bloqueando el receptor CGRP con un antagonista del receptor CGRP (8). El problema con los triptanes es que, incluso cuando la migraña parece haber terminado, el CGRP continúa produciéndose (7) y se libera una vez que el efecto del triptán desaparece. Esto provoca cefaleas recurrentes.

 

La introducción de los triptanes supuso sin duda un avance crucial en de las crisis . Hasta la fecha, no se ha logrado un éxito similar en la prevención de la migraña desarrolló migraña. Todos estos medicamentos se utilizaron inicialmente para otras afecciones, por ejemplo, los betabloqueantes para el tratamiento de la hipertensión arterial, y presentan una relación beneficio-riesgo más o menos desfavorable. Se espera que esto cambie en el futuro, y una vez más, el CGRP desempeña un papel decisivo.

Actualmente se están realizando ensayos clínicos en la Clínica del Dolor de Kiel, anticuerpos monoclonales para la prevención de la migraña. Estos anticuerpos destruyen el CGRP, la proteína que se libera durante los ataques de migraña, o se dirigen al receptor del CGRP. Los pacientes son vacunados esencialmente de forma pasiva contra las migrañas. Los anticuerpos se administran por vía subcutánea una vez al mes. Los resultados iniciales del estudio son prometedores: las sustancias son significativamente más eficaces que un placebo y, hasta el momento, han sido bien toleradas. Sin embargo, lo que resulta especialmente alentador para el futuro es que un pequeño grupo de pacientes en los ensayos de fase II publicados logró erradicar por completo los ataques de migraña. Queda por ver si estos resultados se confirmarán y, aún más importante, si los efectos se mantendrán.

Objetivo de los anticuerpos monoclonales para la profilaxis de la migraña

Figura 3: Objetivo de los anticuerpos monoclonales para la profilaxis de la migraña. Los anticuerpos se inyectan por vía subcutánea una vez al mes y posteriormente destruyen el CGRP (9) liberado durante las crisis de migraña o el receptor del CGRP (10). En teoría, esto debería evitar que las crisis de migraña se vuelvan indoloras gracias a la eliminación de los efectos del CGRP.

Dr. Axel Heinze, Dra. Katja Heinze-Kuhn, Prof. Dr. Hartmut Göbel, Clínica del dolor de Kiel

Adenda: Muchos lectores han preguntado sobre la participación en el estudio. El proyecto tiene criterios específicos de participación, que debemos revisar individualmente. Se trata de un estudio internacional. Para garantizar la comparabilidad global de los resultados, cada centro solo puede seleccionar un número limitado de participantes. Esto generalmente requiere períodos de tratamiento más largos en nuestra atención ambulatoria.