Ya hace 75 años se demostró que los grandes vasos sanguíneos arteriales y venosos de las meninges son sensibles al dolor, a diferencia del propio tejido cerebral. Hace 25 años se identificaron neuropéptidos, es decir, proteínas liberadas de las fibras nerviosas, que regulan la anchura de estas. vasos sanguineos. Una de estas sustancias era el CGRP (el péptido relacionado con el gen de la calcitonina ). El CGRP es uno de los vasodilatadores más potentes del cuerpo. Al mismo tiempo, la vasodilatación asociada con el CGRP va acompañada de dolor en el experimento.

La importancia crucial del CGRP en el desarrollo de las migrañas se hizo evidente cuando se encontraron niveles elevados de CGRP en la sangre venosa de pacientes durante ataques de migraña, que volvieron a la normalidad después de que se detuvo la migraña mediante la administración de sumatriptán. Estas observaciones se confirmaron cuando los pacientes pudieron inducir ataques de migraña mediante la infusión de CGRP. El CGRP se forma, entre otras cosas, en las fibras nerviosas del nervio trigémino y se libera cuando se activan durante un ataque de migraña (ver Figura 1). El CGRP liberado se une a los receptores de CGRP en la pared de los vasos sanguíneos de las meninges. Esto hace que los vasos sanguíneos se dilaten y, al mismo tiempo, se sensibilicen los receptores del dolor en la pared de los vasos sanguíneos. La pulsación de los vasos sanguíneos dilatados se convierte en un estímulo doloroso, que los pacientes perciben como un dolor de migraña pulsante y punzante que se intensifica con cualquier esfuerzo físico, normalmente simplemente al agacharse.

Mediación del dolor de migraña a través del CGRP

Figura 1: Mediación del dolor de migraña mediante CGRP. Durante un ataque de migraña, el CGRP (1) se libera de las fibras del nervio trigémino, se une al receptor CGRP (2), provoca la dilatación de los vasos sanguíneos en las meninges (3) y finalmente conduce a la sensibilización de los receptores del dolor (4). reaccionan a la pulsación de los vasos sanguíneos vecinos con la sensación de un dolor punzante de migraña.

 

Los triptanos se unen a ciertos receptores de serotonina ubicados en las terminaciones de las fibras del trigémino e inhiben la liberación de CGRP durante un ataque de migraña. Aún pasa algún tiempo hasta que el CGRP previamente liberado se descomponga, los vasos sanguíneos se vuelvan a estrechar y los receptores del dolor recuperen su (in)sensibilidad normal. Entonces se interrumpe inicialmente la migraña para el paciente. Esto deja claro que los triptanos ayudan más rápido y con más fuerza cuanto antes se toman en el ataque y menos CGRP ya se ha liberado. Sin embargo, también es comprensible que los triptanos no detengan los ataques de migraña. El CGRP continúa formándose, pero no se publica temporalmente. El CGRP se acumula en las fibras del trigémino y básicamente solo espera a que se descompongan los triptanos. La liberación entonces posible y a veces masiva de CGRP conduce a la reaparición del dolor de migraña en los pacientes, el llamado dolor de cabeza recurrente. Volver a tomar un triptán suele volver a ser eficaz. Todo el juego se repite hasta que el ataque de migraña realmente desaparece, generalmente después de 4 a 72 horas. Como alternativa a los triptanes, hace unos años se probaron fármacos que no bloqueaban la liberación de CGRP, sino la del receptor de CGRP. Por lo tanto, el CGRP publicado no encontró ningún objetivo en los ataques de migraña. Estos antagonistas del receptor CGRP fueron igualmente efectivos que los triptanos, pero desafortunadamente causaron daño hepático cuando se tomaron regularmente en dosis más altas, por lo que nunca alcanzaron la madurez comercial.

 

Tratamiento del ataque de migraña con triptanes y antagonistas del receptor CGRP

Figura 2: Tratamiento del ataque de migraña con triptanos y antagonistas del receptor CGRP. Los triptanos se unen a los receptores de serotonina en las terminaciones nerviosas del trigémino (5) y, por lo tanto, inhiben la liberación de CGRP (6). Los síntomas de migraña mediados por CGRP desaparecen. Se puede lograr el mismo efecto bloqueando el receptor CGRP con un antagonista del receptor CGRP (8). El problema de los triptanos es que, incluso cuando la migraña parece haber terminado, el CGRP se sigue formando (7) y luego se libera una vez que el efecto del triptano ha desaparecido. Se produce un dolor de cabeza recurrente.

 

La introducción de los triptanos supuso sin duda un avance decisivo en el de las crisis . Hasta ahora, no ha sido posible lograr un éxito similar en la prevención de las migrañas. Ninguno de los medicamentos preventivos que se utilizan hoy en día se desarrolló . Todos los medicamentos se utilizaron inicialmente para otras enfermedades, como los betabloqueantes para tratar la presión arterial, y tienen una relación beneficio-efecto secundario más o menos desfavorable. Esto cambiará en el futuro y el CGRP volverá a desempeñar un papel crucial.

Actualmente se están llevando a cabo estudios clínicos con la participación de la Clínica del Dolor de Kiel, en los que se utilizan anticuerpos monoclonales Los pacientes son vacunados pasivamente contra las migrañas. Los anticuerpos se inyectan debajo de la piel una vez al mes. Los resultados iniciales del estudio son prometedores: las sustancias son significativamente más efectivas que el placebo y hasta el momento se toleran bien. Pero lo que da especial esperanza para el futuro es que en los estudios de fase II publicados, un pequeño grupo de pacientes quedó completamente libre de ataques de migraña. Queda por ver si los resultados serán confirmados y, sobre todo, permanentes.

Diana de los anticuerpos monoclonales para la profilaxis de la migraña

Figura 3: Objetivo de los anticuerpos monoclonales para la profilaxis de la migraña. Los anticuerpos se inyectan debajo de la piel una vez al mes y luego destruyen el CGRP liberado en los ataques de migraña (9) o el receptor de CGRP (10). En teoría, los ataques de migraña deberían ser indoloros debido a la eliminación del efecto CGRP.

Dr. Axel Heinze, Dr. Katja Heinze-Kuhn, Prof. Dra. Hartmut Göbel, clínica del dolor de Kiel

Anexo: Muchos lectores preguntan si es posible participar en el estudio. El proyecto prevé criterios de participación definidos, que debemos comprobar individualmente. Este es un estudio internacional. Para que los resultados sean comparables en todo el mundo, sólo se puede seleccionar un número limitado de participantes en cada centro. Esto suele requerir tratamientos más prolongados en nuestra atención ambulatoria.