Migrena zajmuje trzecie miejsce wśród najczęstszych chorób ludzkich na świecie, po próchnicy zębów i napięciowych bólach głowy [28]. Roczna częstość występowania wszystkich postaci migreny w Europie wynosi 43,6% u kobiet i 26,9% u mężczyzn [29]. Każdego dnia około 900 000 osób w samych Niemczech cierpi na ataki migreny. 100 000 osób jest niezdolnych do pracy i leży w łóżkach z powodu ataków migreny każdego dnia. Średnio trzy miliony Niemców przyjmuje codziennie tabletkę przeciwbólową w ramach samoleczenia. W Niemczech w leczeniu ataków migreny stosuje się codziennie około 59 000 pojedynczych dawek tryptanów [19].

Zgodnie z obecnym stanem wiedzy, ból migrenowy opiera się na neurogennej reakcji zapalnej w tętnicach opon mózgowo-rdzeniowych. W początkowej fazie ataku migreny uwalniane są tam substancje zapalne [5, 10, 16, 25]. Prowadzi to do zwiększonej wrażliwości opon mózgowo-rdzeniowych na ból, z obrzękiem i rozszerzeniem ścian naczyń. Każde uderzenie serca powoduje pulsujący, pulsujący ból migrenowy; każdy ruch głowy jest bolesny i go nasila. Dlatego pacjenci z migreną starają się jak najwięcej odpoczywać i unikać bodźców, a także aktywności fizycznej i gwałtownych ruchów.

W ostatnich latach udało się opracować specyficzne przeciwciała przeciwko substancjom przekaźnikowym, które wyzwalają stan zapalny podczas ataku migreny. W tym przypadku skupiono się na peptydzie związanym z genem kalcytoniny, w skrócie CGRP [1, 13, 14, 20, 23, 24]. Jest to neuropeptyd składający się z 37 aminokwasów i kodowany przez ten sam gen, co hormon kalcytonina. CGRP jest jednym z najsilniejszych leków rozszerzających naczynia krwionośne i odgrywa kluczową rolę w rozwoju migreny. Podanie tzw. przeciwciał monoklonalnych może blokować działanie tych substancji zapalnych przez kilka tygodni i zmniejszać prawdopodobieństwo wystąpienia ataków migreny. Cztery przeciwciała zostały opracowane i przetestowane w licznych badaniach: erenumab (AMG 334), galkanezumab (LY2951742), fremanezumab (TEV-48125) i eptinezumab (ALD403) [4, 8, 12, 14, 15, 21, 22, 32, 33]. Erenumab był pierwszym przedstawicielem tej nowej klasy leków zatwierdzonym w Niemczech w lipcu 2018 r. i jest dostępny w aptekach od listopada 2018 r. Wszystkie obecnie dostępne przeciwciała wykazały skuteczność w bardzo szeroko zakrojonych badaniach międzynarodowych. Niektóre przeciwciała są ukierunkowane na ligand CGRP (galkanezumab, fremanezumab, eptinezumab), podczas gdy inne blokują receptor CGRP (erenumab) [31].

W przypadku erenumabu dostępne są dane z badań dotyczące migreny epizodycznej (do 14 dni z migreną w miesiącu) i migreny przewlekłej (ponad 15 dni z bólem głowy w miesiącu) [2, 3, 6, 7, 9, 11, 17, 26, 27, 30]. Zbadano również, czy pacjenci, którzy nie odpowiedzieli na wcześniej zatwierdzone leki zapobiegawcze, nadal mogą odczuwać efekt [26]. Badania porównawcze z istniejącymi lekami zapobiegawczymi nie są jeszcze dostępne. Redukcja liczby dni z migreną w miesiącu w porównaniu z placebo wynosi około jednego do trzech dni migreny, podobnie jak redukcja osiągnięta dzięki istniejącym lekom profilaktycznym zatwierdzonym do tego wskazania. Dlatego opłacalność odgrywa szczególnie ważną rolę w przepisywaniu erenumabu: cena miesięcznej dawki 70 mg erenumabu (Aimovig®) wynosi 688,36 euro. Odpowiada to rocznym kosztom terapii w wysokości 8260,32 euro, które potencjalnie mogą narastać przez lata, a nawet dekady. W przypadku leczenia dawką 140 mg roczny koszt terapii wynosi 16 520,64 euro. Nie ustalono jeszcze ostatecznie, w przypadku jakich postaci migreny i dla których pacjentów refundacja jest oferowana przez ustawowe towarzystwa ubezpieczeń zdrowotnych. Ze względu na wysokie koszty i w celu zachowania zasady opłacalności, nowa immunoterapia będzie rozważana tylko wtedy, gdy obecnie dostępne specyficzne środki behawioralne i leki profilaktyczne przeciwmigrenowe okażą się nieskuteczne, nietolerowane lub przeciwwskazane.

W związku z tym producent ubiega się o ograniczony czasowo zwrot kosztów dla pacjentów z ciężką migreną, u których od czterech (w przypadku migreny epizodycznej, tj. mniej niż 15 dni z bólem głowy w miesiącu) do pięciu (w przypadku migreny przewlekłej, tj. 15 lub więcej dni z bólem głowy w miesiącu) zatwierdzonych wcześniejszych terapii okazało się nieskutecznych. Nie ustalono jeszcze ostatecznie, jakie to powinny być wcześniejsze terapie. Zgodnie z wytycznymi, amitryptylina, beta-blokery (metoprolol, propranolol, bizoprolol), flunaryzyna, topiramat i walproinian są istotne w leczeniu migreny epizodycznej. W leczeniu zapobiegawczym migreny przewlekłej należy również rozważyć onabotulinumtoksynę, obecnie jedyny lek zatwierdzony w tym celu. Prawa do przepisywania leków powinny być ograniczone dla pacjentów, u których wcześniejsze terapie nie zostały odpowiednio wyczerpane.

Jednakże, bezpośrednich dowodów na dodatkową korzyść leczenia docelowej grupy pacjentów nie można od razu dostrzec na podstawie danych. Podczas gdy badanie LIBERTY [26] badało skuteczność i bezpieczeństwo 140 mg erenumabu u pacjentów z epizodyczną migreną doświadczającą od czterech do 14 dni migreny w miesiącu, u których dwie do czterech wcześniejszych terapii zapobiegawczych zawiodło z powodu braku skuteczności lub nietolerowanych działań niepożądanych, tylko 30,3% pacjentów otrzymujących 140 mg erenumabu, w porównaniu do 13,7% otrzymujących placebo, wykazało redukcję miesięcznej liczby dni z bólem głowy o co najmniej 50%. Klinicznie jednak przełożyło się to na bezwzględną redukcję tylko o 1,76 dnia bólu głowy w miesiącu przy 140 mg erenumabu i 0,15 dnia bólu głowy w miesiącu przy placebo. Liczba dni w miesiącu wymagających konkretnego leku na ostrą migrenę zmniejszyła się o 1,3 dnia przy 140 mg erenumabu w porównaniu do 0,5 dnia przy placebo.

Biorąc pod uwagę parametry badania, nie można oczekiwać istotnego efektu u około 70% leczonych pacjentów. Należy zauważyć, że to jedyne jak dotąd badanie dotyczące skuteczności w przypadkach niepowodzenia innych terapii, nie zostało przeprowadzone z zastosowaniem standardowej dawki 70 mg, lecz 140 mg erenumabu w leczeniu migreny epizodycznej. Co więcej, wcześniejsze nieskuteczne terapie nie obejmowały wyraźnie czterech substancji czynnych, które obecnie objęte są proponowanym ograniczeniem refundacji w Niemczech. Należały do ​​nich amitryptylina, kandesartan, flunaryzyna, lizynopryl, metoprolol, propranolol, topiramat, walproinian, wenlafaksyna i inne. W rzeczywistości 39% uczestników badania wcześniej wypróbowało tylko dwa leki profilaktyczne bez powodzenia. Dlatego też dodatkowa korzyść ze stosowania 70 mg erenumabu w porównaniu z istniejącymi opcjami leczenia nie jest obecnie poparta danymi z badań dotyczących migreny epizodycznej ani przewlekłej. W przypadku ciężko dotkniętej grupy pacjentów z przewlekłą migreną i całkowitym brakiem skuteczności leków profilaktycznych pierwszego rzutu w profilaktyce migreny, wpływ zarówno 70 mg, jak i 140 mg erenumabu jest całkowicie nieznany.

Erenumab jest zatwierdzony do profilaktyki migreny u dorosłych z co najmniej czterema dniami migrenowymi w miesiącu. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w diagnostyce i leczeniu migreny. Zalecana dawka to 70 mg erenumabu co cztery tygodnie. Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyści z dawki 140 mg co cztery tygodnie, podawanej w dwóch wstrzyknięciach podskórnych po 70 mg każde. W badaniach klinicznych dawka 140 mg skutkowała liczbowo wyższym wskaźnikiem odpowiedzi, chociaż nie było to statystycznie istotne [2, 11, 17, 26, 30]. Odpowiedź na leczenie może być widoczna w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Leczenie należy przerwać u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi po trzech miesiącach. Leczenie powinno być stale oceniane. Aplikacja migrenowa (dostępna bezpłatnie na iOS i Androida) nadaje się do monitorowania postępów i skuteczności leczenia, umożliwiając precyzyjną ilościową ocenę zarówno profilaktyki, jak i leczenia doraźnego. Ponadto osobom dotkniętym tą chorobą przekazuje się rozległą wiedzę na temat migren i technik behawioralnych.

U około 50% pacjentów z ponad 15 dniami bólu głowy w miesiącu przez co najmniej trzy miesiące dodatkową przyczyną zwiększającej się częstości dni bólu głowy, oprócz pierwotnego, pierwotnego zaburzenia bólu głowy, jest ból głowy spowodowany nadużywaniem leków (MOH) [18, 19]. W przeciwieństwie do stanu wyjściowego, u większości dotkniętych osób obserwuje się zmniejszenie liczby dni bólu głowy w miesiącu oraz odnowioną odpowiedź na leki zapobiegawcze i doraźne po przerwie w przyjmowaniu leków. Dlatego też niezbędne jest doradztwo, wiedza na temat związku i konsekwencji bólu głowy spowodowanego nadużywaniem leków (MOH). Pacjenci z bólem głowy spowodowanym nadużywaniem leków (MOH) powinni przejść odpowiednią przerwę w przyjmowaniu leków przed rozpoczęciem leczenia erenumabem i powinni być zachęcani do przestrzegania zasady 10-20: leki przeciwbólowe i specyficzne leki przeciwmigrenowe należy stosować przez mniej niż 10 dni w miesiącu, a co najmniej 20 dni w miesiącu powinno być całkowicie bez nich.

Iniekcje podaje się za pomocą autostrzykawki w odstępach czterotygodniowych. Wielu pacjentów z migreną zna ten autostrzykawkę, ponieważ niemal identyczny pen jest również używany do podskórnego podawania sumatryptanu. Natomiast pen nie jest używany w trakcie napadu, gdy jest to konieczne. Zamiast tego jest podawany w stałych, czterotygodniowych odstępach w celach profilaktycznych, zgodnie z ustalonym planem leczenia. Ta immunoterapia jest formą biernej immunizacji. Przeciwciała nie są wytwarzane przez sam organizm ludzki, lecz są wytwarzane w laboratorium jako w pełni ludzkie monoklonalne przeciwciało IgG2 w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) przy użyciu technologii rekombinacji DNA. Z tego powodu podawanie leku musi być regularnie powtarzane. Immunoterapia, czyli bierne „szczepienie”, nie oznacza, że ​​choroba już nie wystąpi. Zmniejsza ona ryzyko wystąpienia kolejnych napadów. W okresie dawkowania erenumab jest eliminowany głównie poprzez nieswoistą drogę proteolityczną, a jego okres półtrwania wynosi około 28 dni.

Erenumab podaje się samodzielnie podskórnie. Wstrzyknięcie można wykonać w brzuch, udo lub zewnętrzną część ramienia. Każde kolejne wstrzyknięcie należy wykonać w inne miejsce. Nie należy podawać w miejsca wrażliwe, uszkodzone, zaczerwienione ani stwardniałe. Autowstrzykiwacz jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Ze względów bezpieczeństwa należy unikać stosowania erenumabu w ciąży. Dlatego należy stosować odpowiednią antykoncepcję.

Działania niepożądane zgłaszane po podaniu erenumabu w dawkach 70 mg i 140 mg obejmują reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zaparcia, skurcze mięśni i świąd. Większość z tych działań niepożądanych ma nasilenie łagodne lub umiarkowane. Jednak skutki długoterminowe i długotrwałe działania niepożądane są obecnie nieznane.

Lek należy przechowywać w lodówce w temperaturze 2-8 stopni Celsjusza i nie należy go zamrażać. Automatyczny wstrzykiwacz należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, chronić przed światłem. Jeżeli lek przechowywany jest w temperaturze pokojowej do 25 stopni Celsjusza, należy go zużyć w ciągu 14 dni lub wyrzucić. Przed użyciem roztwór należy obejrzeć wizualnie. Jeśli zawiera zmętnienie, płatki, cząstki lub żółte zabarwienie, nie wolno go stosować. Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, przed wstrzyknięciem należy wyjąć automatyczny wstrzykiwacz z lodówki i przechowywać go w temperaturze pokojowej przez co najmniej 30 minut, unikając wstrząsania i bezpośredniego światła słonecznego lub innych źródeł ciepła.

W przeciwieństwie do wszystkich innych obecnie dostępnych leków zapobiegawczych, ta nowa immunoterapia została opracowana specjalnie do zapobiegania migrenie. Nie jest konieczne powolne dostosowywanie dawki ze względu na potencjalne nietolerancje i działania niepożądane. Jeśli pacjent zareaguje, spodziewany jest szybki początek działania, początkowo w ciągu kilku dni. Nie oczekuje się wystąpienia działań niepożądanych poprzednich leków zapobiegających migrenie, takich jak przyrost masy ciała, wahania nastroju, zmęczenie, obniżony poziom energii lub senność. Jednak dostępne dotychczas dane wskazują, że nie należy zakładać, że nowy mechanizm działania wyeliminuje migreny i pozwoli żyć tak, jak się chce. Około 70% pacjentów z migreną epizodyczną, u których zawiodły wcześniejsze inne terapie, prawdopodobnie również nie zareaguje na nowy mechanizm działania. Nie można jeszcze przewidzieć, kto znajdzie się wśród tych 30%, u których wystąpi odpowiedź. Jednak skuteczność leczenia u pacjentów z przewlekłą migreną, którzy nie zareagowali na żadną standardową profilaktykę, w tym na toksynę botulinową, i którzy najbardziej liczą na poprawę swojego stanu, jest obecnie nieznana. Zostali wykluczeni z programu studiów.

literatura

  1. Ashina H, Schytz HW, Ashina M (2018) CGRP w ludzkich modelach migreny. Handb Exp Pharmacol
  2. Ashina M, Dodick D, Goadsby PJ, Reuter U, Silberstein S, Zhang F, Gage JR, Cheng S, Mikol DD, Lenz RA (2017) Erenumab (AMG 334) w migrenie epizodycznej: analiza tymczasowa trwającego badania otwartego. Neurology 89:1237-1243
  3. Ashina M, Tepper S, Brandes JL, Reuter U, Boudreau G, Dolezil D, Cheng S, Zhang F, Lenz R, Klatt J, Mikol DD (2018) Skuteczność i bezpieczeństwo erenumabu (AMG334) u pacjentów z przewlekłą migreną po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia zapobiegawczego: analiza podgrup w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo. Cephalalgia 38:1611-1621
  4. Cauchi M, Robertson NP (2016) CGRP i migrena. J Neurol 263:192–194
  5. Charles A (2018) Patofizjologia migreny: implikacje dla leczenia klinicznego. Lancet Neurol 17:174-182
  6. de Hoon J, Van Hecken A, Vandermeulen C, Herbots M, Kubo Y, Lee E, Eisele O, Vargas G, Gabriel K (2018) Badanie fazy 1, randomizowane, z grupami równoległymi, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, mające na celu ocenę wpływu erenumabu (AMG 334) i jednoczesnego stosowania sumatryptanu na ciśnienie krwi u zdrowych ochotników. Ból głowy:333102418776017
  7. de Hoon J, Van Hecken A, Vandermeulen C, Yan L, Smith B, Chen JS, Bautista E, Hamilton L, Waksman J, Vu T, Vargas G (2018) Badania fazy I, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, z pojedynczą dawką i wielokrotnymi dawkami erenumabu u osób zdrowych i pacjentów z migreną. Clin Pharmacol Ther 103:815–825
  8. Deen M, Correnti E, Kamm K, Kelderman T, Papetti L, Rubio-Beltran E, Vigneri S, Edvinsson L, Maassen Van Den Brink A, European Headache Federation School of Advanced S (2017) Blokowanie CGRP u pacjentów z migreną – przegląd zalet i wad. J Ból głowy Ból 18:96
  9. Depre C, Antalik L, Starling A, Koren M, Eisele O, Lenz RA, Mikol DD (2018) Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie mające na celu ocenę wpływu erenumabu na czas wysiłku podczas testu na bieżni u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową. Ból głowy 58:715–723
  10. Dodick DW (2018) Przegląd patofizjologii migreny faza po fazie. Ból głowy 58 Suppl 1:4-16
  11. Dodick DW, Ashina M, Brandes JL, Kudrow D, Lanteri-Minet M, Osipova V, Palmer K, Picard H, Mikol DD, Lenz RA (2018) ARISE: Randomizowane badanie fazy 3 erenumabu w leczeniu migreny epizodycznej. Cephalalgia 38:1026–1037
  12. Edvinsson L (2015) Droga do ustanowienia CGRP jako celu leczenia migreny: spojrzenie retrospektywne. Ból głowy 55:1249–1255
  13. Edvinsson L (2018) Szlak CGRP w migrenie jako realny cel terapii. Headache 58 Suppl 1:33-47
  14. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN (2018) CGRP jako cel nowych terapii migreny – udana translacja z laboratorium do kliniki. Nat Rev Neurol 14:338–350
  15. Fiala JL, Lowery D (2016) Obserwacja patentów: Terapie migreny ukierunkowane na szlak CGRP: krajobraz własności intelektualnej. Nat Rev Drug Discov 15:8-9
  16. Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, Hoffmann J, Schankin C, Akerman S (2017) Patofizjologia migreny: zaburzenie przetwarzania sensorycznego. Physiol Rev 97:553–622
  17. Goadsby PJ, Reuter U, Hallstrom Y, Broessner G, Bonner JH, Zhang F, Sapra S, Picard H, Mikol DD, Lenz RA (2017) Kontrolowana próba erenumabu w leczeniu migreny epizodycznej. N Engl J Med 377: 2123–2132
  18. Göbel H, Heinze A (2011) Przewlekła migrena i ból głowy spowodowany nadużywaniem leków. Ewolucja i rewizja klasyfikacji. Ból 25:493-500
  19. Göbel H. (2012) Ból głowy. Springer, Berlin, Heidelberg, Nowy Jork, Londyn, Paryż, Tokio, Hongkong, Barcelona, ​​​​Budapeszt
  20. Holland PR (2018) Przedmowa: Ścieżka CGRP i profilaktyka migreny: zmniejszanie obciążenia chorobą. Ból głowy 58 Suppl 1:1-3
  21. Karsan N, Goadsby PJ (2015) Antagoniści mechanizmu CGRP i leczenie migreny. Curr Neurol Neurosci Rep 15:25
  22. Khan S, Olesen A, Ashina M (2017) CGRP – cel terapii zapobiegawczej w migrenie i klasterowym bólu głowy: systematyczny przegląd danych klinicznych. Cephalalgia:333102417741297
  23. Maasumi K, Michael RL, Rapoport AM (2018) CGRP i migrena: rola blokowania ligandu i receptora peptydowego związanego z genem kalcytoniny w leczeniu migreny. Drugs 78:913–928
  24. Messina R, Goadsby PJ (2018) CGRP – cel ostrej terapii migreny: dane kliniczne. Ból głowy: 333102418768095
  25. Ong JJY, Wei DY, Goadsby PJ (2018) Najnowsze postępy w farmakoterapii w profilaktyce migreny: od patofizjologii do nowych leków. Drugs 78:411–437
  26. Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M, Wen S, Hours-Zesiger P, Ferrari MD, Klatt J (2018) Skuteczność i tolerancja erenumabu u pacjentów z migreną epizodyczną, u których dwa do czterech wcześniejszych zabiegów profilaktycznych nie przyniosło rezultatu: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy 3b. Lancet
  27. Schwedt T, Reuter U, Tepper S, Ashina M, Kudrow D, Broessner G, Boudreau GP, McAllister P, Vu T, Zhang F, Cheng S, Picard H, Wen S, Kahn J, Klatt J, Mikol D (2018) Wczesny początek skuteczności erenumabu u pacjentów z migreną epizodyczną i przewlekłą. J Headache Pain 19:92
  28. Steiner TJ, Stovner LJ, Birbeck GL (2013) Migrena: siódma przeszkoda. Ból głowy 33: 289–290
  29. Steiner TJ, Stovner LJ, Katsarava Z, Lainez JM, Lampl C, Lanteri-Minet M, Rastenyte D, Ruiz de la Torre E, Tassorelli C, Barre J, Andree C (2014) Wpływ bólu głowy w Europie: główne wyniki projektu Eurolight. J Ból głowy Ból 15:31
  30. Tepper S, Ashina M, Reuter U, Brandes JL, Dolezil D, Silberstein S, Winner P, Leonardi D, Mikol D, Lenz R (2017) Bezpieczeństwo i skuteczność erenumabu w leczeniu zapobiegawczym przewlekłej migreny: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy 2. Lancet Neurol 16:425-434
  31. Tepper SJ (2018) Historia i przegląd terapii peptydem związanym z genem kalcytoniny (CGRP): od badań translacyjnych do leczenia. Ból głowy 58 Suppl 3:238-275
  32. Wrobel Goldberg S, Silberstein SD (2015) Celowanie w CGRP: Nowa era w leczeniu migreny. CNS Drugs 29:443–452
  33. Yuan H, Lauritsen CG, Kaiser EA, Silberstein SD (2017) Przeciwciała monoklonalne CGRP w migrenie: uzasadnienie i postęp. BioDrugs 31:487–501