Migrena jest jedną z najbardziej wyniszczających chorób znanych ludzkości. Według najnowszego przeglądu WHO, migrena zajmuje szóste miejsce wśród najbardziej wyniszczających chorób. Jeśli uwzględnić bóle głowy spowodowane nadużywaniem leków, migrena zajmuje trzecie miejsce. Biorąc pod uwagę różnorodność 367 obecnie znanych rodzajów bólu głowy, migrena i bóle głowy są zdecydowanie najpoważniejszymi, najczęstszymi i najbardziej wyniszczającymi chorobami u ludzi.

Obecne farmakologiczne metody leczenia migreny obejmują terapie zapobiegawcze oraz leczenie ostrych napadów bólu głowy. Znaczna część pacjentów nie odczuwa wystarczającej ulgi w wyniku terapii zapobiegawczych. Nawet obecne terapie napadowe, pomimo dostępnych opcji, mogą nie zapewniać skutecznej ulgi, a ponadto mogą występować przeciwwskazania lub nietolerancje.

Najnowsze badania dostarczyły licznych dowodów na to, że peptyd związany z genem kalcytoniny, w skrócie CGRP, odgrywa znaczącą rolę w rozwoju, utrzymywaniu się i przewlekłości migreny. CGRP to neuropeptyd składający się z 37 aminokwasów. Jest kodowany przez ten sam gen, co hormon kalcytonina.

CGRP stał się zatem przedmiotem zainteresowania nowych opcji leczenia migreny. Rozwój antagonistów receptora CGRP, tzw. gepantów, stanowi nową klasę leków do doraźnego leczenia napadów migreny. Jednak ich rozwój został wstrzymany z powodu toksyczności dla wątroby.

Obecne badania intensywnie koncentrują się na rozwoju przeciwciał monoklonalnych przeciwko CGRP. Zarówno mechanizmy naczyniowe, jak i neuronalne odgrywają rolę w złożonej patofizjologii migreny. Kluczowe neuroprzekaźniki zaangażowane w rozwój bólu migrenowego to serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT), tlenek azotu i CGRP. CGRP składa się z 37 aminokwasów i został odkryty około 30 lat temu. Jest szeroko rozpowszechniony w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym. Każdy główny narząd jest unerwiony włóknami nerwowymi zawierającymi CGRP. W szczególności CGRP i receptory CGRP znajdują się w strukturach anatomicznych istotnych dla rozwoju migreny. Należą do nich kora mózgowa, opony mózgowe, podwzgórze, móżdżek i pień mózgu. CGRP występuje również w wielu neuronach, które są ważne dla trójdzielno-naczyniowego układu przetwarzania bólu. CGRP występuje w ponad 50% neuronów nerwu trójdzielnego. Odgrywa również rolę w przetwarzaniu bólu w pniu mózgu, prowadząc do zwiększonej wrażliwości na bodźce. W obszarze obwodowym CGRP jest uwalniany przez neurony unerwiające naczynia krwionośne, szczególnie w naczyniach sercowych i wewnątrzczaszkowych. CGRP powoduje wyraźne i długotrwałe rozszerzenie naczyń krwionośnych, za pośrednictwem aktywacji receptorów mięśni gładkich. Procesy te odgrywają kluczową rolę w zapaleniu neurogennym, prowadząc do rozszerzenia naczyń krwionośnych, uwrażliwienia, obrzęku i innych mechanizmów zapalnych.

Wstępne wyniki wykazały, że na początku ataku migreny CGRP prowadzi do rozszerzenia tętnicy mózgowej środkowej i tętnicy oponowej środkowej. Dalsze badania wykazały, że CGRP wyzwala i podtrzymuje zarówno obwodową, jak i ośrodkową sensytyzację. Sensytyzacja jest uważana za fundamentalny etap w rozwoju ataku migreny i przewlekłości choroby. Neurogenny stan zapalny podczas ataku migreny jest modulowany przez uwalnianie CGRP bezpośrednio w wyniku rozszerzenia naczyń krwionośnych i pośrednio w wyniku uwolnienia substancji P, co powoduje wynaczynienie osocza. Ponadto CGRP indukuje degranulację mastocytów i wyzwala uwalnianie substancji prozapalnych i zapalnych. Uwolnienie cytokinin prowadzi do sensytyzacji neuronów czuciowych. Jako neuromodulator, CGRP aktywuje synaptyczną transmisję glutaminianu w rogu tylnym i jądrze nerwu trójdzielnego. Prowadzi to do dalszego ośrodkowego wzrostu sensytyzacji i aktywacji odruchów nocyceptywnych. Zachowania bólowe są również aktywowane poprzez aktywację neuronów ośrodkowych, szczególnie w ciele migdałowatym. Wpływa to również na zachowania lękowe i unikanie. Inicjacja ataku migreny jest związana z rozprzestrzeniającą się depresją korową (CSD). Polega ona na miejscowym zmniejszeniu lub całkowitym przerwaniu aktywności neuronalnej w korze mózgowej. Ta depolaryzacja rozprzestrzenia się powoli i stopniowo w korze, analogicznie do rozprzestrzeniania się aury migrenowej. CSD prowadzi do uwolnienia CGRP, co powoduje stan zapalny neurogenny, obejmujący uwrażliwienie, przekrwienie, rozszerzenie naczyń krwionośnych, obrzęk i upośledzenie funkcji.

Badania pokazują również, że CGRP bierze udział w rozwoju nadwrażliwości na bodźce sensoryczne, zwłaszcza światłowstrętu. Ponieważ CGRP może być również w dużym stopniu uwalniany w jelitowym układzie nerwowym, uważa się, że objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak zastój żołądka, nudności i wymioty, są modulowane przez mechanizmy CGRP.

Związek między rozwojem migreny a CGRP pierwotnie wyłonił się z odkrycia, że ​​stymulacja zwoju trójdzielnego prowadzi do uwolnienia CGRP. Podczas samoistnego ataku migreny obserwuje się podwyższone stężenie CGRP w żyle szyjnej. Podczas ostrego ataku migreny ślina również wykazuje podwyższone stężenie CGRP. Poziomy te można obniżyć poprzez leczenie tryptanem. Nawet pomiędzy atakami migreny u pacjentów z migreną obserwuje się podwyższone stężenie CGRP.

Dożylne podanie CGRP może bezpośrednio wywołać napady migreny u pacjentów z migreną. Pacjenci, którzy nie cierpią na migrenę, doświadczają bólów głowy bez typowych objawów migreny po podaniu CGRP. Zakłada się zatem, że pacjenci z migreną charakteryzują się szczególną wrażliwością na CGRP. Wreszcie, selektywna blokada receptora CGRP może skutecznie przerwać ostry napad migreny.

Antagoniści receptora CGRP

W oparciu o te odkrycia, w ostatnich latach systematycznie poszukiwano różnych podejść terapeutycznych, aby wykorzystać nową wiedzę na temat CGRP w patofizjologii migreny. Początkowo tzw. gepanty, antagoniści receptora CGRP, opracowano jako zupełnie nową klasę leków na migrenę. Ich mechanizm działania opierał się na kompetycyjnym hamowaniu endogennego CGRP na receptorze CGRP. Obecnie opracowano i przetestowano w badaniach klinicznych sześć różnych gepantów. Wyniki wykazały skuteczność kliniczną znacznie przewyższającą skuteczność placebo, ale porównywalną do tryptanów. Kluczową zaletą gepantów jest to, że w przeciwieństwie do tryptanów nie powodują one zwężenia naczyń krwionośnych. Rozwój antagonistów CGRP został przerwany z powodu toksyczności dla wątroby podczas długotrwałego stosowania i ponieważ ich skuteczność nie była lepsza od tryptanów. Jednak ich mechanizm działania wykazał istotną rolę CGRP w patofizjologii migreny i możliwość wykorzystania CGRP w leczeniu migreny.

Przeciwciała monoklonalne przeciwko CGRP

Biologiczne działanie CGRP może być alternatywnie blokowane przez przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko samemu CGRP lub przeciwko receptorowi CGRP. Obecnie cztery przeciwciała monoklonalne do leczenia zapobiegawczego migreny epizodycznej lub przewlekłej znajdują się w programach badań klinicznych. Trzy przeciwciała monoklonalne celują w sam neuropeptyd: ALD-403 (Alder Biopharmaceuticals), LY2951742 (opracowane przez Arteau's Therapeutics i dalej rozwijane przez Eli Lilly) oraz LBR-101, obecnie znane jako TEV-48125 (opracowane przez Labrys Biologics-Pfizer, przejęte przez Teva Pharmaceuticals). Czwarte przeciwciało monoklonalne celuje w sam receptor CGRP: AMG334 (Amgen, Inc.; dalej rozwijane przez Novartis).

Lek ALD403 podaje się w postaci wlewu co trzy miesiące. Wyniki badania fazy 2b dotyczącego zapobiegania przewlekłej migrenie spodziewane są w lipcu 2016 roku. Badanie fazy 3 dotyczy zapobiegania częstym napadom migreny. Zakończenie badania planowane jest na kwiecień 2017 roku. Rozpoczęcie kolejnego badania fazy 3 planowane jest na 2016 rok. Dodatkowo, badanie fazy 2b będzie analizować samodzielne podawanie leku ALD403 przez pacjentów z migreną epizodyczną.

Szczepionka TEV-48125 jest obecnie badana w badaniu fazy 3. Zakończenie analizy jej skuteczności w leczeniu przewlekłej migreny planowane jest na październik 2017 roku.

Lek LY2951742 był badany w badaniu fazy 2, zakończonym w sierpniu 2015 roku. W badaniu analizowano profilaktyczny wpływ podskórnego podawania leku co cztery tygodnie przez okres 12 tygodni na migrenę epizodyczną. Wykazano istotną skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszaniu liczby dni z migreną. Obecnie trwają dalsze badania fazy 3. Zakończenie badania dotyczącego skuteczności w migrenie epizodycznej planowane jest na grudzień 2017 roku. Zakończenie kolejnego badania dotyczącego skuteczności w migrenie przewlekłej planowane jest na kwiecień 2018 roku. Zakończenie kolejnego, otwartego, długoterminowego badania planowane jest na wrzesień 2017 roku.

AMG334 jest obecnie badany w badaniu fazy 2 pod kątem jego skuteczności profilaktycznej w przewlekłej migrenie. Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo zostaną przeanalizowane w kolejnym badaniu fazy 2, którego zakończenie planowane jest na lipiec 2017 roku. Dwa badania fazy 3, badające jego skuteczność profilaktyczną w migrenie epizodycznej, mają zakończyć się odpowiednio w październiku 2017 roku i lutym 2018 roku.

Zgodność i bezpieczeństwo

Biorąc pod uwagę doświadczenie zdobyte w rozwoju antagonistów CGRP, wyniki dotyczące tolerancji i bezpieczeństwa stosowania przeciwciał monoklonalnych przeciwko CGRP należy uzyskać w długoterminowych badaniach. Przeciwciała te nie blokują selektywnie wazodylatacji naczyń krwionośnych zależnej od CGRP w całym organizmie. Ich wpływ na hamowanie wazodylatacji naczyń sercowo-naczyniowych, np. podczas stresu lub niedokrwienia, a także ich interakcje w leczeniu nadciśnienia tętniczego, pozostają niejasne. Możliwe są interakcje z przepływem krwi w sercu i mózgu. Jednak wcześniejsze badania nie wykazały wpływu na EKG ani inne parametry hemodynamiczne. Otwartą kwestią pozostaje również potencjalne wywołanie reakcji immunologicznych u pacjentów po podaniu tych przeciwciał monoklonalnych.

skuteczność

Niewątpliwie, obecne metody leczenia profilaktycznego migreny są niezadowalające dla wielu pacjentów. Przeciwciała monoklonalne okazały się również nieskuteczne u niektórych pacjentów badanych w poprzednich badaniach klinicznych. Na przykład, 47% pacjentów otrzymujących niską dawkę i 45% pacjentów otrzymujących wysoką dawkę szczepionki TEV-41825 nie osiągnęło 50% redukcji częstości migreny w liczbie dni z bólem głowy. Nie ulega wątpliwości, że migrena jest złożoną chorobą, na którą wpływa wiele różnych szlaków patofizjologicznych i cząsteczek. Rola CGRP różni się w zależności od pacjenta. Wydaje się jednak, że istnieje podgrupa pacjentów, którzy bardzo skutecznie reagują na leczenie przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko CGRP. Ponad 15% leczonych pacjentów zgłosiło całkowite ustąpienie napadów migreny. Dlatego też leczenie to będzie oferować wysoce skuteczne opcje dla niektórych pacjentów, podczas gdy inni nie odniosą wystarczających korzyści. Co więcej, porównywalna skuteczność z istniejącymi lekami zapobiegawczymi pozostaje niepewna. Jedno jest jednak jasne: profilaktyka migreny musi obejmować różnorodne strategie. Zróżnicowana, zindywidualizowana terapia jest konieczna w każdym przypadku, zwłaszcza w ciężkich i przewlekłych przypadkach. Nawet w przypadku przeciwciał monoklonalnych trudno oczekiwać leczenia, które eliminuje migreny jednym zastrzykiem i pozwala żyć tak, jak się chce.