Tło

Pięć kontrolowanych badań klinicznych wykazało skuteczność hamowania peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) w ostrym leczeniu migreny. Dwa badania potwierdziły koncepcję profilaktycznego leczenia migreny epizodycznej przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko CGRP. Skuteczność CGRP jako cząsteczki docelowej w leczeniu migreny przewlekłej nie została jeszcze potwierdzona.

Nowe fakty w skrócie

Bigal i wsp. (2015) opublikowali pierwsze dane dotyczące skuteczności przeciwciała monoklonalnego przeciwko CGRP w zapobieganiu przewlekłej migrenie we wrześniowym numerze Lancet Neurology (2015). Zastosowanym lekiem był TEV-48125. Przeciwciało podawano podskórnie co 28 dni. Stosowano dawki 675/225 mg i 900 mg. Leczenie spowodowało istotne zmniejszenie pierwotnych i wtórnych parametrów skuteczności w porównaniu z placebo. Początek działania był szybki. Dane potwierdzają istotne zmniejszenie liczby godzin i dni z bólem głowy o nasileniu umiarkowanym do silnego w ciągu pierwszego miesiąca. Leczenie wiązało się również ze zmniejszeniem stosowania leków na doraźne bóle głowy w leczeniu ataków migreny. Leczenie było dobrze tolerowane i bezpieczne.

Czym jest CGRP?

CGRP to białko należące do rodziny kalcytonin. Występuje w dwóch podtypach w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Wraz z innymi peptydami często występuje we włóknach nerwowych C i A-delta. Włókna te odgrywają kluczową rolę w przekazywaniu impulsów nerwowych w układzie przetwarzania bólu w organizmie. Ostatnie badania szeroko zbadały rolę CGRP w rozwoju migreny. CGRP znajduje się w zakończeniach i jądrach nerwu trójdzielnego. Jego uwolnienie powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych i stan zapalny. W ośrodkowym układzie nerwowym CGRP moduluje przetwarzanie bólu. Obecne badania intensywnie badają CGRP jako ważną cząsteczkę w leczeniu migreny epizodycznej. Wstępne badania pilotażowe analizowały zastosowanie antagonistów receptora CGRP i przeciwciał przeciwko CGRP w zapobieganiu migrenie epizodycznej. Badania te koncepcyjnie potwierdziły jego rolę w rozwoju migreny.

Przewlekła migrena

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uważa przewlekłą migrenę za jedną z najbardziej wyniszczających chorób na świecie. Przewlekła migrena prowadzi do znacznej niepełnosprawności, poważnego cierpienia, utraty pracy, stresu w rodzinie, rozwodu oraz współistniejących zaburzeń psychicznych związanych z bólem. Onabotulinomoksyna jest obecnie jedyną zatwierdzoną metodą leczenia.

TEV-48125

TEV-48125 to przeciwciało monoklonalne, które wiąże się wysoce skutecznie i selektywnie z CGRP. W ten sposób zapobiega działaniu CGRP na receptor. Badanie przeprowadzone przez Bigal i wsp. (2015) było pierwszym badaniem, w którym oceniono skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo TEV-48125 w leczeniu profilaktycznym przewlekłej migreny przy użyciu dwóch różnych dawek.

Projekt badania

Badanie było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo i przeprowadzone w układzie podwójnie pozorowanym. Zastosowano dwie dawki TEV-48125 (675/225 mg i 900 mg) oraz placebo. Podawanie odbywało się podskórnie co 28 dni przez 3 miesiące. Włączono mężczyzn i kobiety w wieku od 18 do 65 lat z rozpoznaniem przewlekłej migreny zgodnie z ICHD (3. edycja, wersja beta). Pacjenci mogli kontynuować swoje zwykłe leczenie ostrej migreny w trakcie badania. Pacjenci zostali wykluczeni z badania, jeśli byli leczeni onabotulinumtoxin A w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, jeśli przyjmowali opioidy lub barbiturany przez ponad 4 dni w fazie wstępnej lub jeśli zastosowali trzy lub więcej profilaktycznych terapii bez skuteczności.

TEV-48125 lub placebo podawano w czterech wstrzyknięciach podskórnych w okolicę brzucha na początku każdego cyklu leczenia. Pacjenci z grupy 900 mg otrzymywali cztery wstrzyknięcia substancji czynnej na początku każdego cyklu leczenia. Pacjenci z grupy 675/225 mg otrzymywali początkowo 675 mg, a następnie 225 mg jako dawkę podtrzymującą w kolejnych cyklach leczenia. Pacjenci z grupy placebo otrzymywali cztery wstrzyknięcia placebo na początku każdego cyklu leczenia.

Głównym parametrem docelowym była średnia zmiana w porównaniu do wartości wyjściowej dotycząca liczby godzin bólu głowy w trzecim cyklu leczenia (tygodnie 9–12).

Drugorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej liczby dni z bólem głowy o co najmniej umiarkowanym lub silnym nasileniu w trzecim cyklu leczenia. Przeanalizowano również dodatkowe, eksploracyjne punkty końcowe.

Wyniki

W badaniu wzięło udział łącznie 264 uczestników. W fazie początkowej w grupie placebo odnotowano 169,1 godzin bólu głowy o dowolnym nasileniu miesięcznie, w grupie 675/225 mg – 159,1, a w grupie 900 mg – 157,7. W grupie placebo odnotowano 13,9 dni bólu głowy miesięcznie, w grupie 675/225 mg – 13,8, a w grupie 900 mg – 13,1 dni bólu głowy o co najmniej umiarkowanym nasileniu.

Średnia redukcja liczby godzin bólu głowy w tygodniach 9–12 w porównaniu z wartością wyjściową wyniosła -67,51 godziny (43%) w grupie 900 mg, -59,84 godziny (38%) w grupie 675/225 mg i -37,10 godziny (22%) w grupie placebo. Redukcja liczby godzin bólu głowy była istotnie większa w obu grupach leczonych niż w grupie placebo.

Zmiana średniej liczby dni z bólem głowy i migreną różniła się istotnie między grupą placebo a grupą 900 mg, ale nie była istotna statystycznie między grupą placebo a grupą 675/225 mg. Obie dawki istotnie zmniejszyły liczbę leków potrzebnych do ostrego leczenia migreny w porównaniu z placebo.

Działania niepożądane zgłosiło 40% pacjentów w grupie placebo, 53% w grupie 675/225 mg i 48% w grupie 900 mg. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były łagodny ból i mrowienie w miejscu wstrzyknięcia.

Znaczenie wyników

Wyniki badania po raz pierwszy potwierdzają skuteczność terapeutyczną stosowania przeciwciała CGRP w profilaktyce przewlekłej migreny. Klinicznie istotną poprawę objawów migreny zaobserwowano już po miesiącu od rozpoczęcia leczenia. Leczenie doprowadziło również do znacznego zmniejszenia zapotrzebowania na leki w ostrej migrenie.

Specyficzne aspekty fenotypu bólu głowy w przewlekłej migrenie uznano za punkty odniesienia w celu wykazania skuteczności. Przewlekła migrena zazwyczaj rozwija się z migreny epizodycznej. Czas trwania bólów głowy wydłuża się, a intensywność bólu głowy maleje, fenotyp bólu głowy staje się mniej charakterystyczny i może ostatecznie przekształcić się w przewlekły ból głowy z nałożonymi silnymi atakami.

Z tego powodu całkowity czas trwania bólu głowy rejestrowano za pomocą parametru „godziny bólu głowy”, a czas trwania umiarkowanych lub silnych bólów głowy określano za pomocą parametru „dni bólu głowy”. Szczególną zaletą tego badania jest to, że objęło ono reprezentatywny przegląd wszystkich pacjentów z przewlekłą migreną. Do badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wcześniej stosowali inne leki profilaktyczne i nie mieli ścisłych ograniczeń w stosowaniu leków doraźnych. Uwzględniono również pacjentów z uporczywymi bólami głowy.

Niniejsze badanie ma znaczenie dla zrozumienia rozwoju i utrzymywania się przewlekłej migreny. Stężenia CGRP w krwi obwodowej są podwyższone u pacjentów z przewlekłą migreną w porównaniu z pacjentami z migreną epizodyczną. Badanie potwierdza, że ​​CGRP jest ważną cząsteczką w leczeniu przewlekłej migreny. Tylko bardzo niewielka część (0,1–0,5%) przeciwciał może przenikać przez barierę krew-mózg. Dlatego można założyć, że przeciwciała przeciwko CGRP wywierają swoje działanie w obrębie struktur nerwów obwodowych.

Na podstawie tego badania można teraz przeprowadzić dalsze, większe badania fazy 3.

 

Bigal ME, Edvinsson L, Rapoport AM, Lipton RB, Spierings EL, Diener HC, Burstein R, Loupe PS, Ma Y, Yang R, Silberstein SD. Bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność szczepionki TEV-48125 w leczeniu zapobiegawczym przewlekłej migreny: wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy 2b. Lancet Neurol. 2015 listopad;14(11):1091-100. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00245-8. Epub 2015, 30 września. PubMed PMID: 26432181.