Suite à une décision récente du Comité fédéral mixte (G-BA), par l'assurance maladie obligatoire pour le traitement de la céphalée en grappe, au-delà de son indication actuellement approuvée . Le Comité fédéral mixte a intégré ce médicament à ses recommandations.

Tous les fabricants n'ont pas encore publié de déclaration. Par conséquent, seuls les produits des fabricants 1A/Hexal/Sandoz, Abbott, Aliud/Stada, Basics, Heumann et Wörwag sont remboursables. Les produits d'autres fabricants ne sont pas pris en charge par l'assurance maladie publique.

Cette décision est très bienvenue et attendue depuis longtemps. Cependant, elle laisse de nombreuses questions en suspens et engendre de nouvelles incertitudes quant à la pratique thérapeutique. Malgré le consensus international sur la nécessité d'une posologie individualisée pour le traitement de la céphalée en grappe et d'un traitement à forte dose, notamment pour les patients gravement atteints, une dose quotidienne standard initiale de 120 milligrammes est préconisée, pouvant être augmentée jusqu'à 360 milligrammes. D'après notre expérience et une analyse de la littérature, cette posologie ne permet de traiter efficacement qu'une faible proportion de patients. La céphalée en grappe est surnommée « céphalée suicidaire » ; la douleur est si intense que les patients sont désespérés et, faute de traitement adéquat, certains mettent fin à leurs jours. Par conséquent, la limite posologique actuelle ne semble pas servir l'intérêt de la sécurité des patients. La décision ne précise pas les critères opérationnels de la surveillance ECG et ne mentionne pas l'utilisation de formulations à libération prolongée.

Notre expérience avec le vérapamil dans le traitement des céphalées en grappe est décrite ci-dessous. Il convient de noter qu'en raison du manque d'études contrôlées suffisantes, son utilisation dans les centres spécialisés repose sur une longue expérience et doit être adaptée à chaque patient.

D'un point de vue pratique et réglementaire (assurance maladie), la mise à disposition de vérapamil aux patients souffrant de céphalées en grappe ne posait aucun problème, même sans autorisation de mise sur le marché. Fort de mon expérience personnelle et de celle de nombreux confrères, je n'ai connaissance d'aucun conflit d'intérêts lié à la prescription de vérapamil en prophylaxie des céphalées en grappe. Par conséquent, la mise à disposition de vérapamil aux patients souffrant de céphalées en grappe n'a été ni entravée ni limitée, même sans autorisation de mise sur le marché.

Suite à cette décision, le vérapamil est désormais officiellement approuvé pour la prophylaxie des céphalées en grappe épisodiques et chroniques chez les adultes de 18 ans et plus. L'article 1(b) stipule que l'objectif du traitement est « une réduction cliniquement significative (c'est-à-dire d'au moins 50 %) de la fréquence des crises » de céphalée en grappe. Cette réduction, transposée de la prophylaxie des crises de migraine, n'est, à mon avis, pas appropriée pour la céphalée en grappe. Compte tenu de la gravité des crises, l'objectif du traitement de la céphalée en grappe doit être l'absence de crise. Un médecin généraliste qui, sans connaissance approfondie de la littérature scientifique, se base désormais sur le texte d'approbation pour gérer le traitement, considérera qu'une réduction de 50 % est acceptable. Or, réduire de 60 à 30 crises mensuelles ne constitue pas un objectif de traitement cliniquement pertinent ni acceptable pour le patient.

La section 1(f) fournit les instructions posologiques. Elle recommande une monothérapie orale à une dose initiale de 120 mg, pouvant être augmentée jusqu'à 360 mg. Une incohérence apparaît dans les informations relatives au produit dès la phrase suivante : « La dose de vérapamil nécessaire à la suppression complète des crises de céphalée en grappe varie considérablement d'une personne à l'autre et peut également fluctuer chez une même personne. » Alors que la section 1(b) mentionne comme objectif thérapeutique une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises, cette section fait correctement référence à la suppression complète des crises de céphalée en grappe. Cette incohérence risque d'accroître la confusion chez les médecins en pratique courante.

D'un point de vue pratique, il me semble injustifié de prescrire une dose quotidienne initiale de 120 mg comme dose standard. Selon mon expérience et la littérature, cette faible dose n'est efficace que pour un très faible pourcentage de patients. Nombre d'entre eux subiront inutilement des crises en grappe avec cette dose insuffisante, et je ne considère pas qu'une posologie standardisée sous cette forme soit appropriée. De plus, les recommandations ne précisent ni comment ni sur quelle période la dose peut être augmentée à 360 mg. Là encore, le médecin prescripteur est laissé à sa discrétion. Enfin, elles ne précisent pas s'il convient d'utiliser du vérapamil à libération immédiate ou à libération prolongée. D'un point de vue cardiologique, l'utilisation du vérapamil à libération immédiate est obsolète depuis de nombreuses années. Malheureusement, cette connaissance n'a été intégrée aux recommandations neurologiques et à la pratique clinique que dans quelques cas isolés.

L'article 1(g) indique que l'efficacité thérapeutique ne peut être évaluée qu'après au moins une semaine de traitement. Ceci est inexact. En général, l'effet se manifeste au bout d'une semaine avec une dose adéquate. Cependant, certains patients ressentent un effet avant même une semaine. De plus, l'effet dépend de la posologie et le délai d'action est également influencé par les traitements concomitants initiaux, tels que les corticostéroïdes ou les agonistes des récepteurs 5-HT. Commencer par 120 mg de vérapamil et attendre une semaine est, à mon avis, insuffisant. La durée de l'augmentation progressive du vérapamil n'étant pas précisée, le médecin prescripteur se retrouve sans directives claires. Il n'existe par ailleurs aucune instruction précise, ni même de recommandation, concernant les paliers de dose à respecter.

À mon avis, l'affirmation selon laquelle le traitement des céphalées en grappe épisodiques devrait généralement durer environ six semaines n'est pas objectivement justifiable. Cette affirmation peut se fonder sur le fait que les crises durent généralement six semaines. Cependant, elle néglige le fait que de nombreux patients présentent des périodes actives nettement plus longues, même en cas de céphalées en grappe épisodiques, tandis que d'autres ont des périodes plus courtes. Il n'existe aucune recommandation pratique quant à la durée du traitement par vérapamil après la disparition des dernières crises, quelle que soit la durée inconnue de la période de traitement en cours dans chaque cas.

La section 1.h) stipule que le traitement doit être interrompu si l'objectif thérapeutique d'une réduction de 50 % de la fréquence des crises n'est pas atteint. Or, cette affirmation pose un problème majeur : de nombreux patients souffrant de céphalées en grappe sévères ne répondent qu'à des doses supérieures à 360 mg. Pour beaucoup, un effet thérapeutique adéquat n'est obtenu qu'avec deux prises de 240 mg, voire plus. Cette standardisation du processus d'autorisation contraint désormais ces patients à recourir à une utilisation hors indication, et cette augmentation de dose, auparavant sans problème, est stigmatisée. Cette autorisation nous oblige à convoquer les patients, à les informer de la nouvelle situation et à adapter leur traitement si nécessaire. Parallèlement, elle crée une menace juridique pour les médecins prescripteurs. Le risque de complications étant naturellement accru avec les fortes doses, le médecin prescripteur doit désormais prescrire non seulement à ses propres risques, mais aussi en violation de l'autorisation officielle, et doit être prêt à se défendre. Il en résultera que les patients nécessitant un traitement à forte dose auront moins de chances d'y avoir accès et en subiront les conséquences. Cela entraînera des réticences et la possibilité de recourir à des thérapies combinées présentant davantage d'effets secondaires, à des traitements invasifs comme la stimulation cérébrale profonde, ou encore à des traitements pour les crises aiguës. Il en résultera une charge plus lourde pour le patient et une augmentation significative des coûts pour le système de santé. À mon avis, la standardisation et la limitation de la posologie décrites dans l'autorisation de mise sur le marché sont incompatibles avec les données scientifiques et, en l'état, compliquent le traitement. L'hypertension artérielle est beaucoup plus facile à traiter avec le vérapamil, pour lequel des doses allant jusqu'à 480 mg sont approuvées.

La section 1.i) mentionne la nécessité d'une surveillance ECG régulière. Cependant, elle ne précise ni les limites opérationnelles ni les modifications de l'ECG justifiant l'arrêt du traitement. Les praticiens ne reçoivent aucune directive pertinente et, en cas de doute, s'abstiendront de traiter plutôt que d'administrer le traitement correctement.

Dans ce contexte, il est donc compréhensible que de nombreuses sociétés pharmaceutiques n'aient pas soumis de déclaration concernant l'approbation de leurs médicaments contenant du vérapamil et, sur cette base, n'aient manifesté aucun intérêt à ce que leur médicament soit éligible à la prescription.

En résumé, l'autorisation du vérapamil est certes bienvenue en principe. Cependant, sous sa forme actuelle, elle risque, à mon avis, de nuire plutôt que de favoriser la prise en charge des patients souffrant de céphalées en grappe. Nous en constatons déjà les conséquences : les patients recevant des traitements à forte dose d'autres médicaments aux effets secondaires importants, à partir de 360 mg de vérapamil par jour, voient leur efficacité diminuer, ce qui engendre désespoir et résignation. Bien sûr, il est possible de déroger à la limite de dose dans les centres spécialisés. Toutefois, nous nous retrouverions alors dans le domaine de l'utilisation hors indication, tant quantitativement que qualitativement. En pratique clinique courante, les médecins envisageront difficilement cette option. Il convient donc de s'efforcer d'adapter l'autorisation afin d'éviter tout préjudice aux patients concernés.

Discussion sur le sujet sur Doc-Check

Vérapamil dans le traitement des céphalées en grappe
(Source : H. Göbel, Die Köpfe, 3e éd., 2012, Springer-Verlag, Heidelberg )

Le vérapamil appartient à la classe des inhibiteurs calciques et, grâce à sa bonne tolérance, est particulièrement adapté au traitement au long cours des céphalées en grappe chroniques. Son efficacité dans cette indication a été décrite pour la première fois par Meyer et Hardenberg (1983). Cependant, le vérapamil ne permet souvent pas d'arrêter complètement la phase active des crises. Des études ont montré une amélioration de plus de 75 % des paramètres de la céphalée en grappe chez 69 % des patients. Le vérapamil et le lithium présentent une efficacité similaire. Toutefois, le vérapamil est mieux toléré et son délai d'action est plus court.

  • Pour maintenir des taux sériques constants, seules les préparations à libération prolongée d'une durée d'action de 12 heures doivent être utilisées.
  • Elles permettent également le maintien d'une concentration sérique suffisante, notamment la nuit.
  • La posologie initiale est de 2 × 120 mg par jour (par exemple Isoptin KHK 2 × 1), une dose moyenne est de 2 × 240 mg (par exemple Isoptin RR 2 × 1).

En fonction de l'efficacité thérapeutique, l'obtention d'un traitement optimal en milieu hospitalier spécialisé peut nécessiter une augmentation de la posologie jusqu'à 1 200 mg par jour. Grâce à sa bonne tolérance et à sa compatibilité avec les traitements de la phase aiguë tels que l'oxygénothérapie ou le sumatriptan, le vérapamil est considéré comme le traitement de première intention.

  • Étant donné que le vérapamil n'est généralement efficace qu'après une semaine, un traitement initial de trois jours par bolus de corticostéroïdes à haute dose (par exemple, méthylprednisolone 1000 mg IV) accompagné d'une protection gastrique (par exemple, pantoprazole 40 mg) peut être administré pour obtenir un arrêt rapide des crises.
  • En outre ou alternativement, pour faire passer le temps d'attente jusqu'à ce que l'effet du vérapamil se manifeste, du tartrate d'ergotamine (par exemple ergotamine 2 × 1–2 mg) ou un triptan (par exemple naratriptan 2 × 2,5 mg) peuvent être administrés selon un calendrier fixe pendant une semaine.
  • L’ajustement devrait être effectué par des centres expérimentés, éventuellement en milieu hospitalier, notamment en cas d’ajustement initial à l’oxygénothérapie, de diagnostic initial d’un cas atypique, d’échec de deux substances prophylactiques et de restrictions d’application.

Procédure en cas de traitement à haute dose par vérapamil retard pour les céphalées en grappe

La dose quotidienne maximale approuvée de vérapamil pour les indications hypertension et maladie coronarienne est de 480 mg. En neurologie, cette dose doit être dépassée au cas par cas dans le traitement préventif des céphalées en grappe. Des doses de 240 mg à 960 mg/jour et, dans certains cas, même davantage, peuvent être nécessaires. Le vérapamil non libéré entraîne des fluctuations et des lacunes dans les taux plasmatiques ; l'efficacité est réduite par le vérapamil non retardé. De plus, le taux de vérapamil chute la nuit lorsqu'il est administré sans retard. Le risque d'attaques est particulièrement élevé dans les premières heures de la journée. Par conséquent, seul le vérapamil à libération prolongée doit être utilisé en standard.

  • Comme pour les indications cardiologiques, le traitement des céphalées en grappe débute par 240 mg/jour (vérapamil retard 2 × 120 mg à 12 heures d'intervalle). En cas de crises très sévères et fréquentes, le traitement peut également être instauré d'emblée avec 240 mg de vérapamil retard.
  • Au cours de la première semaine, jusqu'à l'apparition de l'efficacité, le tartrate d'ergotamine (par exemple ergotamine 2 × 1–2 mg) ou un triptan (par exemple naratriptan 2 × 2,5 mg) peuvent être administrés selon un schéma fixe, ou un traitement par corticostéroïdes peut être administré comme médicament concomitant.
  • Si les crises réapparaissent après l'arrêt du médicament d'accompagnement, Verapamil retard 2 × 240 mg peut être administré à intervalles de 12 heures et, si nécessaire, augmenté progressivement tous les 3 à 7 jours jusqu'à une dose de 960 mg.
  • Il convient d'être attentif aux effets secondaires tels que les troubles de la conduction, la constipation, les œdèmes et les bouffées de chaleur.
  • Tous les patients recevant du vérapamil doivent subir un ECG de base qui sera évalué en ce qui concerne l'intervalle PQ.
  • Il s'agit d'une pratique courante chez les patients atteints de maladies cardiaques et d'hypertension. Si les patients souffrant de céphalées en grappe n'ont pas d'ECG récent, un examen doit être réalisé avant d'instaurer un traitement par vérapamil.
  • Un bloc AV du premier degré (PQ > 0,20 s) ne constitue pas une contre-indication, mais il en limite l'utilisation. Le vérapamil ne doit pas être prescrit pour des intervalles PQ d'environ 0,25 s ou plus, et certainement pas pour des intervalles PQ de 0,30 s ou plus.
  • Tout bloc AV de grade supérieur à partir du grade II constitue une contre-indication, de même que toute suspicion d'insuffisance cardiaque.
  • S'il existe une indication stricte pour l'utilisation du vérapamil dans les céphalées en grappe avec bloc AV du premier degré, un ECG de contrôle doit être enregistré pour la première fois après 1 à 2 semaines, et de même 1 à 2 semaines après chaque augmentation de dose.
  • En cas d'aggravation du bloc AV, le vérapamil doit être interrompu. Si le bloc AV reste stable, un suivi est recommandé tous les 6 mois. Une collaboration interdisciplinaire avec un cardiologue est conseillée pour le suivi du traitement. L'administration concomitante de bêta-bloquants est contre-indiquée.
  • Aucun décès n'a été rapporté avec le vérapamil utilisé dans la prévention des céphalées en grappe. Aucun effet embryotoxique n'est connu non plus.

L'utilisation du vérapamil dans la prévention des céphalées en grappe peut être limitée par les effets secondaires cardiaques. Un groupe de travail français a examiné la sécurité cardiaque des traitements à haute dose de vérapamil contre les céphalées en grappe. Les doses dépassaient 720 mg par jour. Parmi 200 patients, 29 (14,8 %) ont utilisé des doses de 877 ± 227 mg par jour. Des modifications de l'ECG ont été trouvées dans 38 % (11/29). Sept patients (24 %) ont présenté une bradycardie comme événement indésirable léger et 4 patients (14 %) ont présenté des arythmies classées comme événements indésirables graves. Les patients présentant des modifications de l'ECG ont nécessité des doses plus élevées (1 003 ± 295 mg par jour contre 800 ± 143 mg par jour). Les événements indésirables légers ou graves étaient indépendants du niveau de dose. Environ les trois quarts des patients ont présenté une apparition longtemps retardée d'effets secondaires cardiaques, les symptômes décrits apparaissant après plus de 2 ans. Les résultats démontrent la nécessité pour les patients recevant des thérapies à haute dose de vérapamil de subir une surveillance cardiaque régulière et attentive et nécessitent également un suivi détaillé et une surveillance du succès sur le long terme.