Le 29 novembre 2017, les résultats de deux études sur l'efficacité des anticorps anti-CGRP dans la prévention de la migraine chronique et épisodique, respectivement, ont été publiés dans le New England Journal of Medicine.<sup> 1,2</sup> L'immunothérapie cible une molécule qui joue un rôle clé dans l'inflammation, la sensibilisation et la douleur lors d'une crise de migraine. Les données actuelles sont résumées ci-dessous.

Informations actuelles sur les migraines

  • La migraine est la troisième maladie la plus fréquente au monde (après les caries dentaires et les céphalées de tension), avec une prévalence annuelle estimée à 14,7 %. Cela signifie qu'environ une personne sur sept souffre de crises de migraine chaque année. Près d'une femme sur trois âgée de 30 à 40 ans est touchée.
  • Les migraines sont plus fréquentes que le diabète, l'épilepsie et l'asthme réunis.
  • La migraine chronique touche environ 2 % de la population mondiale. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) estime qu'entre 127 et 300 millions de personnes dans le monde souffrent de migraine chronique.
  • Les migraines touchent trois fois plus de femmes que d'hommes.
  • En Allemagne, 900 000 personnes sont touchées chaque jour. Parmi elles, 100 000 sont incapables de travailler et alitées quotidiennement en raison de migraines.
  • En moyenne, 8,3 millions d'Allemands prennent chaque jour un comprimé contre le mal de tête en automédication.
  • En Allemagne, on consomme en moyenne chaque jour 58 853 doses unitaires de triptans, des médicaments spécifiques contre la migraine utilisés pour traiter les crises
  • Plus de la moitié des personnes touchées souffrent de graves séquelles suite aux crises d'épilepsie.
  • Les migraines débutent souvent à la puberté. Elles sont les plus invalidantes entre 35 et 45 ans. Cependant, de nombreux jeunes enfants en souffrent également. Ces dernières années, on a constaté une augmentation significative de leur incidence, notamment chez les enfants.
  • La migraine se classe au septième rang mondial des maladies les plus invalidantes et constitue la principale cause d'invalidité parmi toutes les maladies neurologiques.
  • On estime que la population allemande perd 32 millions de jours de travail à cause des migraines.
  • L'Organisation mondiale de la santé classe les crises de migraine sévères parmi les maladies les plus invalidantes, comparables à la démence, à la paraplégie affectant les quatre membres (jambes et bras) et à la psychose active.
  • Les migraines et les maux de tête chroniques constituent la deuxième cause la plus fréquente d'incapacité de travail de courte durée.
  • En Allemagne, les arrêts maladie dus à la seule migraine coûtent à eux seuls 3,1 milliards d'euros par an, calculés sur la base de 32 millions de jours perdus.
  • Le risque de dépression, de troubles anxieux et de suicide est 3 à 7 fois plus élevé chez les personnes atteintes que chez les personnes en bonne santé.
  • Le risque de maladies cardiovasculaires, d'infarctus et d'AVC est 1,5 à 2 fois plus élevé que chez les personnes en bonne santé. Cela est particulièrement vrai pour les jeunes femmes de moins de 45 ans.
  • Il est scientifiquement établi que les migraines ont une origine génétique. À l'heure actuelle, 44 variants génétiques répartis sur 38 gènes de prédisposition aux migraines sont connus.
  • L'un des problèmes de santé les plus courants traités par des thérapies non conventionnelles et non prouvées scientifiquement est le mal de tête.
  • À l'échelle mondiale, en moyenne, seulement deux à quatre heures sont consacrées à l'information sur le diagnostic et le traitement des maux de tête au cours des six années d'études médicales.
  • Malgré l'efficacité prouvée du recours à des infirmières spécialisées pour le traitement des maux de tête, il n'existe pas de formation spécialisée en Allemagne.
  • La migraine et les autres céphalées ont été classées internationalement pour la première fois en 1988 par la Société internationale des céphalées (IHS), qui a également défini des critères diagnostiques opérationnels. La Classification internationale des céphalées, 3e édition (ICHD-3 bêta), a été publiée en 2013 et est reconnue par l'Organisation mondiale de la Santé. Chercheurs et cliniciens du monde entier se réfèrent à ces critères diagnostiques internationalement validés. Actuellement, 367 diagnostics principaux de céphalées sont distingués. Aucun autre trouble neurologique ne dispose d'un système de diagnostic et de classification aussi précis et différencié.

Les faits concernant le développement des migraines

On sait aujourd'hui que les personnes migraineuses présentent de nombreuses particularités génétiques. Actuellement, 38 loci géniques, associés à 44 variants génétiques, sont connus pour augmenter le risque de développer des migraines. Ces variants contrôlent, d'une part, la transmission, la sensibilité et le traitement de l'influx nerveux. D'autre part, ils régulent également l'apport énergétique aux cellules nerveuses et la perméabilité des parois artérielles. Il ne faut pas se représenter les parois artérielles comme de simples tubes inertes. En réalité, la paroi des vaisseaux sanguins constitue le plus grand organe endocrinien de l'organisme. De nombreuses substances messagères y sont produites, régulant le flux sanguin et les réponses inflammatoires. De nombreuses substances impliquées dans d'importants processus de régulation y sont également activées. Une perturbation de l'apport énergétique, par exemple due à un stress oxydatif, peut déséquilibrer cette régulation et entraîner des dysfonctionnements. Ainsi, la prédisposition génétique, ainsi que les facteurs environnementaux, comportementaux et sociaux, jouent un rôle significatif dans le développement des crises de migraine.

Les caractéristiques uniques de la prédisposition à la migraine font que les personnes migraineuses perçoivent les stimuli avec une grande intensité. Elles sont également capables de les différencier activement et précisément. Si un stimulus se répète, les migraineux ne s'y habituent pas, mais le perçoivent avec une grande finesse ; l'adaptation au stimulus et la distraction sont quasi inexistantes. De ce fait, pour ainsi dire, les migraineux peuvent entendre un robinet qui goutte à trois pièces de distance. Ils ont déjà les réponses à des questions que personne ne s'est encore posées. Leurs pensées et leurs perceptions sont imprégnées d'émotions beaucoup plus intensément. Ils perçoivent très rapidement les changements dans leur environnement ; par exemple, si un tableau est accroché de travers, ils le remarquent immédiatement et ressentent l'impulsion de le redresser. Ce traitement rapide et actif des stimuli peut également mener à des réalisations exceptionnelles. De nombreuses personnalités célèbres ayant accompli de grandes choses ont souffert de migraines. On peut citer Marie Curie, qui souffrait de crises de migraine sévères presque quotidiennement lorsqu'elle était étudiante et qui est devenue par la suite la seule personne à avoir reçu un prix Nobel dans deux disciplines scientifiques différentes. Richard Wagner, dès la première mesure de son opéra « Siegfried », a mis en musique sa propre migraine, traduisant la douleur lancinante et pulsatile de son mal de tête et créant même un monument musical à son aura migraineuse visuelle. Vincent van Gogh a également immortalisé sur sa toile comment la vision pendant une aura visuelle altère la perception. Parmi les autres exemples, citons Charles Darwin, Alfred Nobel, Salvador Dalí, Claude Debussy, Frédéric Chopin et bien d'autres. Il est important de gérer ce « système d'exploitation » particulier afin que son comportement et son mode de vie permettent un fonctionnement optimal. La règle la plus importante est la régularité et la constance, afin d'éviter tout ce qui est trop rapide, trop fréquent, trop soudain ou trop impulsif dans la vie quotidienne, prévenant ainsi la surcharge sensorielle et l'épuisement de l'énergie neuronale.

Informations sur le CGRP

Pour la première fois, des chercheurs sont parvenus à développer des anticorps spécifiques contre des substances messagères responsables de l'inflammation des artères méningées. L'administration de ces anticorps monoclonaux permet de stopper les effets de ces substances inflammatoires pendant plusieurs semaines et de réduire significativement la fréquence des crises de migraine. La protéine inflammatoire CGRP joue un rôle central dans ce processus. Actuellement, quatre anticorps ciblant cette protéine sont en cours de développement et font l'objet de nombreuses études.

Les anticorps actuellement disponibles ont tous démontré leur efficacité dans le cadre d'études internationales à très grande échelle. Certains anticorps agissent directement contre le CGRP, tandis que d'autres bloquent son récepteur. Leur administration doit être espacée d'environ quatre semaines.

L'anticorps (bleu) bloque le récepteur CGRP (orange) et le protège du CGRP. Le CGRP ne peut plus atteindre ni activer le récepteur, ce qui empêche l'inflammation et la douleur.

Contrairement à tous les autres traitements préventifs actuellement disponibles, cette nouvelle immunothérapie est la première spécifiquement conçue pour la prévention de la migraine. L'ajustement progressif de la dose, nécessaire en raison des intolérances et des effets secondaires, n'est pas requis. Son action est rapide, se manifestant en quelques jours seulement, alors qu'avec les traitements préventifs classiques, ce délai est souvent de plusieurs semaines, voire de plusieurs mois. Les effets secondaires des traitements préventifs antimigraineux précédents, tels que la prise de poids, les sautes d'humeur, la fatigue, la baisse d'énergie ou la somnolence, sont absents. À la différence des traitements antérieurs, fréquemment interrompus après une courte période en raison de ces effets indésirables, les patients traités par cette approche la poursuivent à long terme grâce à sa bonne tolérance et à son efficacité.

Le frémanezumab réduit la fréquence des migraines dans une étude de phase 3 sur la migraine chronique

L'administration prophylactique de frémanezumab réduit significativement le nombre de jours de céphalée par mois chez les patients souffrant de migraine chronique. Ce médicament peut être administré tous les un ou trois mois. Son efficacité clinique a été confirmée par une étude de phase 3 publiée 29

L'étude a inclus 1 130 patients souffrant de migraine chronique. La migraine chronique se caractérise par des céphalées survenant plus de 15 jours par mois, dont au moins 8 jours correspondent au schéma typique des crises migraineuses. Les patients ont été répartis aléatoirement en trois groupes de taille égale. Le premier groupe a reçu une dose unique de 675 mg de frémanezumab au début du traitement, suivie d'injections de placebo aux semaines 4 et 8. Le deuxième groupe a reçu 675 mg de frémanezumab au début du traitement, suivis d'injections de 225 mg de frémanezumab aux semaines 4 et 8. Le troisième groupe a reçu un placebo à chaque point de mesure.

Après 12 semaines, la réduction d'au moins 50 % du nombre de jours de céphalée par mois a été évaluée. Le pourcentage de patients ayant obtenu cette réduction d'au moins 50 % de la fréquence de leurs crises était de :

  • 38 % dans le groupe ayant reçu du frémanezumab trimestriellement
  • 41 % dans le groupe ayant reçu du frémanezumab avec un traitement mensuel et
  • 18 % dans le groupe placebo.

Le placebo s’est avéré significativement moins efficace dans les deux groupes (P < 0,001).

Des événements indésirables ont été rapportés chez 64 % des patients sous placebo, 70 % des patients recevant du frémanezumab tous les trois mois et 71 % des patients recevant du frémanezumab tous les mois. Ces événements indésirables étaient d'intensité légère à modérée chez 95 à 96 % des patients dans les trois groupes. L'événement indésirable le plus fréquent était une douleur au point d'injection, survenant chez 30 % des patients recevant du frémanezumab tous les trois mois, 26 % de ceux le recevant tous les mois et 28 % de ceux recevant le placebo. Les événements indésirables ont entraîné l'arrêt de l'étude chez 1 % des patients du groupe trimestriel, 2 % du groupe mensuel et 2 % du groupe placebo.

Les patients peuvent poursuivre le traitement par anticorps après la fin de l'étude en double aveugle visant à analyser son efficacité et son innocuité à long terme. Les résultats de l'étude concordent avec ceux d'études de recherche de dose antérieures menées chez des patients souffrant de migraine chronique. Les auteurs soulignent la nécessité d'études complémentaires chez les patients migraineux présentant des comorbidités fréquentes.

Une étude de phase 3 menée chez des patients atteints de migraine épisodique a montré qu'Erenumab réduisait la fréquence des crises.

Dans le même numéro du New England Journal of Medicine, paru le 29 novembre 2017, de nouvelles données sur l'érénumab dans la prévention de la migraine épisodique ont également été publiées. L'érénumab a été administré par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à une dose de 70 mg ou de 41 mg. L'analyse a montré que cet anticorps réduisait significativement la fréquence des migraines, leur impact sur les activités quotidiennes et le recours aux médicaments contre la migraine aiguë sur une période de six mois.

L'étude a inclus 955 patients. 317 ont reçu 70 mg d'érénumab, 319 ont reçu 140 mg d'érénumab et les 319 patients restants ont reçu un placebo. Au début de l'étude, la fréquence moyenne des crises de migraine par mois était de 8,3 jours.

Taux de réduction d’au moins 50 % du nombre de jours de migraine par mois par rapport à la fréquence avant traitement pendant la phase de traitement en double aveugle (2)

Les paramètres d'efficacité ont été analysés après 4 à 6 mois de traitement. Les résultats suivants ont été obtenus :

Le nombre de jours de migraine a été réduit par

  • 3,2 jours dans le groupe érénumab 70 mg
  • 3,7 jours dans le groupe érénumab 140 mg
  • 1,8 jours dans le groupe placebo (P < 0,001 pour chaque dose par rapport au placebo)

Une réduction de plus de 50 % du nombre moyen de jours de migraine par mois a été obtenue pour

  • 43,3 % des patients du groupe érénumab 70 mg
  • 50 % des patients du groupe érénumab 140 mg
  • 26,6 % dans le groupe placebo (P < 0,001 pour chaque dose par rapport au placebo)

Le nombre de jours nécessitant l'utilisation de médicaments contre la migraine aiguë a été réduit à

  • 1,1 jour dans le groupe érénumab 70 mg
  • 1,6 jour dans le groupe érénumab 140 mg
  • 0,2 jour dans le groupe placebo (P < 0,001 pour chaque dose par rapport au placebo)

L'invalidité physique s'est améliorée selon les scores suivants :

  • 4,2 points dans le groupe érénumab 70 mg
  • 4,8 points dans le groupe érénumab 140 mg
  • 2,4 points dans le groupe placebo (P < 0,001 pour chaque dose par rapport au placebo)

Les activités quotidiennes se sont améliorées dans les proportions suivantes, selon les scores analysés :

  • 5,5 points dans le groupe érénumab 70 mg
  • 5,9 points dans le groupe érénumab 140 mg
  • 3,3 points dans le groupe placebo (P < 0,001 pour chaque dose par rapport au placebo)

La fréquence et la gravité des événements indésirables étaient sensiblement les mêmes dans les groupes recevant l'érénumab et ceux recevant le placebo.

Les auteurs concluent de ces données que l'érénumab pourrait être une substance efficace dans la prévention de la migraine épisodique. Des études complémentaires sont nécessaires pour analyser son innocuité et sa tolérance à long terme. L'efficacité à long terme et la persistance des effets cliniques nécessitent également des investigations supplémentaires.

Et que signifient ces résultats pour la prestation de soins de santé ?

Des analyses approfondies montrent que les nouvelles substances n'ont d'effet clinique que chez une partie des patients. Concernant la réduction moyenne du nombre de jours de céphalée par mois, les changements observés par rapport au placebo sont significatifs, mais cliniquement similaires à ceux des traitements préventifs existants. Les crises de migraine restent possibles.

Leur fréquence peut être réduite d'environ 25 % en moyenne par rapport à un placebo. Cependant, certains patients répondent très bien au traitement et leurs maux de tête disparaissent presque complètement. Cet effet s'explique par le fait que le CGRP n'est qu'un des nombreux neurotransmetteurs qui jouent un rôle important dans le développement des migraines.

C’est prévisible. Si au moins 38 gènes de risque et 44 variants génétiques sont responsables des différents mécanismes impliqués dans la migraine, il existe une base complexe, avec diverses voies au sein du système nerveux, pour déclencher les crises migraineuses. Les patients chez qui le CGRP joue un rôle central peuvent espérer un soulagement significatif grâce à un traitement approprié.

Les autres personnes touchées, chez lesquelles d'autres mécanismes sont au cœur des préoccupations, doivent attendre de futurs développements thérapeutiques.

Cependant, ces nouvelles substances offrent, pour la première fois dans l'histoire de l'humanité, une méthode spécifique pour prévenir les migraines en agissant directement sur leurs mécanismes sous-jacents. Alors que les traitements précédents contre la migraine n'ont démontré leur efficacité que de manière fortuite, lorsqu'ils étaient utilisés pour traiter d'autres maladies, ces nouveaux anticorps ont été spécifiquement développés pour la prévention de la migraine. Ils offrent un nouvel espoir aux patients qui n'ont jusqu'à présent pas obtenu de soulagement suffisant. Autre avantage : ces nouveaux anticorps agissent en dehors de la barrière hémato-encéphalique, évitant ainsi les effets secondaires sur le système nerveux central tels que la fatigue, les vertiges, les sautes d'humeur et la prise de poids.

Alors que certains patients ont constaté une réduction de 100 % de la fréquence de leurs crises, d'autres n'ont pas répondu au traitement. Le degré d'efficacité a varié considérablement d'un participant à l'étude à l'autre.

Ces nouvelles découvertes ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement des migraines. Si les données actuelles sont confirmées, davantage de patients pourront à l'avenir réduire la fréquence et l'intensité de leurs migraines et retrouver une vie normale.

Le désir d'éliminer les crises sans adapter son mode de vie à une prédisposition migraineuse peut également s'avérer dangereux. La volonté de négliger la règle préventive la plus importante – à savoir la régularité et un rythme constant – pour simplement profiter pleinement de la vie peut devenir problématique. Tout ce qui est trop rapide, trop fréquent, trop soudain ou trop impulsif entraîne alors une surcharge sensorielle et un épuisement de l'énergie nerveuse. À long terme, cela peut engendrer des complications psychologiques et physiques. Les mécanismes sous-jacents complexes nécessitent donc toujours une prise en charge globale.

C'est comme un pneu de vélo crevé avec cinq trous. Si vous n'en réparez qu'un, il sera de nouveau dégonflé le lendemain matin. Il faut trouver les cinq crevaisons et les réparer en même temps avant de pouvoir rouler.

 

littérature

1 Silberstein SD et al. Fremanezumab pour le traitement préventif de la migraine chronique. N Engl J Med 2017;377:2112-22. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709038

2 Goadsby PJ, et al. Essai contrôlé de l'érénumab dans la migraine épisodique. N Engl J Med 2017;377:2123-32. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705848