Przeciwciała monoklonalne CGRP – Klinika Leczenia Bólu w Kiel

Przeciwciała monoklonalne CGRP: immunoterapia migreny

Erenumab

Erenumab (Aimovig®) to przeciwciało monoklonalne, które hamuje receptor CGRP. Uważa się, że CGRP odgrywa kluczową rolę w patofizjologii migreny. Podwyższony poziom CGRP występuje podczas napadów migreny, a w migrenie przewlekłej również między napadami. Dożylne podanie CGRP może wywołać bóle głowy o charakterze migrenowym u pacjentów z migreną. Tryptany, skuteczne w doraźnym leczeniu migreny, hamują uwalnianie CGRP. Wykazano również, że gepanty, które hamują receptor CGRP, mogą zarówno przerywać ostre napady migreny, jak i, przy regularnym stosowaniu, im zapobiegać.

Lek Aimovig® został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w maju 2018 roku do profilaktycznego leczenia migreny u dorosłych. Leczenie polega na samodzielnym wstrzyknięciu leku podskórnie raz w miesiącu. Aimovig to pierwszy zatwierdzony lek profilaktyczny na migrenę z nowej klasy leków stosowanych w profilaktyce migreny. Leki te działają poprzez hamowanie aktywności peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP), cząsteczki zaangażowanej w rozwój napadów migreny.

skuteczność

W badaniach rejestracyjnych erenumab znacząco zmniejszył liczbę dni z migreną w miesiącu w porównaniu z placebo u pacjentów z migreną epizodyczną i przewlekłą, u których wcześniej nie udało się uzyskać maksymalnie dwóch (w przypadku migreny epizodycznej) lub trzech (w przypadku migreny przewlekłej) leków profilaktycznych stosowanych w profilaktyce migreny. Odsetek odpowiedzi na leczenie wynoszący 50% był istotnie wyższy niż w przypadku placebo, stosowanie leków doraźnych było istotnie niższe, a jakość życia uległa znacznej poprawie.

W badaniu STRIVE (faza 3) w migrenie epizodycznej porównywano dawki 70 mg i 140 mg erenumabu z placebo. 50% odsetek odpowiedzi (liczba uczestników, u których nastąpiła redukcja liczby dni z migreną w miesiącu o co najmniej 50%) wyniósł 43,3% w grupie erenumabu w dawce 70 mg, 50,0% w grupie erenumabu w dawce 140 mg i 26,6% w grupie placebo. Różnica między erenumabem w dawce 70 mg i 140 mg nie była statystycznie istotna. W przewlekłej migrenie (faza 2) uzyskano podobne 50% odsetki odpowiedzi: 40% w grupie erenumabu w dawce 70 mg, 41% w grupie erenumabu w dawce 140 mg i 23% w grupie placebo.

Ponieważ nie przeprowadzono jeszcze żadnego badania dotyczącego żadnej ze standardowych substancji stosowanych w profilaktyce migreny, dowód dodatkowych korzyści wymaganych do refundacji erenumabu w ramach ustawowego systemu ubezpieczeń zdrowotnych opiera się na badaniu LIBERTY.

W tym badaniu pacjenci z migreną epizodyczną (od czterech do 14 dni z migreną w miesiącu) i historią niepowodzenia leczenia dwoma do czterech standardowych leków profilaktycznych przeciwmigrenowych byli leczeni erenumabem w dawce 140 mg lub placebo. Odsetek odpowiedzi na leczenie erenumabem w dawce 140 mg wyniósł 30% w porównaniu z 14% w przypadku placebo; różnica ta była istotna statystycznie. Liczba dni z migreną w miesiącu zmniejszyła się o 1,76 dnia w grupie erenumabu (początkowo 9,3 dnia/miesiąc) i o 0,15 dnia w grupie placebo. Również w tym przypadku różnica między erenumabem a placebo była istotna statystycznie.

W analizie skuteczności przeprowadzonej w Centrum Bólu Głowy Kliniki Leczenia Bólu w Kiel w okresie od listopada 2018 do grudnia 2019 roku, łącznie 193 pacjentów zostało poddanych ocenie pod kątem leczenia erenumabem. U tych pacjentów stwierdzono wcześniej oporność na beta-blokery (metoprolol lub propranolol), amitryptylinę, topiramat, flunaryzynę, walproinian oraz, w przypadku przewlekłej migreny, onabotulinomoksynę, lub u których przeciwwskazania do jej stosowania wykluczały ten lek. U pacjentów z migreną epizodyczną (n=48) 50% wskaźnik odpowiedzi wyniósł 38%. U pacjentów z przewlekłą migreną (n=145) 50% wskaźnik odpowiedzi wyniósł 33%. Około trzy czwarte pacjentów otrzymało dawkę 140 mg erenumabu. Ogólny wskaźnik skuteczności był zatem nieco niższy niż u pacjentów z badania bez wielokrotnych niepowodzeń leczenia, ale wyższy w przypadku migreny epizodycznej niż w badaniu Liberty (38% w porównaniu z 30%). Doświadczenie sugeruje, że wyniki badań kontrolowanych można przenieść do codziennej praktyki klinicznej. Około jedna na trzy osoby dotknięte chorobą, które wcześniej otrzymywały niewystarczające leki profilaktyczne, odniosła znaczącą poprawę.

Stosować po zatwierdzeniu i zgodnie z procedurą AMNOG

Erenumab został zatwierdzony do zapobiegania migrenie u osób dorosłych, u których występują co najmniej cztery dni z migreną w miesiącu.

Przy przepisywaniu leku należy również wziąć pod uwagę jego opłacalność. Lek kosztuje około 495 euro miesięcznie (stan na marzec 2021 r.) i jest znacznie droższy niż dostępne leki profilaktyczne. Jego opłacalność ocenia się za pomocą procedury AMNOG.

AMNOG to skrót od „Ustawy o reorganizacji rynku farmaceutycznego” i ma na celu regulację cen innowacyjnych leków w Niemczech. Od stycznia 2011 roku ta procedura reguluje ceny nowych, opatentowanych leków. Podstawą jest ocena dodatkowych korzyści. Oznacza to, że towarzystwa ubezpieczeń zdrowotnych płacą tylko cenę odpowiadającą ustalonym dodatkowym korzyściom leku. Celem jest znalezienie równowagi między innowacyjnością a przystępnością cenową.

Procedura AMNOG, służąca ocenie opłacalności nowej terapii, nie wpływa na status pozwolenia na dopuszczenie leku do obrotu, zgodnie z informacją o produkcie. Jednakże, zgodnie z zasadą opłacalności, określoną w § 12 Niemieckiego Kodeksu Socjalnego, Księga V (SGB V), recepta na podstawie decyzji Federalnej Komisji Wspólnej (G-BA) powinna być wydawana tylko wtedy, gdy nie jest dostępna bardziej opłacalna alternatywa. Dotyczy to sytuacji, gdy nie wykazano dodatkowych korzyści dla erenumabu w porównaniu ze standardowymi lekami profilaktycznymi, które uzasadniałyby znacznie wyższe koszty leczenia.

Ze względu na decyzję G-BA, pomimo szerokiej akceptacji, erenumab może być przepisywany wyłącznie na koszt ustawowego ubezpieczenia zdrowotnego, jeśli spełnione są następujące warunki:

Warunki przepisywania przeciwciał monoklonalnych CGRP w profilaktyce migreny kosztem ustawowego ubezpieczenia zdrowotnego

Wiek ≥ 18 lat
Częstotliwość migren ≥ cztery dni w miesiącu
Leczenie rozpoczynają lekarze mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu migreny.
Nieskuteczność, nietolerancja metoprololu lub propranololu, amitryptyliny, topiramatu, flunaryzyny i walproinianu, a także onabotuliny w przypadku przewlekłej migreny lub gdy substancje te są przeciwwskazane u pacjenta

Czwarty warunek stanowi istotne ograniczenie, uzasadnione ekonomicznie. W zamian procedura AMNOG wprowadziła status wyjątku od praktyki ogólnokrajowej dla erenumabu. Jeśli powyższe cztery warunki zostaną spełnione, gwarantowana ilość leków dla lekarza przepisującego zostanie skorygowana o koszt erenumabu od 15 grudnia 2019 r. Zostanie to dokonane albo w formie zaliczki, albo z mocą wsteczną, w zależności od regionalnego stowarzyszenia lekarzy ustawowego ubezpieczenia zdrowotnego.

Początek działania erenumabu jest zazwyczaj widoczny w ciągu pierwszych czterech tygodni, ale co najmniej w ciągu trzech miesięcy. Jeśli po trzech miesiącach nadal nie ma odpowiedzi na leczenie, kolejne recepty nie są już objęte szczególnymi okolicznościami danej praktyki i leczenie należy przerwać. Dlatego też obowiązkiem lekarza przepisującego lek jest staranne i ciągłe dokumentowanie ilościowe odpowiedzi pacjenta.

Procedura AMNOG nie definiuje, kiedy można założyć odpowiedź na terapię. Bardziej obiektywnym podejściem, analogicznym do parametrów skuteczności w badaniach rejestracyjnych, byłoby zastosowanie 50% wskaźnika odpowiedzi. Odpowiedź byłaby wówczas uznawana za udokumentowaną indywidualnie, jeśli liczba dni z migreną zmniejszyłaby się co najmniej o połowę w miesiącu.

Ponadto procedura AMNOG stanowiła, że wbrew temu, co zalecono w ulotce dla pacjenta, nie tylko rozpoczęcie leczenia erenumabem, ale także monitorowanie jego przebiegu powinni przeprowadzać lekarze posiadający doświadczenie w diagnostyce i leczeniu migreny.

W informacji o przepisywaniu leku wymieniono następujące działania niepożądane odnotowane w badaniach: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5,6% po 70 mg erenumabu i 4,5% po 140 mg erenumabu), zaparcia (odpowiednio 1,3% i 3,2%), skurcze mięśni (odpowiednio 0,7% i 2,0%) oraz świąd (odpowiednio 1,0% i 1,8%). Większość tych działań niepożądanych miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Mniej niż 2% pacjentów biorących udział w badaniach przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Tolerancję erenumabu w badanej populacji pacjentów można zatem określić jako bardzo dobrą.

Zgodnie z informacjami dotyczącymi przepisywania leku (stan na sierpień 2018 r.), jedynym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na substancję czynną erenumab lub którykolwiek z pozostałych składników. Jednakże, w punkcie „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” stwierdzono, że pacjenci z niektórymi ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów. Obecnie erenumab należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Ze względu na biologiczne działanie CGRP, stosowanie przeciwciał monoklonalnych w profilaktyce migreny nie jest zalecane w następujących przypadkach:

ciąża
karmienie piersią
Niewystarczająca/brakująca antykoncepcja
choroba wieńcowa
udar
Krwotok mózgowy
choroba zarostowa tętnic obwodowych
choroby zapalne jelit
POChP
nadciśnienie płucne
Pan Raynaud
Zaburzenia gojenia się ran
Biorcy przeszczepów

Jako że dostępne badania do tej pory obejmowały wyłącznie pacjentów bez istotnych schorzeń współistniejących, należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z przewlekłymi chorobami współistniejącymi.

dawkowanie

Erenumab jest obecnie dostępny w Niemczech jako autostrzykawka w dawkach 70 mg i 140 mg. Cena obu dawek jest identyczna. Badania bezpośrednio porównujące dawki 70 mg i 140 mg nie wykazały istotnych różnic w skuteczności. Jedynie częstość występowania działania niepożądanego w postaci zaparć wzrosła wraz ze wzrostem dawki. Jednak badanie LIBERTY testowało jedynie dawkę 140 mg w porównaniu z placebo u pacjentów z migreną epizodyczną i wielokrotnymi niepowodzeniami leczenia standardowymi lekami profilaktycznymi. Informacje o przepisywaniu leku wskazują również, że pacjenci z przewlekłą migreną, którzy już przerwali dwie lub trzy wcześniejsze terapie, częściej odnosiliby korzyści z dawki 140 mg. Dlatego też, chociaż zalecana dawka zgodnie z informacjami o przepisywaniu leku to 70 mg erenumabu co cztery tygodnie, niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyści z dawki 140 mg co cztery tygodnie. Jeśli efekt jest niewystarczający, a tolerancja jest odpowiednia, można rozważyć zwiększenie dawki do 140 mg.

Czas trwania leczenia

Zgodnie z informacją o produkcie, należy rozważyć przerwanie leczenia erenumabem po upływie trzech miesięcy, jeśli do tego czasu nie zaobserwowano wystarczającej odpowiedzi.

U większości pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię, korzyści kliniczne zaobserwowano w ciągu trzech miesięcy. Prowadzenie cyfrowego rejestru bólów głowy okazało się korzystne w ocenie odpowiedzi. W opiece klinicznej skuteczna okazała się aplikacja do monitorowania migreny na iOS lub Androida, która umożliwia bezpośrednią dokumentację przebiegu schorzenia.

Celem leczenia

Informacje o przepisywaniu leku nie zawierają definicji operacyjnej docelowego parametru „odpowiedź”. Nie jest również jasne, kiedy należy rozważyć potencjalne zwiększenie dawki z 70 do 140 mg. W badaniach jako miarę skuteczności przyjęto 50% redukcję liczby dni z migreną w miesiącu. Ten cel jest również odpowiedni w praktyce klinicznej w leczeniu migreny epizodycznej. Jednak w przypadku migreny przewlekłej o przebiegu opornym na leczenie, 30% redukcję liczby dni z migreną w miesiącu należy uznać za klinicznie istotną odpowiedź. Dla pacjenta jednak nawet zmniejszenie intensywności bólu migrenowego oznacza istotną poprawę. Jeśli częstość występowania migreny nie zmniejszy się znacząco, ale stosowanie leków przeciwbólowych i/lub tryptanów zmniejszy się o 50% w przypadku migreny epizodycznej lub o 30% w przypadku migreny przewlekłej, z klinicznego punktu widzenia można założyć odpowiedź na leczenie.

Początek działania

Kluczową różnicą między erenumabem a standardowymi doustnymi lekami profilaktycznymi jest jego szybki początek działania. Dane z badań wskazują na istotny efekt już po miesiącu. Z kolei po pierwszych dwóch miesiącach nie obserwuje się dalszej istotnej poprawy; uzyskany efekt pozostaje stabilny. Leczenie nie powinno być kontynuowane dłużej niż trzy miesiące, jeśli nie zostaną osiągnięte założone cele skuteczności. Oznaczałoby to maksymalny czas stosowania erenumabu wynoszący trzy miesiące w przypadku braku skuteczności.

Przegląd konieczności długotrwałego leczenia

W informacji o przepisywaniu leku nadal zaleca się regularną ocenę, czy leczenie powinno być kontynuowane, nawet po upływie pierwszych trzech miesięcy. Oznacza to, że utrzymująca się skuteczność, która jest jedynym uzasadnieniem kontynuacji leczenia, musi również zostać udokumentowana. Najłatwiejszym sposobem na to jest skorzystanie z aplikacji do monitorowania migreny, która agreguje dane dotyczące skuteczności w czasie i przedstawia je obiektywnie. W badaniach nad erenumabem pacjentom oferowano kontynuację leczenia erenumabem w otwartych fazach rozszerzenia badania po fazach badania z podwójnie ślepą próbą. Długoterminowe dane uzyskane w ciągu ostatnich pięciu lat wskazują na utrzymującą się dobrą skuteczność i tolerancję erenumabu. Niestety, nie zebrano danych dotyczących samoistnego przebiegu migreny po przerwaniu leczenia erenumabem. W związku z tym obecnie nie jest jasne, jak długo należy kontynuować skuteczne leczenie erenumabem.

W informacji o produkcie nie określono limitu czasowego skutecznej terapii przeciwciałem monoklonalnym w profilaktyce migreny. To samo dotyczy przepisów dotyczących różnic w praktyce w skali kraju. Zgodnie z tymi przepisami, leczenie należy przerwać po maksymalnie trzech miesiącach, jeśli nie udokumentowano wystarczającej odpowiedzi.

Z kolei dodatek do wytycznych Niemieckiego Towarzystwa Neurologicznego wyraźnie sugeruje: jeśli terapia jest skuteczna, należy po sześciu do dziewięciu miesiącach podjąć próbę przerwania leczenia, aby sprawdzić, czy jest ono nadal konieczne.

Wykracza to nawet poza ogólne zalecenie dotyczące stosowania profilaktyki migreny, które stanowi, że skuteczna profilaktyka migreny powinna być weryfikowana pod kątem jej dalszej konieczności po sześciu do dwunastu miesiącach poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Uzasadnieniem jest fakt, że w badaniach z przeciwciałami, w których skuteczność monitorowano po przerwaniu leczenia, mimo że nawrót wystąpił po pięciu do dwudziestu tygodniach, wartości wyjściowe nie zostały jeszcze osiągnięte.

Zgodnie z informacjami dotyczącymi przepisywania leków/wytycznymi dotyczącymi praktyki lekarskiej, przerwanie skutecznego leczenia przeciwciałem monoklonalnym w profilaktyce migreny po pewnym czasie nie jest formalnie obowiązkowe, a jedynie sugestią. Oprócz ogólnych względów ekonomicznych, istnieją również medyczne przesłanki do przerwania leczenia. Poza pytaniem, dlaczego potencjalnie niepotrzebne leczenie powinno być kontynuowane, zasadne jest również pytanie, dlaczego potencjalnie niepotrzebne leczenie powinno być kontynuowane, skoro jego długoterminowe konsekwencje zdrowotne nie są jeszcze przewidywalne. Jeśli objawy migreny nasilą się po odstawieniu leku i przerwie w jego przyjmowaniu, leczenie można łatwo wznowić. Jednak decyzja o tym, czy i kiedy podjąć próbę przerwania leczenia – po sześciu, dziewięciu czy dwunastu miesiącach – pozostaje w gestii lekarza przepisującego lek.

Erenumab: praktyczne zastosowanie

Zgodnie z informacją o produkcie, leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu migreny. Regularne monitorowanie postępów leczenia jest niezbędne (patrz wyżej), aby ustalić, czy należy je kontynuować. W tym celu zaleca się korzystanie z aplikacji do leczenia migreny. Aplikacja pomaga między innymi przestrzegać indywidualnych zasad radzenia sobie z bólami głowy, unikać powikłań, takich jak bóle głowy spowodowane nadużywaniem leków, a także dostarcza informacji na temat niefarmakologicznych metod leczenia, takich jak progresywna relaksacja mięśni.

U około 50% pacjentów z bólem głowy występującym ponad 15 dni w miesiącu przez co najmniej trzy miesiące, dodatkową przyczyną zwiększonej częstości dni z bólem głowy, oprócz pierwotnego, pierwotnego bólu głowy, jest ból głowy spowodowany nadużywaniem leków (MOH). W przeciwieństwie do stanu wyjściowego, u większości chorych obserwuje się zmniejszenie liczby dni z bólem głowy w miesiącu oraz odnowioną odpowiedź na leki profilaktyczne i doraźne po przerwie w przyjmowaniu leków. Dlatego też niezbędne jest doradztwo, wiedza na temat związku i konsekwencji bólu głowy spowodowanego nadużywaniem leków (MOH). Pacjenci z bólem głowy spowodowanym nadużywaniem leków (MOH) powinni odpowiednio przerwać przyjmowanie leków przed rozpoczęciem leczenia erenumabem i powinni przestrzegać zasady 10-20: leki przeciwbólowe i leki przeciwmigrenowe należy stosować rzadziej niż 10 dni w miesiącu, a przez co najmniej 20 dni w miesiącu należy całkowicie zaprzestać ich przyjmowania.

Iniekcje podaje się za pomocą autostrzykawki w odstępach czterotygodniowych. Wielu pacjentów z migreną zna ten autostrzykawkę, ponieważ niemal identyczny pen jest również używany do podskórnego podawania sumatryptanu. Natomiast pena nie używa się w razie potrzeby podczas ataku. Zamiast tego podaje się go w stałych odstępach czterech tygodni (tj. 28 dni) w celach profilaktycznych, zgodnie z ustalonym planem leczenia. Ta immunoterapia jest formą biernej immunizacji. Przeciwciała nie są wytwarzane przez sam organizm człowieka, lecz są wytwarzane w laboratorium jako w pełni ludzkie monoklonalne przeciwciało IgG2 w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) przy użyciu technologii rekombinacji DNA. Z tego powodu podawanie leku musi być regularnie powtarzane. Immunoterapia, czyli bierne „szczepienie”, nie oznacza, że choroba już nie wystąpi. Zmniejsza ona ryzyko wystąpienia kolejnych ataków. W okresie dawkowania erenumab jest eliminowany głównie poprzez niespecyficzną ścieżkę degradacji białek, a okres półtrwania eliminacji wynosi około 28 dni.

Erenumab podaje się samodzielnie podskórnie. Wstrzyknięcie można wykonać w brzuch, udo lub zewnętrzną część ramienia. Każde kolejne wstrzyknięcie należy wykonać w inne miejsce. Nie należy podawać w miejsca wrażliwe, uszkodzone, zaczerwienione ani stwardniałe. Autowstrzykiwacz jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Ze względów bezpieczeństwa należy unikać stosowania erenumabu w ciąży. Dlatego należy stosować odpowiednią antykoncepcję.

Lek należy przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 stopni Celsjusza i nie zamrażać. Autostrzykawkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, chroniąc ją przed światłem. Lek przechowywany w temperaturze pokojowej do 25 stopni Celsjusza należy zużyć w ciągu 14 dni lub wyrzucić. Przed użyciem należy dokonać oględzin roztworu. Jeśli roztwór jest zmętniały, zawiera kłaczki, cząstki stałe lub ma żółte przebarwienie, nie należy go używać. Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, autostrzykawkę należy wyjąć z lodówki przed wstrzyknięciem i przechowywać w temperaturze pokojowej przez co najmniej 30 minut, unikając wstrząsania i bezpośredniego nasłonecznienia lub innych źródeł ciepła.

Powolne zwiększanie dawki ze względu na potencjalne nietolerancje i działania niepożądane nie jest konieczne. Jeśli wystąpi reakcja, można spodziewać się szybkiego początku działania, początkowo w ciągu kilku dni. Nie oczekuje się wystąpienia działań niepożądanych stosowanych wcześniej leków przeciwmigrenowych, takich jak przyrost masy ciała, zmiany nastroju, zmęczenie, obniżona energia lub senność. Jednak obecnie dostępne dane wskazują, że nie należy zakładać, że nowy mechanizm działania wyeliminuje migreny i pozwoli pacjentowi żyć tak, jak lubi. Około 70% pacjentów z migreną epizodyczną, u których wcześniejsze inne terapie okazały się nieskuteczne, prawdopodobnie również nie zareaguje na nowy mechanizm działania. Nie można jeszcze przewidzieć, kto znajdzie się wśród tych 30% pacjentów, u których wystąpi odpowiedź.

Fremanezumab

Monoklonalne przeciwciało przeciwko CGRP, Fremanezumab (Ajovy®), zostało również zarekomendowane do zatwierdzenia przez Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi EMA 31 stycznia 2019 r., a Komisja Europejska zatwierdziła je w kwietniu 2019 r.

Preparat Ajovy® różni się od preparatów Aimovig® i Emgality® m.in. częstotliwością stosowania: oprócz aplikacji miesięcznych, możliwe jest również stosowanie kwartalne.

Fremanezumab badano łącznie u 2000 pacjentów w badaniach rejestracyjnych. W badaniu III fazy Halo EM badano pacjentów z migreną epizodyczną, a w badaniu III fazy Halo CM badano pacjentów z migreną przewlekłą. W badaniu Halo CM porównywano skuteczność fremanezumabu w dawce 225 mg podawanego co miesiąc i fremanezumabu w dawce 675 mg podawanego co kwartał z placebo u 1130 pacjentów. Średnio pacjenci doświadczali migreny przez 13,2 dnia w miesiącu (grupa otrzymująca fremanezumab co miesiąc), 12,8 dnia w miesiącu (grupa otrzymująca fremanezumab co kwartał) i 13,3 dnia z migreną w miesiącu (grupa placebo). W grupie otrzymującej fremanezumab co kwartał pacjenci otrzymywali 675 mg fremanezumabu podskórnie na początku badania. Dawki placebo podawano po 4 i 8 tygodniach. Pacjenci otrzymujący fremanezumab co miesiąc byli leczeni dawką początkową 675 mg. Następnie otrzymywali 225 mg fremanezumabu zarówno w czwartym, jak i ósmym tygodniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była redukcja średniej liczby dni z bólem głowy w miesiącu. Dzień z bólem głowy definiowano jako co najmniej cztery godziny objawów na dobę lub stosowanie leków przeciwmigrenowych w ciągu dnia.

Największą redukcję zaobserwowano w grupie otrzymującej dawki miesięczne. W tej grupie pacjenci doświadczali średnio o 4,6 dni z migreną mniej w miesiącu. U 41% pacjentów stosujących tę metodę dawkowania liczba dni z bólem głowy w miesiącu zmniejszyła się o połowę.
Po podaniu fremanezumabu co trzy miesiące zaobserwowano poprawę liczby dni z migreną w miesiącu o 4,3 dnia. W tej grupie 38% pacjentów osiągnęło 50% redukcję liczby dni z bólem głowy.
Dla porównania, w grupie placebo zaobserwowano redukcję liczby dni z bólem głowy w miesiącu o zaledwie 2,5 dnia. U 18% pacjentów z grupy placebo liczba dni z bólem głowy w miesiącu zmniejszyła się o połowę.

Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu określa stosowanie fremanezumabu (podobnie jak erenumabu i galcanezumabu) u dorosłych pacjentów cierpiących na migrenę występującą co najmniej cztery dni w miesiącu.

Fremanezumab jest jedynym dostępnym obecnie przeciwciałem, którego znaczącą skuteczność wykazano nawet przy kwartalnym podawaniu 675 mg w trzech miesięcznych dawkach po 225 mg każda

Przeciwciała są zatwierdzone do leczenia profilaktycznego zarówno migreny epizodycznej, jak i przewlekłej. Fremanezumab jest obecnie jedynym dostępnym przeciwciałem, którego istotną skuteczność wykazano nawet przy kwartalnym podawaniu 675 mg w trzech oddzielnych dawkach miesięcznych po 225 mg każda. Obecnie nie ma dedykowanego zastrzyku co trzy miesiące, który umożliwiałby pacjentom podanie odpowiadającej dawki 675 mg w jednym zastrzyku. Dlatego nawet przy leczeniu co trzy miesiące pacjenci wymagają trzech zastrzyków, aczkolwiek wszystkie podawane jednocześnie.

Najczęstszym działaniem niepożądanym był ból w miejscu wstrzyknięcia. Nie różnił się on istotnie między grupą leczoną fremanezumabem a grupą placebo.

Stosując tę metodę w profilaktyce migreny, należy wziąć pod uwagę kilka podstawowych aspektów:

Przeciwciała monoklonalne są drogimi lekami. Obecnie nie ma badań porównawczych z istniejącymi lekami profilaktycznymi przeciw migrenie zalecanymi w wytycznych. Porównując dane dotyczące skuteczności z istniejącymi lekami, wartości średnie nie wykazują żadnej szczególnej przewagi pod względem skuteczności. Istotną dodatkową korzyścią jest to, że pacjenci, którzy nie reagowali na istniejące leki, mieli przeciwwskazania lub nie tolerowali ich, nadal mogą osiągnąć skuteczność dzięki przeciwciałom monoklonalnym. Ze względu na opłacalność, nowe opcje leczenia powinny być zatem stosowane u pacjentów, u których istniejąca profilaktyka migreny zalecana w wytycznych okazała się nieskuteczna.
Przeciwciało monoklonalne należy podawać w postaci zastrzyku podskórnego za pomocą autowstrzykiwacza.
Przeciwciało monoklonalne charakteryzuje się bardzo długim okresem działania, wynoszącym około czterech tygodni. Oznacza to, że po miesiącu około 50% substancji czynnej nadal krąży we krwi i jest aktywne. Ponieważ jest to bardzo nowa klasa leków, nie można jeszcze wiarygodnie ocenić długotrwałych skutków długotrwałego stosowania.
Immunoterapia w zapobiegawczym leczeniu migreny nie jest „ostatecznym lekarstwem”. Tylko około 30% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie zapobiegawcze nie przyniosło oczekiwanych efektów, może spodziewać się zmniejszenia liczby napadów migreny o 50% lub więcej. U 70% leczonych pacjentów efekt ten jest mało prawdopodobny. Nawet u większości pacjentów, u których osiągnięto ten poziom skuteczności, napady migreny nadal będą występować, wymagając doraźnego leczenia lekami.

Galkanezumab

Po wprowadzeniu erenumabu (Aimovig®) 1 listopada 2018 r., monoklonalne przeciwciało galcanezumab (Emgality®) stało się dostępne w Niemczech w profilaktyce migreny od 1 kwietnia 2019 r. Galcanezumab został zatwierdzony w UE w listopadzie 2018 r. Jest on zatwierdzony do zapobiegania migrenie u osób dorosłych, u których ataki migreny występują co najmniej cztery dni w miesiącu.

Galkanezumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne. W przeciwieństwie do erenumabu, galkanezumab i fremanezumab nie działają pośrednio poprzez hamowanie receptora CGRP. Neutralizują one substancję przekaźnikową CGRP bezpośrednio.

Na początku leczenia podaje się tzw. dawkę nasycającą 240 mg. Następnie stosuje się kolejne zastrzyki po 120 mg co miesiąc.

Podobnie jak erenumab, galkanezumab jest podawany samodzielnie przez pacjentów w formie wstrzyknięcia podskórnego za pomocą autowstrzykiwacza. Początkowa dawka nasycająca wynosi 240 mg, a następnie podawane są kolejne wstrzyknięcia w dawce 120 mg co miesiąc.

Galcanezumab badano w trzech dużych badaniach fazy 3: Evolve 1, Evolve 2 i Regain.

Głównym odkryciem badania Evolve 1 z udziałem 858 pacjentów było to, że 62,3% pacjentów było w stanie zmniejszyć liczbę dni z bólem głowy w miesiącu o co najmniej 50%. Efekt ten osiągnięto u 38,6% pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu Evolve 2, w którym wzięło udział 915 pacjentów, 59,3% pacjentów leczonych galkanezumabem odnotowało zmniejszenie o połowę liczby dni z bólem głowy w miesiącu. U 36% pacjentów placebo spowodowało zmniejszenie o połowę liczby dni z bólem głowy w miesiącu. Średnio pacjenci otrzymujący 120 mg galkanezumabu doświadczali o 4,3 dni z migreną mniej w miesiącu, podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano redukcję o 2,3 dni w miesiącu. Wyjściowa liczba dni z migreną w miesiącu wynosiła 9,1 w grupie galkanezumabu i 9,2 w grupie placebo.

W badaniu Regain objęto pacjentów z przewlekłą migreną. Galkanezumab zmniejszył liczbę dni z bólem głowy w miesiącu o 4,8 dnia, w porównaniu z wartością wyjściową 19,4 dnia. Leczenie placebo spowodowało redukcję o 2,7 dnia z bólem głowy w miesiącu, w porównaniu z wartością wyjściową 19,6 dnia.

Tolerancja galkanezumabu była podobna do tolerancji placebo.

Emgality® jest dostarczany w postaci wstrzykiwacza wstępnie napełnionego. Opakowania zawierają dwa lub trzy autostrzykawki. Pacjenci mogą używać tego autostrzykawki do samodzielnego podawania leku podskórnie. Lek można podawać podskórnie w brzuch, udo, ramię lub pośladki.

Ważna dla zastosowań klinicznych procedura AMNOG dla przeciwciał monoklonalnych galcanezumab (Emgality®) i fremanezumab (Ajovy®) zatwierdzonych w 2019 r. nie została jeszcze ukończona w momencie pisania niniejszego dokumentu.

W oparciu o pozytywną ocenę korzyści, uzgodniono również wyjątek dotyczący praktyki ogólnokrajowej dla leku Emgality®. Ten wyjątek obowiązuje od 1 kwietnia 2020 r., ale tylko dla grupy pacjentów, dla której ustalono znaczną dodatkową korzyść.

19 września 2019 roku Federalny Komitet Połączony (G-BA) stwierdził, że Emgality® oferuje znaczne dodatkowe korzyści. Dotyczy to pacjentów, którzy nie reagują na, nie kwalifikują się do lub nie tolerują żadnej z następujących terapii lub grup leków: metoprolol/propranolol, flunaryzyna, topiramat, amitryptylina, kwas walproinowy i toksyna botulinowa Clostridium typu A (w leczeniu przewlekłej migreny).

Przeciwciała monoklonalne CGRP: możliwości i ograniczenia

Jakie są dodatkowe korzyści w porównaniu z istniejącymi terapiami?

To, czy nowy lek jest lepszy od istniejących, ustala się poprzez porównanie jego skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa. Badania porównujące skuteczność leków stosowanych w profilaktyce migreny zazwyczaj opierają się na zmniejszeniu liczby dni z migreną w miesiącu. Jednak porównanie średniej redukcji różnych substancji czynnych z placebo ujawnia redukcję zaledwie o jeden do czterech dni w miesiącu. Może to początkowo brzmieć zniechęcająco – zwłaszcza u pacjentów z 15 lub więcej dniami z migreną w miesiącu. Są to jednak wartości średnie, wykorzystywane wyłącznie do zbadania statystycznej wyższości substancji nad placebo. Obliczenia obejmują zarówno pacjentów, którzy bardzo dobrze reagują na leczenie, jak i tych, u których nie ma ono żadnego efektu. Badania nad skutecznością przeciwciał CGRP wykazują obecnie podobną skuteczność do istniejących leków zatwierdzonych do profilaktyki migreny. Zmniejszenie liczby dni z migreną w miesiącu wynosi około jednego do trzech. Średnio przeciwciała CGRP nie wykazują większej skuteczności niż obecnie zatwierdzone leki. W związku z tym nie ma udowodnionych dodatkowych korzyści w zakresie skuteczności u pacjentów, którzy już reagują na istniejące metody profilaktyczne. Potwierdził to również Federalny Komitet Połączony (G-BA). Sytuacja jest jednak inna, jeśli pacjenci nie reagują na istniejące leki, nie tolerują ich lub istnieją przeciwwskazania. Oznacza to na przykład, że leków nie można przyjmować z powodu innych schorzeń.

Jak przeciwciała CGRP działają u tych pacjentów?

W tej sytuacji przeciwciała przeciwko CGRP mogą być skuteczne u około jednej trzeciej pacjentów. W związku z tym, Federalny Komitet Połączony (G-BA) stwierdził, że przeciwciała przeciwko CGRP przynoszą znaczne dodatkowe korzyści u dorosłych pacjentów z co najmniej czterema dniami migreny w miesiącu, u których standardowe leki profilaktyczne były nieskuteczne, nietolerowane lub przeciwwskazane. Przeciwciała przeciwko CGRP mają również inne zalety: nie wymagają powolnego miareczkowania dawki. Pozwala to na szybki efekt – co jest ważne dla wielu pacjentów i sprzyja przestrzeganiu zaleceń terapeutycznych.

Którzy pacjenci z tej grupy, u których poprzednie leki nie przyniosły rezultatu, reagują na nowe przeciwciała?

Nie da się przewidzieć, którzy pacjenci zareagują na leczenie, zwłaszcza ci, u których standardowe leki profilaktyczne były wcześniej nieskuteczne, nietolerowane lub przeciwwskazane. Każdy z tych pacjentów ma około 30% szans na zmniejszenie liczby dni z migreną. Oznacza to jednak również, że przeciwciała nie będą skuteczne u około 70% pacjentów. Dlatego niezbędne jest ścisłe monitorowanie skuteczności leczenia. Jeśli po trzech miesiącach nie zaobserwuje się istotnego efektu, należy przerwać terapię. Cyfrowe aplikacje medyczne, takie jak aplikacja do leczenia migreny, mogą również służyć do monitorowania postępów leczenia.

Czy warto zmieniać przeciwciała CGRP, jeśli pierwsze nie wykazało żadnej skuteczności?

Jak dotąd żadne kontrolowane badania nie wykazały, że zmiana na inne przeciwciało może być skuteczna, jeśli inne przeciwciało okazało się nieskuteczne. Te trzy przeciwciała praktycznie nie wykazują istotnej różnicy w skuteczności w porównaniu z placebo; nadal brakuje bezpośrednich porównań.

Jaka jest tolerancja w codziennej praktyce klinicznej?

Do częstych działań niepożądanych należą reakcje nadwrażliwości, takie jak wysypka, obrzęk i opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia, swędzenie lub skurcze mięśni. Natomiast działania niepożądane, takie jak przyrost masy ciała, zmiany nastroju, zmęczenie, deficyty poznawcze czy zawroty głowy, zazwyczaj nie występują podczas stosowania przeciwciał CGRP. Zgodnie z aktualną wiedzą, są one dobrze tolerowane.

Czy dzięki nowym lekom pacjenci mogą całkowicie pozbyć się migreny?

Wielu pacjentów ma nadzieję, że konkretne leczenie raz na zawsze położy kres ich migrenie, pozwalając im żyć tak, jak chcą. To jednak iluzja – jak pokazują przedstawione przeze mnie dane. Terapie pomagają zmniejszyć liczbę ataków. Przeciwciała mogą w najlepszym razie wpływać na mechanizmy wywołujące migrenę. Dla osób dotkniętych tą chorobą kluczowe jest dostosowanie swojego życia do zwiększonego ryzyka wystąpienia ataków migreny. Dlatego nawet w przypadku stosowania przeciwciał kluczowa jest kompleksowa wiedza na temat schorzenia i podjęcie konkretnych działań profilaktycznych poprzez modyfikację stylu życia.

Czy przeciwciała CGRP działają także na inne rodzaje bólów głowy?

W UE przeciwciała przeciwko CGRP są obecnie zatwierdzone wyłącznie do leczenia profilaktycznego migreny. Wykazano również skuteczność galkanezumabu w zapobieganiu epizodycznym klasterowym bólom głowy – jest on już zatwierdzony do tego zastosowania w USA. Europejska Agencja Leków (EMA) nie zadeklarowała, że wyda zgodę na dopuszczenie do obrotu w tym wskazaniu. Nie ma zatwierdzenia do stosowania w bólach głowy spowodowanych nadużywaniem leków. Dlatego przed zastosowaniem przeciwciał, tego rodzaju ból głowy należy leczyć, robiąc przerwę w przyjmowaniu leków.

Czy przeciwciała CGRP można stosować również u dzieci?

Jak dotąd nie ma danych z badań kontrolowanych dotyczących dzieci i młodzieży. Takie badania są obecnie w toku. Pozostaje pytanie, czy przeciwciała będą skuteczne również u tych młodych pacjentów.

Jak długo pacjenci muszą stosować przeciwciała CGRP? Dożywotnio, czy można je w pewnym momencie przerwać?

Istnieją różne parametry docelowe skutecznej terapii, określone w wytycznych DGN (Niemieckiego Towarzystwa Neurologicznego). Zgodnie z tymi wytycznymi, terapia jest uznawana za skuteczną, jeśli średnia liczba dni z bólem głowy w miesiącu zmniejszy się o co najmniej 50% w porównaniu z poprzednim leczeniem w okresie co najmniej trzech miesięcy lub jeśli nastąpi znacząca poprawa objawów bólu głowy. Jeśli pacjent osiągnie te parametry skuteczności, może podjąć próbę przerwania terapii po około dziewięciu do dwunastu miesiącach, aby ustalić, czy jest ona nadal konieczna. Takie podejście jest sugerowane w wytycznych DGN. Nie jest ono jednak wymagane przez informacje o produkcie, rezolucję G-BA (Federalnego Komitetu Połączonego) ani przepisy regulujące praktykę lekarską w całym kraju.